糖尿病治療與腫瘤風險的關系

肖新華 齊翠娟

近20 年來，隨著全球工業化、生活現代化的發展，糖尿病和腫瘤的發生率逐年上升，成為威脅人類生存和健康的重要疾病。大量的流行病學資料顯示，糖尿病和腫瘤之間有著密切關系［1］。2010 年美國糖尿病學會(ADA)和美國癌癥學會(ACS)聯合發表糖尿病與癌癥共識報告，報告指出糖尿病患者可能增加某些腫瘤的發生風險，如肝癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結腸癌、乳腺癌、膽囊癌等，但可以減低前列腺癌的發生風險。糖尿病患者腫瘤風險增加的原因可能部分由于兩者有共同的危險因素，如增齡、肥胖、膳食不合理、運動減少等。

糖尿病患者大部分都需要長期的藥物治療，藥物的安全性一直備受關注，其中就包括糖尿病藥物是否增加腫瘤的風險。糖尿病治療藥物種類繁多，越來越多的研究發現不同種類的藥物可能存在著不同的致癌風險。本文將簡要綜述常用降糖藥和腫瘤之間的關系及可能的潛在機制。

一、胰島素和胰島素類似物

在高胰島素血癥和胰島素抵抗時，胰島素除代謝通路外，還可通過PI3K -AKT 信號轉導通路、ERK1/2 -MAPK 信號轉導通路調控細胞的生長與分化。胰島素少部分可與IGF-1 受體結合，激活IGF 信號轉導系統促有絲分裂。因此，外源性胰島素的使用是否增加腫瘤的風險備受關注。2009 年在《Diabetologia》上發表了甘精胰島素與癌癥關系的4 項研究，其中德國的一項研究指出甘精胰島素的使用增加了腫瘤風險［2］。這也引起了人們關于胰島素使用是否增加腫瘤風險的熱議。

Currie 等［3］回顧性分析62809 例分別接受二甲雙胍、磺脲類藥物、二甲雙胍聯合磺脲類藥物以及胰島素治療的糖尿病患者，結果表明使用胰島素比服用二甲雙胍增加結腸直腸癌、胰腺癌風險，但結果并不能區分二甲雙胍降低腫瘤風險還是胰島素增加腫瘤風險。Yang 等［4］進行了一項納入4623 例香港人的隊列研究，結果顯示未使用胰島素的患者癌癥發生率遠遠高于使用胰島素者，表明胰島素的使用降低了患者發生腫瘤的風險。

胰島素類似物中，甘精胰島素與腫瘤風險的關系備受關注。2009 年甘精胰島素與腫瘤風險的4 項研究中，除德國研究外，其他3 項研究認為，甘精胰島素與其他類型胰島素類型相比，腫瘤風險并無明顯增加。最近的一項研究也發現甘精胰島素并不增加腫瘤風險，研究共納入882 名患者，其中初始用甘精胰島素者539 例，初始NPH 者343 例，共隨訪6 年，結果顯示甘精胰島素治療組與NPH 治療組腫瘤風險差異無統計學意義［5］。

總體而言，目前尚無有效證據證明胰島素及胰島素類似物會增加糖尿病患者患癌的風險，但是目前多為回顧性研究，研究方法不統一，隨訪時間短，還需要更多長期、隨機、雙盲對照前瞻性研究來證實胰島素及其類似物與惡性腫瘤風險的關系，指導糖尿病的胰島素治療。

二、胰島素促泌劑

胰島素促泌劑包括磺脲類和格列奈類藥物，兩者都可促進胰島素分泌，引起高胰島素血癥，而高胰島素血癥是腫瘤發生的危險因素。但也有研究指出，磺脲類藥物有抗氧化應激、預防DNA 損傷的作用。因此，對胰島素促泌劑增加腫瘤風險仍有爭議。

ADOPT 和RECORD 兩項研究的結果顯示，與使用二甲雙胍相比，胰島素促泌劑格列苯脲可使癌癥發生危險升高31%(RR =1.36)［6］。不同的磺脲類促泌劑惡性腫瘤死亡風險也不同，Monami 等［7］對568例門診糖尿病患者的前瞻性研究中發現應用格列本脲組腫瘤的發生風險是使用過格列齊特組的3.6 倍。Bo 等［8］進行的一項長達14 年的隊列研究也發現，格列齊特和氯磺丙脲組腫瘤病死率明顯降低，其危害比(HR)分別為0.30 和0.48，其中格列齊特單藥治療組在隨訪過程中無腫瘤死亡發生。

