2010年至2012年醫院免疫增強藥物用藥分析

劉 蔚

(中國人民解放軍第309醫院藥劑科，北京 100091)

免疫增強藥(immunopotentiating agents)主要用于增強機體的抗腫瘤、抗感染能力，以及糾正免疫缺陷[1]，臨床主要用于免疫缺陷性疾病、惡性腫瘤的免疫治療以及難治性細菌或病毒感染。但從另一方面來講，使用免疫增強藥，就是外界人為地干擾了機體自身的免疫反應，很容易造成免疫功能的再次紊亂，誘發新的與免疫有關的疾病。近年臨床對免疫增強藥的應用日益增加，存在不合理使用現象，故應嚴格把握免疫增強藥的適用范圍和使用劑量，使其使用更加經濟、合理[2－4]。筆者對我院2010年至2012年免疫增強藥使用情況進行比較分析，以期為臨床治療和合理、經濟用藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院藥庫管理系統2010年至2012年免疫增強藥購進及出庫數量，價格采用2010年至2012年藥品集中招標中標藥品零售價格，單位為元;2010年至2012年免疫增強藥的應用數據，包括免疫增強藥的品種、劑型、銷售數量和金額等。利用計算機對各藥出庫數量和金額數據進行統計排序。采用世界衛生組織(WHO)推薦的限定日劑量(DDD)作為藥物利用研究的測定單位[5]，用藥頻度(DDDs)=總用藥量/該藥的DDD值，總用藥量與DDD單位皆為mg。DDDs越大，說明該藥的使用頻度越大，反之則越小。DDDs具有量的相加性，銷售金額與DDDs越同步越好，據此可評估藥品消費結構和各種免疫增強藥物的臨床地位。日均費用(DDC)=某藥的總銷售金額/總DDDs，可作為用藥費用方面的參考指標，反映了患者使用該藥的平均日費用。通過計算藥品銷售金額排序和DDDs排序的比值(簡稱位次比)，可反映藥品使用金額與DDDs的同步性，比值接近1，表明同步性好;比值小于1，表明藥品價位較高，DDDs相對較低;比值大于1，表明價位較低，DDDs相對較高。

2 結果

2.1 銷售金額及比例排序

見表1。2010年至2012年我院免疫增強藥物的銷售金額呈穩步增長態勢，2011年的銷售總金額為2 277.72萬元，較2010年的2 236.69萬元增長了1.83%;2012年的銷售總金額為2 282.99萬元，較2010年增長了2.07%，近3年銷售金額位列前2位的均依次為胸腺五肽和重組人白細胞介素－2(IL－2)。我院臨床使用的胸腺五肽品種有胸腺五肽注射液1 mg、胸腺五肽注射液(北京世橋)10 mg、注射用胸腺五肽(北京雙鷺)10 mg，胸腺五肽的臨床使用呈逐年增長趨勢;重組人白細胞介素品種有注射用重組人白細胞介素－11、重組人白細胞介素－2(125Ala)注射液、注射用重組人白細胞介素－2(Ⅰ)、重組人白細胞介素－2注射液、注射用重組人白細胞介素－2(125Ala)及注射用重組人白細胞介素－11(廈門特寶)，近3年重組人白細胞介素－2的銷售金額始終居第2位，但呈逐年降低趨勢。

表1 2010年至2012年我院免疫增強藥物銷售情況統計

2.2 日均費用、DDDs及比例排序

見表2。近3年，本院免疫增強藥物的臨床使用呈穩步增長趨勢，2010年免疫增強藥物的總DDDs為36.47×104，2011年為39.31 ×104，較 2010年增長了 7.79%;2012年為 41.70 ×104，較2010年增長了14.34%。3年DDDs始終位列第1的是胸腺五肽，其 3年平均 DDDs為 17.08×104，占 43.23%，3年平均 DDC 為93.53元;DDDs位列第2位的是胸腺肽腸溶膠囊，3年平均DDDs為 4.96 ×104，占 12.63%，3年平均 DDC 為 18.95 元。

3 分析與討論

3.1 銷售金額及DDDs

我院使用的免疫增強藥物涵蓋了國內臨床常見品種，包括微生物來源的藥物(如卡介菌、輔酶Q10等)、人或動物免疫系統的產物(如白細胞介素、干擾素、核糖核酸等)、化學合成藥物(如匹多莫德)、真菌多糖類(如香菇多糖等)、中藥及其他類(如甘露聚糖肽、參芪扶正等)。近3年，我院免疫增強藥的使用穩定，不存在異常波動情況。位次比反映銷售金額與用藥頻度是否同步。分析結果表明，本院臨床常用18個品種中有9個品種的位次比等于或接近1，包括胸腺五肽、香菇多糖、匹多莫德、胸腺肽α1、胸腺肽、重組人干擾素、注射用甘露聚糖肽、輔酶Q10氯化鈉注射液及卡介菌多糖核酸注射液;位次比大于1的品種有草分枝桿菌FU36注射液、烏苯美司膠囊、胸腺肽腸溶膠囊及輔酶Q10膠囊，反映出這幾個品種價位較低，臨床使用頻度相對較高;位次比小于1的品種有重組人白細胞介素－2、胎盤多肽注射液、參芪扶正注射液、靜注人免疫球蛋白(pH4)及注射用核糖核酸Ⅱ，表明其價位較高，臨床使用頻度相對較低。

