氯吡格雷對冠心病合并慢性腎病患者抑制血小板聚集作用的影響

陳逸倫，李晶晶，耿曉雯，高潔，任藝虹，劉國樹

氯吡格雷對冠心病合并慢性腎病患者抑制血小板聚集作用的影響

陳逸倫，李晶晶，耿曉雯，高潔，任藝虹，劉國樹

目的：探討冠心病患者使用氯吡格雷的效果與患者自身腎功能的關系，為冠心病合并慢性腎病患者用藥提供參考。

方法： 采用回顧性調查的方式選取2014-01至2014-09在我院經冠狀動脈造影確認的冠心病患者423例，按照腎小球濾過率（eGFR）分為兩組。eGFR≥ 90 ml/（min·1.73 m2）為冠心病無慢性腎病組共257例，男182例，女75例，平均年齡（60.39±11.09）歲； eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）為冠心病慢性腎病組166例，男107例，女59 例，平均年齡（65.80±10.84）歲。兩組患者在服用阿司匹林0.1 g/d和氯吡格雷75 mg/d ＞ 7 d，或者是因經皮冠狀動脈介入治療手術服用阿司匹林0.3 g和氯吡格雷300 mg的負荷量后，采用血栓彈力圖檢測二磷酸腺苷（ADP）受體抑制率和花生四烯酸途徑抑制率。

結果：平均ADP受體抑制率冠心病無慢性腎病組[（64.9±27.2）%]高于冠心病慢性腎病組[（56.6±27.4）%]，差異有統計學意義（P=0.039）。按照ADP受體抑制率、與花生四烯酸途徑抑制率臨床評價標準，冠心病無慢性腎病組中僅對氯吡格雷不敏感例數[24例（9.4%）]與僅對阿司匹林不敏感例數[25例（9.7%）]比較，差異無統計學意義（P=0.99），冠心病慢性腎病組中僅對氯吡格雷不敏感例數[21例（12.7%）]與僅對阿司匹林不敏感例數[11例（6.6%）]比較，差異有統計學意義（P=0.045）。

結論：與單純冠心病患者相比，冠心病合并慢性腎病時氯吡格雷對血小板抑制率下降，藥物敏感性降低。

冠心??；慢性腎??；血栓彈力圖；血小板抑制率；氯吡格雷

Methods: We retrospectively investigated 423 CAD patients with coronary angiography （CAG） confirmed diagnosis in our hospital from 2014-01 to 2014-09. According to the value of eGFR, the patients were classified into 2 groups: CAD+ CKD- group, n=257 patients with eGFR ≥ 90 ml/（min·1.73 m2）, including 182 male and 75 female at the mean age of（60.39 ± 11.09） years, and CAD+CKD+ group, n=166 patients with eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）, including 107 male and 59 female at the mean age of （65.80 ± 10.84） years. The patients were treated either by aspirin 0.1 g/d with clopidogrel 75 mg/d for at least 7 days, or by PCI operation with the load of aspirin 0.3g and clopidogrel 300 mg. The thrombelastography was conducted to examine and compare the inhibitory rates of ADP receptor and arachidonic acid （AA） pathway in platelet between 2 groups.

Results: The inhibitory rate of platelet ADP receptor in CAD+CKD- group （64.9 ± 27.2） % was higher than that in CAD+CKD+ group （56.6 ± 27.4） %, P=0.039. Based on clinical standard of platelet’s ADP and AA inhibitory rates, in CAD+CKD- group, there were 24/257 （9.4%） of patients only insensitive to clopidogrel, in comparison with 25 （9.7%）of patients only insensitive to aspirin, P=0.99. While in CAD+CKD+ group, there were 21/166 （12.7%） of patients only insensitive to clopidogrel, in comparison with 11 （6.6%） of patients only insensitive to aspirin, P= 0.045.

Conclusion: Clopidogrel has decreased effect on anti-platelet therapy in CAD patients combining with CKD, such patients have reduced sensitivity to relevant medication.

