尤瑞克林聯合依達拉奉治療急性大面積腦梗死臨床研究

李巧薇 李麗娟 林耀波 譚少華

廣州市番禺中心醫院神經內科 番禺 511400

急性大面積腦梗死起病兇險、進展快、病情危重、致殘率和病死率高。尤瑞克林通過建立側支循環和促進神經修復雙重作用機制治療腦梗死。依達拉奉是一種強效的羥自由基保護劑和抗氧化劑。我科2011-09—2014-09采用尤瑞克林聯合依達拉奉治療大面積腦梗死，取得較好的療效?，F報告如下。

1 對象與方法

1．1 入選與排除標準 入選標準：（1）符合1995年全國第4屆腦血管病學術會議制定的腦血管病診斷標準［1］；（2）經頭部CT 或MRI證實為大面積腦梗死（梗死灶直徑＞3cm，并累及2個以上解剖部位的大血管主干供血區的腦梗死）；（3）發病24h內入院；（4）首次發病，既往無腦卒中史。（5）未進行溶栓、抗凝、降纖、手術等治療。排除標準：（1）合并嚴重的心、肺、肝、腎功能不全；（2）難以控制的并發癥，如嚴重肺部感染等；（3）發病24h內已發生腦疝者；（4）頭部CT 或MRI證實合并出血性卒中者；（5）需開顱手術去骨瓣減壓者。

1．2 一般資料 選取180例我院神經內科2011-09—2014-09住院治療的急性大面積腦梗死患者，隨機分為對照組、治療A 組、治療B組，每組各60例。對照組男27例，女33例；年齡42～78歲，平均（61±9．1）歲；病程3～24h，平均（16．1±6．9）h；伴高血壓42，糖尿病28例，心房纖顫30例，冠心病10例；NIHSS評分18．9±6．2。治療A 組男28例，女32例；年齡40～80 歲，平均（62±8．5），病程4～24h，平均（15．8±6．6）h；伴高血壓40例，糖尿病27例，心房纖顫28例，冠心病9 例；NIHSS 評分18．8±5．9。治療B 組男30例，女30例；年齡39～78歲，平均（60．0±7．9）歲，病程4～23h，平均（17．0±6．3）h；伴高血壓38例，糖尿病24例，心房纖顫29例，冠心病8例；NIHSS評分19．0±6．7。3組年齡、性別、病程、既往基礎疾病、治療前NIHSS評分差異均無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．3 治療方法 3組均采用抗血小板聚集、脫水降顱內壓、神經營養劑，根據病情調整血壓、血糖、血脂及抗感染等常規治療。其中對照組（常規治療組）、治療A 組（常規治療基礎上加用依達拉奉）、治療B組（常規治療基礎上尤瑞克林聯合依達拉奉）。尤瑞克林（凱力康，廣東天普生化醫藥股份有限公司）0．15PNA 靜滴，1 次／d，依達拉奉（必存，南京先聲制藥有限公司）30mg靜滴，2次／d，3組療程均為14d。使用尤瑞克林時禁用血管緊張素轉化酶抑制劑。

1．4 觀察指標 3組在用藥前、用藥后14d抽取空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）監測血清C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）變化。對3組分別于治療前和治療后第14、90天進行神經功能缺損評分（NIHSS）、日常生活能力（Barthel指數評分）評定。治療過程中監測血壓、血糖、血脂、尿常規、肝腎功能、凝血常規、心電圖，必要時復查頭顱CT 或MR 等，嚴密觀察及記錄不良反應。

1．5 療效評估 依據1995年第4屆全國腦血管病學術會議制定的腦卒中患者臨床神經功能缺損（NIHSS 評分）評分［2］：（1）基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度為0級。（2）顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級。（3）進步：NIHSS評分減少18%～45%。（4）無變化：NIHSS評分減少17%。（5）惡化：NIHSS評分增加18%以上。（6）死亡?；救@著進步＋進步為總有效率。評估3組治療后90d的臨床療效。

1．6 統計學處理 采用SPSS 11．0軟件，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0．05表示差異有統計學意義。

2 結果

2．1 3組治療前、治療14d后CRP變化 治療14d后B組CRP降低較A 組明顯，A 組較對照組明顯（P＜0．05）。見表1。

表1 3組治療前、治療14d后CRP變化 （±s，mg／L）

表1 3組治療前、治療14d后CRP變化 （±s，mg／L）

注：與治療前比較，＊P＜0．01；與A 組比較，＆P＜0．05；與對照組比較，＃P＜0．05

組別 n 治療前 治療后14d對照組 60 64．2±5．3 13．1±6．3＊治療A 組60 66．4±4．3 10．2±4．8＊＃治療B組60 65．0±5．6 6．5±5．3＊＃＆

