兒童特發性嗜酸性粒細胞增多癥1例6年診治隨訪并文獻復習

胡洋帆，王　玥，馬　翠，李春懷

(吉林大學白求恩第一醫院 兒童血液科，吉林 長春130021)

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兒童特發性嗜酸性粒細胞增多癥1例6年診治隨訪并文獻復習

胡洋帆，王玥，馬翠，李春懷*

(吉林大學白求恩第一醫院 兒童血液科，吉林 長春130021)

1臨床資料

患兒，男，11歲，反復手足疼痛、皮疹、腹痛、腹瀉伴頸部淋巴結腫大6年，病初查體：一般狀態好，手指屈側可見散在紅色粟粒大小斑丘疹，左大腳趾處可見一丘疹，指趾末端針刺樣疼痛，夜間疼痛為著，白天正常，無瘙癢；頸部可觸及數個淋巴結，較大者約1.5cm×1.0cm，無紅腫、無粘連及觸痛，活動度可；雙肺、心臟查體無異常，腹部平軟，肝脾無腫大，神經系統無異常?；炑Ｒ幪崾網BC35×109/L，EO#26.24×109/L，RBC4.36×1012/L，HGB121g/L，PLT320×109/L。C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)正常。EB病毒IgM抗體陽性。便常規未見寄生蟲。血細胞形態學檢查示嗜酸性粒細胞74%。腹部超聲提示腹腔少量積液，下腹部暗區最大深度13mm；腹腔可探及淋巴結，較大為17mm×6mm。骨髓細胞形態學檢查示：骨髓有核細胞增生活躍。粒細胞系：增生活躍，占71.5%，嗜酸性粒細胞比例增多，占47.5%，嗜酸顆粒粗大，中晚階段嗜酸性粒細胞易見；余下細胞系基本正常。骨髓活檢示嗜酸性粒細胞比例增高。皮膚活檢提示：角化過度，棘層增厚、真皮淺中層血管周圍少許淋巴細胞浸潤。診斷為嗜酸細胞增多癥，給予阿奇霉素、更昔洛韋抗感染治療后皮疹較前減輕，血常規WBC18.6×109/L，EO#11.14×109/L，RBC4.14×1012/L，HGB114g/L，PLT300×109/L。此后口服中藥(具體不詳)治療后皮疹消退，嗜酸性粒細胞仍高于正常。

2010年1月13日到北京某醫院，反復大便寄生蟲感染篩查陰性。頸部淋巴結活檢提示朗格漢斯組織細胞增生癥不除外。骨髓細胞形態學檢查示粒系增生伴有嗜酸性粒細胞比例顯著增高。免疫分型示：髓系幼稚細胞占有核細胞比例0.68%，未見明顯異常表達；嗜酸性粒細胞比例明顯增高；淋巴細胞比例正常，未見異常細胞克隆。FIP1L1/PDGFRα融合基因陰性。全身骨掃描未見異常。診斷考慮特發性嗜酸性粒細胞增多癥，給予口服潑尼松35mg/d治療，患兒嗜酸性粒細胞逐漸降至正常，腹水消失，頸部包塊較前明顯縮小，1個月后潑尼松逐漸減量至5mg/天，外周血嗜酸性粒細胞再次升高，將潑尼松加至35mg/d，患兒嗜酸性粒細胞又逐漸降至正常，之后激素緩慢減量并用10mg/d維持治療，此后3年偶有呼吸道感染、泌尿系感染，在感染期間嗜酸性粒細胞水平略高于正常，感染控制后恢復至正常水平。