Key works Coronary artery disease; Chronic kidney disease; Thrombelastography; Platelet inhibition rate; Clopidogrel

（Chinese Circulation Journal, 2015,30:647.）

使用雙聯抗血小板治療能顯著減少經皮冠狀動脈介入治療術后患者支架內再狹窄的發生率和提高患者生存率[1]。目前國內對于二磷酸腺苷（ADP）受體途徑的拮抗劑幾乎僅有氯吡格雷一種藥物，但氯吡格雷藥物敏感性受各種因素影響[2]。氯吡格雷對冠心病合并慢性腎病患者血小板抑制率的影響少見相關文獻。為了解冠心病合并慢性腎病對氯吡格雷通過ADP受體途徑血小板抑制率的影響，本研究采用血栓彈力圖來測定冠心病合并慢性腎病患者中氯吡格雷對血小板ADP 受體抑制率的影響[3]，探討慢性腎病是否影響氯吡格雷的血小板抑制率。

1 資料與方法

研究對象：采用回顧性分析方法，從病案管理系統中選取2014-01至2014-09我院心血管內科住院治療的冠心病患者423例，其中男性311例，女性112例，年齡33～91（62.51±11.29）歲。所有患者入院時已有冠狀動脈造影結果或住院期間行冠狀動脈造影明確診斷為冠心病患者，入院后均聯用阿司匹林0.1 g/d 和氯吡格雷75 mg/d ＞7 d，或者使用阿司匹林0.3 g和氯吡格雷300 mg的負荷量，然后采用血栓彈力圖檢測血小板ADP受體抑制率和血小板花生四烯酸途徑抑制率（其中氯吡格雷是血小板ADP受體抑制劑，阿司匹林是血小板花生四烯酸途徑抑制劑）。排除標準：（1）因急性心肌梗死入院的患者；（2）已進行腎透析治療的患者；（3） 伴發肝功能異常、惡性腫瘤病史及遺傳史；（4）全身免疫系統疾病。按照針對中國慢性腎病患者的腎臟病膳食改良試驗（MDRD） 公式計算各研究對象的腎小球濾過率（eGFR）[4]。依據腎臟病臨床實踐指南（K/DOQI）的分期標準，將423例研究對象按照eGFR分組: eGFR≥ 90 ml/（min·1.73 m2）為冠心病無慢性腎病組共257例，男182例，女75例，平均年齡（60.39±11.09）歲；eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）為冠心病慢性腎病組166例，男107例，女59例，平均年齡（65.80±10.84）歲。

研究方法：所有數據均為我院住院病歷查詢系統中獲得并復核。血栓彈力圖檢測采用美國Haemoscope 公司生產的TEG-5000。ADP受體抑制率和花生四烯酸途徑抑制率臨床評價標準為：ADP受體抑制率＜30%為藥物不敏感，30%≤ADP受體抑制率＜75%為藥物起效，ADP受體抑制率≥75%為藥物較好抑制；花生四烯酸途徑抑制率＜50%為藥物不敏感，50%≤花生四烯酸途徑抑制率＜75%為藥物起效，花生四烯酸途徑抑制率≥75%為藥物較好抑制。本次研究將藥物起效和藥物較好抑制均認為對藥物敏感，其余為藥物不敏感[5-7]。

2 結果

兩組患者一般資料比較（表1）：冠心病無慢性腎病組和冠心病慢性腎病組患者除年齡外在性別構成、合并吸煙、飲酒、高脂血癥、糖尿病、高血壓比例、肝功能方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般情況比較

兩組ADP受體抑制效果比較： 冠心病無慢性腎病組257例患者ADP受體抑制率的藥物較好抑制、藥物起效和藥物不敏感的比例分別為41.6%（107例）、47.2%（121例）、11.2%（29例），平均ADP受體抑制率為（64.9±27.2）%。冠心病慢性腎病組166患者ADP受體抑制率的藥物較好抑制、藥物起效和藥物不敏感的比例分別為42.5%（71例）、41.7%（69例）、15.8%（26例），平均ADP受體抑制率為（56.6±27.4）%。兩組相比ADP受體抑制率均值差異有統計學意義（P=0.039）。

冠心病無慢性腎病組ADP受體抑制率與花生四烯酸途徑抑制率臨床評價標準比較：冠心病無慢性腎病組257例患者中對阿司匹林和氯吡格雷兩種藥物均敏感的200例（77.8%），均不敏感的8例（3.1%）；對阿司匹林敏感而對氯吡格雷不敏感的24例（9.4%），對阿司匹林不敏感而對氯吡格雷敏感的25例（9.7%），兩者相比差異無統計學意義（P=0.99）。