2．2 3組治療前后NIHSS評分變化 治療B組14d、90d NIHSS評分優于治療A 組，治療A 組14d、90dNIHSS評分優于對照組（P＜0．05）。見表2。

表2 3組治療前后NIHSS評分比較 （±s，分）

表2 3組治療前后NIHSS評分比較 （±s，分）

注：與治療前比較，＊P＜0．05，＊＊P＜0．01；與治療A 組及對照組比較，＆P＜0．05，＃P＜0．05；A 組優于對照組，＃P＜0．05

組別 n 治療前 治療后14d 治療后90d對照組 60 18．9±6．2 15．67±5．45＊ 13．02±6．73＊＊治療A 組60 18．8±5．9 13．40±6．50＊＃ 10．33±5．33＊＊＃治療B組 60 19．0±6．7 11．50±5．52＊＃＆ 7．3±6．13＊＊＃＆

2．3 3組Barthel指數評分變化 B組90dBI均優于A 組及對照組（P＜0．05）。見表3。

表3 3組治療前后Barthel指數評分比較 （±s，分）

表3 3組治療前后Barthel指數評分比較 （±s，分）

注：與治療前比較，＊P＜0．05，△P＜0．01；與治療A 組比較，＃P＞0．05；與治療A 組及對照組比較，＆P＜0．05

組別 n 治療前 治療后14d 治療后90d對照組 60 38．9±5．2 44．6±7．2＊ 52．2±6．8△治療A 組60 40．3±6．1 54．4±7．5＊＃ 64．3±5．9△治療B組60 39．4±5．8 57．6±6．5＊＃ 73．6±7．2△＆

2．4 臨床療效評定 治療第90天3組臨床療效比較差異有統計學意義（P＜0．05），B組優于A 組（P＜0．05），A 組優于常規對照組（P＜0．05）。見表4。

表4 3組治療第90天療效比較 （n）

2．5 不良反應 3照組血壓、血尿常規、肝腎功能、凝血功能、心電圖等治療前后均未見明顯變化，治療B 組出現面色潮紅、惡心1例，可耐受，無需特殊處理。治療后14d復查頭顱MR，治療A 組有1例梗死后少量出血，治療B 組有2例少量出血，但患者臨床癥狀均好轉。

3 討論

急性大面積腦梗死通常是指頸內動脈主干、大腦中動脈主干或皮層支的完全性卒中。本文采用Adamas標準［3］：梗死灶直徑＞3cm，并累及2個以上解剖部位的大血管主干供血區的腦梗死。大面積腦梗死由于腦水腫引起嚴重顱內高壓及再灌注損傷而病情兇險，病死率高，預后差。目前最有效的是早期溶栓治療，但臨床中由于溶栓時間窗短，且有一定的禁忌證、極易發生出血性并發癥及醫療風險，適合超早期溶栓復流的患者不多，探討其他治療措施改善大面積腦梗死患者的預后是臨床治療的新方向。

尤瑞克林通過激肽原酶-激肽系統發揮雙重作用機制，不僅選擇性擴張梗死區的細小動脈，建立側支循環，改善缺血半暗帶血流灌注，對正常血管則影響不大，并不導致盜血現象，而且通過抑制神經細胞凋亡，促進腦缺血后神經干細胞增殖、遷移并分化為成熟神經元，發揮促進神經修復的作用。在一側大腦中動脈閉塞的大鼠模型中，舌下靜注尤瑞克林，結果顯示尤瑞克林能顯著縮小大腦中動脈閉塞24h后腦梗死面積［4］?；蚬こ碳盎蚯贸妊芯匡@示，在大腦中動脈阻斷后將尤瑞克林基因導入腦室內，能明顯減少缺血誘導的神經功能損傷、腦梗死體積和細胞凋亡，減少神經膠質細胞和神經細胞凋亡，促進新生血管形成和神經細胞再生。

依達拉奉是一種新型的自由基清除劑，可抑制脂質過氧化反應，減輕腦內花生四烯酸引起的腦水腫，也能防止由花生四烯酸的代謝中間體——脂質過氧化物引起的氧化性損害，減少缺血半暗帶面積，抑制遲發性神經元調亡，還能防止血管內皮細胞損害，發揮有益的抗缺血作用［5］。依達拉奉可抑制腦血管痙攣，增加急性腦梗死部位周圍低血流灌注區血流量，防止梗死進展［6］。