2013年7月因“腹痛4天，嘔吐3天，腹瀉、發熱2天，嗜酸性粒細胞明顯升高”再次就診。查體：頸部可觸及多個花生米大小淋巴結，雙側腋下及腹股溝區可見紅色風團樣皮疹，大小不等，部分融合成片，皮疹突出于皮膚表面，壓之不褪色，心肺查體未見明顯異常，腹部膨隆，劍突下及右下腹壓痛明顯，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音活躍。血常規示WBC31.96×109/L，EO#10.84×109/L，HGB142g/L，PLT271×109/L。復查骨髓細胞形態學示：骨髓有核細胞增生明顯活躍。粒細胞系：增生活躍，占64.5%，嗜酸性粒細胞比例增多，占29.5%，嗜酸顆粒粗大，中晚階段嗜酸性粒細胞易見；余細胞系基本正常。淋巴細胞亞群TBNK基本正常。風濕三項、ANA系列、免疫五項均正常。腹部彩超示左上腹空腸管壁炎性水腫；大網膜下部炎癥；腹腔積液；膀胱側壁及頂部明顯增厚。全腹CT提示：①橫結腸、降結腸炎性可能性大；腹水；腹腔內及腹膜后淋巴結略腫大。24h動態心電圖示竇性心動過緩，不齊，偶發一次房早，心率快時可見Ⅱ、Ⅲ、avF、V4-V6導聯ST段壓低。心臟彩超未見異常。診斷特發性嗜酸性粒細胞增多癥、心律失常、竇性心動過緩，嗜酸性粒細胞性腸炎，予以頭孢米諾抗感染、蘭索拉唑保護胃黏膜、小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉2mg/kg靜脈滴注1周，發熱、嘔吐及腹痛緩解，頸部腫大淋巴結縮小，皮疹消退，血常規嗜酸性粒細胞降至正常，潑尼松逐漸緩慢減量至15mg/d維持用藥。2013年9月患兒血常規嗜酸性粒細胞再次升高，伴有腹痛、腹瀉及指端疼痛，血常規示WBC12.40×109/L，EO#1.80×109/L，HGB129g/L，PLT336×109/L，復查24小時動態心電圖示：竇性心律，部分時間Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4-V6導聯T波倒置。心臟彩超未見異常。腹部彩超未見腸壁水腫；膀胱壁局限性增厚。治療上予以磷酸肌酸鈉營養心肌、潑尼松口服劑量加至25mg/d，腹瀉恢復，腹痛好轉，嗜酸性粒細胞絕對值恢復正常，監測血壓最高139/80mmHg，考慮與長期口服激素相關，同時口服卡托普利降血壓治療，潑尼松調整為15mg/d維持治療，血壓恢復正常后?？ㄍ衅绽?。2014年3月在口服潑尼松10mg/d的基礎上聯合肌注干擾素2個月，初始劑量為每周1次每次100萬單位，后增加至每周3次每次300萬單位，血常規嗜酸性粒細胞控制不理想，仍有間斷腹痛、腹瀉癥狀。

2014年5月復查血常規嗜酸性粒細胞最高8.39×10 9/L，再次復查骨髓細胞形態學示骨髓有核細胞增生活躍。粒細胞系：增生活躍，占77.5%，嗜酸細胞比例明顯增多，形態無明顯改變；余細胞系基本正常。骨髓活檢：骨髓有核細胞增生活躍，粒紅兩系比例大致正常，巨核細胞分布減低，未見異常細胞。免疫分型：R3占30.77%，為嗜酸性粒細胞，比例明顯增高，可見0.89%的正常B祖細胞，髓系幼稚細胞比例不高。FIP1L1/PDGFRα融合基因陰性。FISH檢查：未檢測到PDGFRβ基因異常。骨髓染色體分型：46，XY，inv(9)(p11q12)。腹部檢查方面，腹部CT提示膽囊炎不除外；膀胱壁不均勻增厚；盆腔少量積液；十二指腸水平段、中上腹部小腸改變，以左側腹為著，炎性不除外；腹主動脈旁多發淋巴結。無痛胃鏡檢查示胃竇幽門前區可見多處片狀充血，送檢病理粘膜慢性炎癥、水腫、胃小凹增生、并見腸上皮化生?？紤]特發性嗜酸性粒細胞增多癥復發，嗜酸性粒細胞性腸炎。鑒于患兒長期應用激素，生長發育較同齡人落后，將激素口服量減為10mg/d，同時予以抗感染及保護胃粘膜對癥治療，腹痛好轉，血常規嗜酸性粒細胞逐漸下降，出院時血常規示WBC12.48×109/L，EO#3.90×109/L，HGB122g/L，PLT351×109/L，出院后激素逐漸上調為15mg/d，但血常規嗜酸性粒細胞控制不佳，治療上予以激素聯合長春新堿(VP)方案治療，潑尼松35mg/d分次口服，并同時予以長春新堿 1.75mg/周/靜脈滴注，血常規嗜酸性粒細胞絕對值降至正常，出院時血常規WBC12.84×109/L，EO#0.01×109/L，HGB141g/L，PLT438×109/L，潑尼松35mg/d分次口服2周后減為20mg/d分次口服，后逐漸減量至最小維持劑量5mg/d口服，長春新堿1次/周，靜點4周，后改為每月靜點1次，連用2個月，期間激素減量過程中嗜酸性粒細胞又再次升高，停用VP方案，改為伊馬替尼口服治療3個月，效果不佳而停用，建議干細胞移植治療。