因此，目前關于磺脲類與腫瘤風險的研究結論不一，多數認為磺脲類藥物可能會增加糖尿病患者腫瘤風險，不同藥物對糖尿病患者癌癥危險的影響可能也不同。在沒有最終對胰島素促泌劑與癌癥的相關性做出定論前，建議盡量使用對糖尿病患者癌癥危險無顯著影響或可以降低癌癥危險的磺脲類藥物(如格列奇特、格列美脲等)，避免使用可能導致糖尿病患者癌癥危險升高的磺脲類藥物(如格列本脲等)。此外，格列奈類藥物對癌癥危險影響的研究較少，臨床證據尚不充分，有待于今后開展大規模隨機對照研究的證實。

三、雙胍類藥物

雙胍類的代表藥物為二甲雙胍，大量的臨床研究認為二甲雙胍可以降低糖尿病患者癌癥的風險。Currie 等［3］研究顯示，使用二甲雙胍聯合磺脲類藥物組(調整后的HR=1.08)與使用磺脲類藥物組(調整后的HR=1.36)和胰島素組(調整后的HR =1.42)比較，二甲雙胍組腫瘤風險最低。最近的一些臨床研究也證實，二甲雙胍可降低糖尿病患者的結直腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌及子宮內膜癌的風險。Gandini 等［9］薈萃分析1966 ～2013 年的二甲雙胍47項研究顯示，使用二甲雙胍比其他治療糖尿病藥物腫瘤的風險下降31% (RR = 0. 69，95% CI:0. 61 ～0.79)。

以上研究表明，二甲雙胍使用可以降低腫瘤發生風險，改善腫瘤預后，降低糖尿病患者腫瘤相關病死率，增強化療藥物的作用。二甲雙胍抑制癌癥發生的機制主要表現在兩方面。一方面通過介導磷酸腺苷(adenosinemonophosphate，AMP)活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)抑制肝臟的糖異生和刺激肌肉葡萄糖攝取量，從而降低空腹血糖和胰島素水平;另一方面是不依賴于胰島索的直接作用，二甲雙胍激活AMPK，AMP 抑制哺乳動物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin complex，mTOR)途徑，降低mTOR 下游效應器磷酸化水平達到抑制多種癌細胞系蛋白合成和增殖功能［10］。

四、噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類(TZD)代表藥物為羅格列酮和吡格列酮，通過與細胞核中的過氧化合物酶增殖活化受體(PPARs)結合，激活下游基因轉錄，減輕胰島素抵抗。羅格列酮曾因心臟不良反應而停止使用，但其腫瘤方面的安全性是肯定的。一項薈萃分析結果顯示，羅格列酮明顯降低腫瘤風險(MH -OR =0.82，P =0.029)［11］。吡格列酮增加腫瘤風險的研究結果并不一致。2011 年Piccnic 等［12］報道，在FDA 不良事件報告系統記錄的2004 ～2009 年降糖藥物不良事件中發現吡格列酮會增加膀胱癌的風險。并有研究指出，吡格列酮增加腫瘤風險有賴于劑量累積，使用吡格列酮超過2 年其膀胱癌危險度升高。但最近的一項臨床研究指出，吡格列酮的使用未增加膀胱癌的發病風險［13］。薈萃分析結果提示，吡格列酮顯著降低乳腺癌、結腸癌、肺癌的發病風險［14］。目前關于TZD 類藥物與腫瘤風險的臨床研究仍存在諸多爭議，因此關于此類藥物與腫瘤風險的研究仍需進一步研究探討。

五、腸促胰島素

胰高血糖素樣肽1(glucagon - like peptide -1，GLP-1)是回腸內分泌細胞分泌的一種腦腸肽.具有促進胰島素分泌、延遲胃排空的作用。二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)滅活GLP-1 的活性。GLP-1 類似物(艾塞那肽、利拉魯肽)和DPP -4 抑制劑(西格列汀、維格列汀、沙格列汀)能夠促進GLP-1 的效應，有效控制血糖，減輕體重。這類藥物最大的不良反應是可能增加胰腺炎的發生風險，而在腫瘤方面的影響主要體現在胰腺和甲狀腺。來自FDA 的數據分析表明，相比其他糖尿病用藥，西他列汀和艾塞那肽增加胰腺癌發生風險分別為2.7 倍和2.9 倍，艾塞那肽增加甲狀腺癌發生風險(OR =4.73)［15］。動物實驗研究也發現利拉魯肽促進甲狀腺C 細胞增生、增加甲狀腺髓樣癌的發生風險。但是，Nauck［16］認為腸促胰素引起胰腺炎或胰腺癌的風險非常低，某些臨床病例缺乏客觀證據。目前，由于GLP-1 類似物和DPP -4 抑制劑使用年限較短，因此尚需要一些前瞻性的研究進一步證實。

六、α 葡萄糖苷酶抑制劑

α 葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制小腸中的α 葡萄糖苷酶，延緩腸道中碳水化合物的吸收，降低餐后血糖，代表藥物為阿卡波糖、伏格列波糖等，藥物的不良反應主要是腹脹、腹瀉等胃腸道反應。一般認為，此類藥物不會增加糖尿病患者腫瘤風險。