表2 2010年至2012年我院免疫增強藥物DDDs統計

3.2 各類免疫增強藥物

微生物來源:我院微生物來源的有卡介菌多糖核酸注射液、輔酶Q10膠囊、輔酶Q10氯化鈉注射液及烏苯美司膠囊，其中烏苯美司膠囊的銷售金額及使用頻度相對靠前。烏苯美司是1976年由日本學者梅澤濱夫從橄欖網狀鏈霉菌(strepto－myces olivorecticuli)的培養液中分離所得的小分子二肽化合物，化學名為N－[(2 S，3 R)－4－苯基 －3－氨基－2－羥基丁酰]－L－亮氨酸。烏苯美司是一種氨基肽酶抑制劑，在多種惡性腫瘤的輔助治療中有增加宿主免疫應答反應、抑制腫瘤細胞生長及延長某些腫瘤患者生存時間的作用[6－7]。需要提醒臨床注意的是，烏苯美司膠囊的一般用法是30 mg/d，早晨空腹頓服或分3次口服，癥狀減輕或長期服用時，可1周服用2～3次，10個月為1個療程，每日總量不宜超過200 mg，以免T細胞減少。

人或動物免疫系統來源:我院人或動物免疫系統來源的免疫增強藥物有胸腺五肽、胸腺肽、胸腺肽α1、重組人白細胞介素－2、重組人干擾素、靜注人免疫球蛋白及核糖核酸Ⅱ，其中胸腺五肽及重組人白細胞介素－2的銷售金額及使用頻度位列前2位。胸腺五肽能對免疫系統的功能進行雙向調節，保證并維持受到抑制或過強的免疫反應逐漸趨于正常水平，同時能針對自身免疫性疾病和機體、胸腺免疫功能較低具有良好的調節效果[8]。胸腺五肽是免疫雙向調節藥物，可誘導和促進T細胞的分化、成熟，能調節T淋巴細胞亞群比例，使CD4+/CD8+趨于正常;可增強人體巨噬細胞吞噬功能及增加紅細胞免疫功能，提高自然殺傷細胞活性，促IL－2產生及提高受體表達水平，增強外周單核細胞干擾素的產生，增強血清中超氧化物歧化酶活性的功能[9－10]。IL－2是由骨髓基質細胞產生的細胞，由Th細胞產生，為抑制性細胞和細胞毒性T細胞細胞分化增殖所需的調控因子，對B淋巴細胞、自然殺傷(NK)細胞、抗體依賴殺傷細胞和淋巴細胞因子激活的殺傷(LAK)細胞等均可促進其分化增殖，在抗惡性腫瘤、免疫缺陷疾病和自身免疫性疾病的治療和診斷方面有潛在的重要意義[11－12]。臨床用藥需要注意的是，應從小劑量開始用藥，逐漸增量，低劑量，長療程用藥可降低毒性;用藥期間應定期進行胸部X線攝片和肝腎功能檢查;用藥期間可預防性使用對葡萄球菌敏感的抗生素，以預防感染;用藥過量，可能引起毛細血管滲漏綜合征。

真菌多糖類:香菇多糖是以天然香菇子實體中提取的多糖，能顯著提高腫瘤患者 CD3，CD4，CD4/CD8，自然殺傷(NK)細胞，淋巴因子激活的殺傷(LAK)細胞等水平，CD8水平有提高免疫功能的作用;在動物試驗中，能活化T淋巴細胞，包括輔助性T細胞和細胞毒性T細胞，同時對自然殺傷細胞和殺傷性淋巴細胞也有活化作用;此外，可通過激活補體系統的經典和替代途徑，從而增強白細胞、巨噬細胞等的抗病原體反應，保護機體免遭進一步損傷，并能促使機體免疫功能維持平衡狀態[13－15]。香菇多糖臨床使用時需要注意，其粉針劑用注射用水稀釋時須強烈振搖，完全溶解后應盡快使用;避免與維生素A制劑混合使用，以免出現混濁;用藥過量可能引起血黏度升高。

化學合成:匹多莫德是人工合成的口服高純度二肽，化學名3－L－焦谷氨?；璍－4－噻唑烷酸，是目前全球唯一能確知其生物利用度的免疫功能調節劑。匹多莫德能促進非特異性免疫反應和特異性反應。匹多莫德可作用于免疫反應的不同反應期，在快反應期，可刺激非特異性免疫反應，增強自然殺傷細胞的殺傷作用，增強中性粒細胞和單核巨噬細胞的趨化、吞噬和殺傷作用;在免疫反應中期，可調節細胞免疫反應，調節機體免疫力[16－17]。我院匹多莫德的臨床使用率逐年上升。臨床使用需要注意的是，由于進餐時服藥，其生物利用度降低50%，達峰時間延遲2 h，因此要避免進餐時服藥，可于餐前或餐后2 h服用;用藥時需要進行血常規及血生化(包括肌酐)檢查。

中藥及其他類:中藥及其他類免疫增強藥物有注射用甘露聚糖肽、胎盤多肽注射液及參芪扶正注射液，其中參芪扶正注射液的臨床使用相對較多。參芪扶正注射液是以我國傳統的扶正補氣中藥黨參、黃芪為原料，經高科技提取有效成分，配制成純中藥的大輸液，具有益氣扶正的功效[18]。參芪扶正注射液3年的年均銷售金額為 802 508 元，占 3.59% ，年均 DDDs為 0.65×104，占1.69%，日均費用117.86元。臨床使用時提醒有內熱者忌用，以免助熱動血;有出血傾向者慎用。

3.3 合理用藥評價

近3年我院使用免疫增強藥物的結構相對合理，以療效確切、價格適中、相對安全的胸腺五肽、重組人白細胞介素－2為主，基本符合藥物經濟學規律，使患者得到安全有效治療的同時又考慮到藥物價格能否被患者接受。DDDs與DDC分析提示，我院在用藥費用方面的關注及監管應更敏感、更及時，應積極倡導臨床醫生在選擇免疫增強藥物時，要同時考慮藥物經濟學方面，結合患者個人情況，盡量做到個體化給藥，真正實現合理、安全、經濟、有效用藥。

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