2討論與文獻復習

嗜酸性粒細胞增多癥(HES)最早在1968年由Hardy和Anderson提出，是一種罕見的伴或不伴多組織器官損害的高嗜酸性粒細胞血癥。既往診斷標準為：(1)嗜酸性粒細胞絕對數高于1.5×109/L持續6個月以上；(2)無寄生蟲感染、過敏、血管炎及腫瘤等引起嗜酸性粒細胞增多的常見原因；(3)有多系統、多臟器受累的證據。隨著診斷技術的進步及患者治療所需，在2010年血液病研討會的工作總結報告中對HES的診斷做了進一步的修改，其中的不同在于以下幾點[1]：①對于明確存在嗜酸性粒細胞組織及器官侵潤造成器官功能障礙的，其外周血嗜酸性粒細胞計數值無需絕對高于1.5×109/L。②HES診斷須包括外周血嗜酸性粒細胞增高，但不必持續6個月，事實上，對于那些存在器官損害傾向的病人需及早予以治療，防止不可逆的器官損害。③在新的標準中，HES的患者可不存在相關組織及器官損傷，表現為無癥狀性外周血嗜酸性粒細胞增高，但這類患者的預后是否會出現器官損傷是不確定的，需積極隨訪。病因學上，目前已明確的發病機制主要為兩方面，其一是由于淋巴細胞過度表達細胞因子導致反應性嗜酸性粒細胞增多(L-HES)，其伴有CD3-、CD4+T細胞亞群的異常增殖[2]，致使細胞因子如IL-5、IL-4、IL-3過度分泌，從而導致反應性嗜酸性粒細胞增多，該類患者占30%-40%，常見于女性，一般病程較短，具有良好預后；其二是由于骨髓異?？寺≡鲋乘碌氖人嵝粤＜毎龆?M-HES)[3]，該類患者占10%-20%，其造血干祖細胞基因表達異常(如染色體異常、基因片段融合、基因重排等)，最常見的基因表達異常為FIP1L1-PDGFRα的融合基因和PDGFRβ基因重排[4]，導致生長因子相關酪氨酸激酶結構性活化，該酶增強內皮細胞增殖的能力，而內皮細胞可釋放出多種酶(如緩激肽酶、溶酶體酶、組織胺等)及其他有毒物質，引起血管擴張、水腫及組織損害[5]，導致該病發生。該類部分患者與急慢性髓系白血病往往難以鑒別，2008年世界衛生組織(WHO)修訂的淋巴和造血組織腫瘤分類中新增了“嗜酸性粒細胞增多伴PDGFRα，PDGFRβ或FGFRl異常的髓系或淋系腫瘤”這一組疾病類型[6]。盡管如此，仍有超過50%的患者病因不明，定義為特發性嗜酸性粒細胞增多癥(I-HES)。