七、鈉-葡萄糖轉運體-2(SGLT-2)抑制劑

SGLT-2 抑制劑是一種新開發的糖尿病藥物，通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，促進尿葡萄糖排泄，降低血糖水平。代表藥物有達格列凈、坎格列凈等，主要不良反應是尿路和生殖道感染。2014年8 月，FDA 正式批準達格列凈為降糖藥，之前曾因其可能增加膀胱癌和乳腺癌風險而被要求增加臨床研究樣本量［17］。這類藥物應用時間短，尚缺乏長期大規模的臨床研究來證實其腫瘤風險。

綜上所述，可以從現有的研究中發現，磺脲類藥物、人胰島素及胰島素類似物(尤其是甘精胰島素)目前尚無可信證據說明它們會增加糖尿病患者的腫瘤風險;與其他降糖藥相比，二甲雙胍具有肯定的不增加甚至降低腫瘤發生率的作用;噻唑烷二酮類中的羅格列酮，其對癌癥的預防作用與二甲雙胍可能是類似的，吡格列酮是否增加膀胱癌值得進一步關注;而GLP-1 受體激動劑或類似物可能會增加胰腺癌和甲狀腺髓樣癌的患病風險，對已患這些腫瘤的患者不建議使用。對于糖尿病患者，應建議患者健康飲食、體力運動、控制體重等減少腫瘤發生的高危因素，并鼓勵患者通過健康查體進行癌癥篩查。

1 Badrick E，Renehan AG. Diabetes and cancer:5 years into the recent controversy［J］. European Journal of Cancer，2014，50(12):2119 -2125

2 Hemkens LG，Grouven U，Bender R，et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues:a cohort study［J］. Diabetologia，2009，52:1732 -1744

3 Currie CJ，Poole CD，Gale EA. The influence of glucose -lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes［J］. Diabetologia，2009，52:1766 -1777

4 Yang X，Gary TC，Wing YS. Associations of hyperglycemia and insulin usage with the risk of cancer in type 2 diabetes:the Hong Kong Diabetes Registry［J］. Diabetes，2010，59:1254 -1260

5 Lim S，Stember KG，He W，et al. Electronic medical record cancer incidence over six years comparing new users of glargine with new users of NPH insulin［J］. PLoS One，2014，9(10):e109433

6 Home PD，Kahn SE，Jones NP，et al. Experience of malignancies with oral glucose - lowering drugs in the randomised controlled ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)and RECORD(Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes)clinical trials［J］. Diabetologia，2010，53:1838 -1845

7 Monami M，Lamanna C，Balzi D，et al. Sulphonylureas and cancer:a case control study［J］. Acta Diabetol，2009，46(4):279 -284

8 Bo S，Castiglione A，Ghigo E，et al. Mortality outcomes of different sulphonylurea drugs:the results of a 14 -year cohort study of type 2 diabetic patients［J］. Eur J Endocrinol，2013，169(1):117 -126

9 Gandini S，Puntoni M，Heckman - Stoddard BM，et al. Metformin and cancer risk and mortality:a systematic review andmeta-analysis taking into account biases and confounders［J］. Cancer Prev Res Phila，2014，7(9):867 -885

10 Taubes G. Cancer research. Cancer prevention with a diabetes pill?［J］.Science，2012，335(6064):29

11 Monami M，Dicembrini I，Mannucci E. Thiazolidinediones and cancer:results of a meta-analysis of randomized clinical trials［J］. Acta Diabetol，2014，51(1):91 -101

12 Piccnni C，Motola D，Marchesini G，et al. Assessing the association of pioglitazone use and bladder cancer through drug adverse event reporting［J］. Diabetes Care，2011，34(6):1369 -1371

13 Levin D，Bell S，Sund R，et al. Pioglitazone and bladder cancer risk:a multipopulation pooled，cumulative exposure analysis［J］. Diabetologia，2015，38(3):493 -504

14 Colmers IN，Bowker SL，Johnson JA. Thiazolidinedione use and cancer incidence in type 2 diabetes:a systematic review and meta -analysis［J］. Diabetes Metab ，2012，38 (6):475 -484

15 Elashoff M，Matveyenko AV，Gier B，et al. Pancreatitis，pancreatic，and thyroid cancer with glucagon - like peptide -1 based therapies［J］. Gastroenterology，2011，141(1):150 -156

16 Nauck MA. A critical analysis of the clinical use of incretin -based therapies:the benefits by far outweigh the potential risks［J］. Diabetes Care，2013，36:2126 -2132

17 Kim Y，Babu AR. Clinical potential of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the management of type 2 diabetes［J］. Diabetes Metab Syndr Obes，2012，5:313 -327