腦梗死的基礎病因是動脈粥樣硬化（AS），研究證實，CRP是AS形成的重要炎性因子，腦梗死患者的血CRP 水平不僅反映體內炎性系統反應程度，而且也反映腦梗死的嚴重程度或組織損傷程度［7］。本研究提示治療B組（尤瑞克林聯合依達拉奉）治療14d后CPR 水平明顯降低，而且低于對照組及治療A 組，說明二者聯用可能通過抗炎作用而減少滲出，減輕腦水腫程度，促進神經功能修復，與伍嘉堅［8］、席天陽［9］報道基本一致。

本研究中治療14d時的日常生活能力（BI指數）治療B組與治療A 組無明顯差異（P＞0．05），2組均優于常規對照組（P＜0．05）。但14d、90d神經功能缺損程度、90d日常生活能力（BI指數）及臨床療效治療B組均優于治療A 組及常規對照組（P＜0．05）。提示尤瑞克林聯合依達拉奉治療缺血性腦卒中在遠期療效及改善患者日常生活活動能力方面更優于單用依達拉奉，其原因可能在于尤瑞克林可以促進腦缺血區的血管新生和內源性神經再生［10］，即使在療程結束后其治療效應仍可得到延續，患者神經功能得到進一步的恢復。兩者合用優勢互補，分別從選擇性擴張梗死區腦血管，開放側支循環，挽救半暗帶區，清除自由基，減少遲發性神經損害，減輕腦水腫，促進神經修復等不同機制綜合治療急性大面積腦梗死，改善預后［11］。

本研究治療B組中1例應用尤瑞克林過程出現面色潮紅、惡心，這與激肽本身的生理效應有關，但患者癥狀輕微可耐受不影響治療。在應用尤瑞克林過程中嚴格控制滴注速度，特別是開始用藥的15min內控制滴速在60mL／h，且使用前24h 及用藥期間禁止與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類降壓藥物合用，未發生血壓下降現象。治療后14 d治療A 組1例、治療B組2例復查頭顱MR 見梗死后少量出血，但臨床癥狀好轉，考慮為梗死區再通后少量點狀出血，無腦水腫加重，尤瑞克林、依達拉奉并未增加患者出血風險。治療A 組、B組經監測未發現對血常規、肝腎功能、凝血時間等有不良影響，安全性好。

本研究結果提示，尤瑞克林聯合依達拉奉治療急性大面積腦梗死療效可，安全性高。對于臨床失去溶栓機會的大面積腦梗死患者，不同靶向的藥物多環節聯合干預，具有較好的前景。但目前本研究樣本數小，僅觀察14d、90d療效和不良反應，因此研究結果具有一定的局限性，有待今后進一步開展多中心大樣本的隨機對照試驗。

［1］中華神經科學會．各類腦血管疾病診斷要點［J］．中華神經科雜雜志1996，29（6）：379．

［2］中華神經科學會．腦率中患者臨床神經功能缺損程度評分標準［J］．中華神經科雜志，1996，29（6）：381-383．

［3］Adama H，Bendixen BH，Kapella LJ，et al．Classification of subtype of acute ischemic［J］．Stroke，1993，24（1）：35-41．

［4］屈志煒，蘇丹，張麗英，等．凱力康對大鼠腦栓塞的試驗研究［J］．中國處方藥，2005，44（11）：76-79．

［5］楊政，吳正林．治療急性腦梗死的新型腦保護藥依達拉奉［J］．中國新藥雜志，2002，11（12）：911-913．

［6］譚誠，鄧彥，葉峰．依達拉奉治療急性大面積腦梗死的臨床研究［J］．中國實用神經疾病雜志，2008，12（4）：5-7．

［7］王維治．神經病學［M］．北京：人民衛生出版社，2006：734-751．

［8］伍嘉堅．尤瑞克林聯合依達拉奉治療急性腦梗死84例臨床分析［J］．嶺南急診醫學雜志，2010，15（2）：123．

［9］席天陽．尤瑞克林聯合依達拉奉治療急性腦梗死的療效及對CRP的動態影響［J］．山東醫藥，2012，52（32）：65-66．

［10］Plendl J，Snyman C，Naidoo S，et al．Expression of tissue kallikrein and kinin receptors in angiogenic microvascular endothelial cells［J］．Biolchem，2000，381（11）：1 103-1 115．

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