本文報道的患兒起病隱匿，病程長達數年，外周血嗜酸性粒細胞明顯增高，并先后出現皮膚、胃腸道、心血管等不同臟器損害癥狀，結合寄生蟲檢測、自身抗體測定、ESR、CRP等檢查結果，可排除寄生蟲感染、過敏等繼發因素，HES診斷明確，分型上，該患兒多次骨髓細胞形態學檢查嗜酸性粒細胞比例異常增高，未見原始及幼稚細胞，骨髓活檢未見纖維化及造血功能受限，亦未檢測出FIP1L1-PDGFRα/PDGFRβ等基因異常，克隆性因素基本排除，同時流式細胞學檢查未發現異常增殖的CD3-、CD4+T細胞，無淋巴細胞過度表達證據，綜上，考慮該患者為特發性嗜酸性粒細胞增多癥。

除了顯著而持續性血或骨髓嗜酸性粒細胞增高外，早期HES患者可出現非特異性癥狀，如發熱、消瘦、疼痛、多汗等全身不適，隨著疾病病程進展，HES可累及皮膚、呼吸系統、消化系統、心血管系統及神經系統，造成不同程度的臟器損害。其中皮膚癥狀較常見，可表現為瘙癢，丘疹、斑疹甚至是蕁麻疹等，累及呼吸系統表現為咳嗽、咳痰及呼吸困難，肺泡侵潤和小結節的肺侵潤均可以出現，心血管系統上，可出現各類心瓣膜病、心內膜纖維化及血栓并發癥，累及消化系統可出現腹痛、腹瀉、腹脹等，神經系統受累往往表現為精神改變，如淡漠、煩躁等，早在1994年，Weller和Bubley等[7]在一個105位HES患者的回顧分析中報告心血管系統及神經系統最易受累，分別占58%和54%。而近年Ogbogu等[8]報告HES患者心血管系統及神經系統受累僅占20%，而主要受累器官為皮膚和肺部，分別占58%和49%。本例患兒病程長，在不同的時間段臨床癥狀也有所不同，病初主要為皮疹及神經痛，其后逐漸以腹痛、腹瀉消化道癥狀為著，從中我們可以看出，HES的患者無特異性臨床癥狀，受累器官多樣，且同一例患者隨著時間變化臨床表現也會有所改變，因此，提示我們以后對HES病人的隨訪及臟器評估應全面而規范。

糖皮質激素是HES使用最早也是最廣泛的治療藥物，至今依然是一線用藥，最近的一項多中心回顧性研究報道中,81%(188例中有163例)的患者以糖皮質激素作為初始治療[8]。對于伴有癥狀的嗜酸性粒細胞增多癥，一線用藥為口服激素，根據癥狀的輕重潑尼松起始劑量為0.5-1mg/kg·d，逐漸調整至可維持嗜酸性粒細胞計數及控制臨床癥狀的最低劑量水平，若激素維持量較高，或出現不可逆臟器損害，可聯合用藥，常見的聯合用藥為激素、細胞毒性藥物(羥基脲等)、免疫抑制劑、IFN-α、細胞靶向藥物(美泊利單抗等)，激素無效的患者如骨髓異常增殖者，若其存在FIP1L1-PDGFRα等基因異常，可應用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，而上訴藥物治療均無效者，可考慮骨髓造血干細胞移植[9]。無癥狀的嗜酸性粒細胞增多癥，無需特殊治療，定期隨訪監測外周血嗜酸性粒細胞絕對值，同時注意相關臟器功能檢測，若提示潛在臟器損傷風險，應盡早開始治療，預防不可逆損傷。

參考文獻：

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[9]ElieCogan，FlorenceRoufosse，etal.Clinicalmanagementofthehypereosinophilicsyndromes[J].ExpertRevHematol，2012：5(3)：275.

*通訊作者

文章編號：1007-4287(2016)06-1026-03

(收稿日期：2015-08-27)