冠心病慢性腎病組ADP受體抑制率與花生四烯酸途徑抑制率臨床評價標準的比較：冠心病慢性腎病組166患者中對阿司匹林和氯吡格雷兩種藥物均敏感的125例（75.3%），均不敏感的11例（6.6%）；對阿司匹林敏感而對氯吡格雷不敏感的21例（12.7%），對阿司匹林不敏感而對氯吡格雷敏感的9例（5.4%），兩者相比差異有統計學意義（P=0.045）。

3 討論

本研究對423例冠心病患者按照eGFR進行分組對照研究，兩組患者一般資料除年齡外差異均無統計學意義（P＞0.05）。年齡存在統計學差異（P=0.01）可能是與隨年齡升高而腎功能下降有關[4]。研究發現冠心病無慢性腎病組患者ADP受體抑制率均值高于冠心病慢性腎病組患者，且差異有統計學意義（P=0.039），提示慢性腎病可能降低了冠心病患者對氯吡格雷的敏感性。在同一組進行ADP受體抑制率與花生四烯酸途徑抑制率的比較中發現，在不伴有慢性腎病的冠心病患者對于阿司匹林和氯吡格雷的藥物敏感性無明顯差異（P=0.99），與國內學者報道相一致[6]。而在冠心病慢性腎病的患者對氯吡格雷的藥物敏感性要低于阿司匹林，差異有統計學意義（P=0.045）。

氯吡格雷是國內使用最廣泛的ADP受體拮抗劑，是冠心病患者和經皮冠狀動脈介入治療術后患者的主要治療藥物之一[7]，但是氯吡格雷對血小板的抑制率存在較大的個體差異，部分患者對氯吡格雷不敏感或者無反應，稱為氯吡格雷抵抗[8]，嚴重影響治療效果[9]。對氯吡格雷抵抗的研究并未完全闡明其機制，目前認為造成氯吡格雷抵抗的主要原因可能為遺傳因素，其中與氯吡格雷在腸道吸收有密切關系的ABCB1基因和與氯吡格雷在肝臟轉化有關的細胞色素酶P450的CYP2C19基因的多態性有重要關系[10-12]。另外一些藥物也需要肝CYP2C19酶進行代謝，同樣也會影響氯吡格雷藥物效果，如奧美拉唑、泮托拉唑等[13，14]。ADP釋放增加、血小板產生增多及更新加快、血小板對腎上腺素反應性增強、超重、高齡、女性等均可能與氯吡格雷低反應性相關[15]。本研究中慢性腎病影響氯吡格雷抗栓療效原因可能為慢性腎病引起血漿血栓調節蛋白、組織因子、組織因子途徑抑制物、D-二聚體、凝血因子Ⅷ升高，造成血小板高活性與凝血狀態異常升高[16]，從而影響氯吡格雷抗栓療效。

根據血栓彈力圖檢測結果提示，與單純冠心病患者相比，冠心病合并慢性腎病時氯吡格雷對血小板抑制率下降，藥物敏感性降低。為防止患者出現嚴重臨床血栓事件，在對冠心病合并慢性腎病患者使用氯吡格雷治療時應更加關注患者是否有氯吡格雷抵抗，如有應聯合應用其他類型的抗血小板藥物或者換用其他ADP受體抑制藥物如替格瑞洛等。

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Effect of Clopidogrel on Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease Combining Chronic Kidney Disease

CHEN Yi-lun, LI Jing-jing, GENG Xiao-wen, GAO Jie, REN Yi-hong, LIU Guo-shu.
Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing （100853）, China

Objective: To investigate the effect of clopidogrel on antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease （CAD）combining chronic kidney disease （CKD） in order to provide a medication reference in clinical practice.

2015-02-15）

（編輯：漆利萍）

100853 北京市，中國人民解放軍總醫院 心血管內科

陳逸倫 碩士研究生 研究方向為冠心病抗栓治療 Email:268084124@qq.com 通訊作者： 任藝虹 Email:ryh301@163.com

R541

A

1000-3614（2015）07-0647-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.008