臨床藥師對乳腺癌合并副腫瘤性小腦變性患者的藥學監護

魏 筱，全香花，蘇風云，張 婷

(1.鹽城市第一人民醫院藥劑科，江蘇 鹽城 224001；2.青島大學附屬醫院藥劑科，山東 青島 266003；3.泰山醫學院附屬醫院藥劑科，山東 泰安 271000)

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臨床藥師對乳腺癌合并副腫瘤性小腦變性患者的藥學監護

魏 筱1*，全香花2，蘇風云3，張 婷1#

(1.鹽城市第一人民醫院藥劑科，江蘇 鹽城 224001；2.青島大學附屬醫院藥劑科，山東 青島 266003；3.泰山醫學院附屬醫院藥劑科，山東 泰安 271000)

目的：探討臨床藥師參與乳腺癌合并副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)患者藥物治療、提供藥學服務的實踐。方法：臨床藥師參與1例乳腺癌合并PCD患者藥物治療的全過程，給予藥學監護。結果：臨床藥師初步探討了PCD患者藥學監護的切入點，分析了在其干預下患者2次入院化療期間用藥情況的不同，為臨床醫師提供了合理的個體化治療建議。結論：PCD患者的監護特點與普通腫瘤患者不同，應避免使用免疫增強藥；此外，結合PCD患者出院帶藥多的特點，臨床藥師應做好用藥教育及隨訪工作。通過對該患者的藥學實踐，臨床藥師發揮了專業特長，體現了自身價值。

副腫瘤綜合征； 副腫瘤性小腦變性； 乳腺癌； 藥學監護

副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)是最常見的副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)，最早由Brain和Wilkinson于1965年提出。相對于PCD的早期診斷，其診斷后的藥物治療并未引起足夠關注，關于PCD的藥學監護報道更是寥寥無幾。本調查旨在分析在臨床藥師的干預下，1例PCD患者用藥情況的變化，探討用藥合理性，為臨床醫護人員提供合理的個體化治療建議，保障PCD患者用藥安全。

1 病例資料

某女性患者，29歲。2015年4月，無明顯誘因出現行走不穩，構音不清，上肢活動不靈，四肢乏力，伴有頭暈、非旋轉性，為持續性頭部昏沉感，看移動物體時有視物重影。給予短期激素治療無效，頭顱磁共振成像檢查結果顯示，右側腦室旁異常信號，未見明顯強化；腰椎穿刺術檢查結果顯示，腦脊液白細胞計數40×106/L；乳腺超聲檢查結果顯示，右側乳房團塊，右側腋窩淋巴結腫大。2015年5月，化驗水通道蛋白4、抗N-甲基-M-天冬氨酸受體抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、風濕全套、TORCH等指標均無異常，腫瘤抗神經元抗體抗-Yo(+)。建議尋找腫瘤。2015年6月，出現輕度飲水嗆咳，再次就診時，腦脊液壓140 mmH20(1 mmH2O=9.8 Pa)，白細胞計數26×106/L，腦脊液寡克隆電泳(+)，血清寡克隆電泳(-)，腫瘤抗神經元抗體抗-Yo(++)。乳腺X線檢查結果顯示，右側乳腺乳腺影像報告數據系統(BI-RIDS)分級為0級，左側乳腺BI-RIDS分級為2級。會診意見為擇期手術，并給予甲潑尼龍沖擊治療、阿昔洛韋抗病毒治療，患者共濟失調步態有所好轉。2015年9月，癥狀加重，并出現頭部不自主震顫，不能站立行走。2015年10月31日，行右乳腫塊穿刺活檢+右腋窩淋巴結細針穿刺細胞學檢查。術后病理示：(右乳腫塊)高級別導管原位癌，不 除外浸潤，右腋窩腫大淋巴結脫落細胞學檢查查見癌。2015年11月10日，行右乳癌改良根治術。術后病理示：(右側)乳腺浸潤性導管癌，Ⅱ級；乳頭及底切緣未見癌；淋巴結轉移(1/21)；免疫組化示：雌激素受體(+)、孕激素受體(-)、人表皮生長因子受體Ⅱ(+)、Ki67(60%+)。術后給予丙種球蛋白對癥治療，神經系統癥狀未見明顯好轉。術后行EC×4→TH×4→H(表柔比星+環磷酰胺、4個周期→多西他賽、4個周期+曲妥珠單抗、至少1年)化療方案，外院行第1周期EC方案結束，具體為：表柔比星 120 mg、第1日+環磷酰胺1 g、第1日。為求進一步治療入院。入院體格檢查：體溫36.1 ℃，脈搏66次/min，呼吸16次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)143/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；右側乳房缺如，右側胸壁可見長約8 cm手術切口，愈合良好；右側腋窩可觸及腫大淋巴結。輔助檢查：入院當日血液檢查結果顯示，白蛋白37.5 g/L↓，丙氨酸氨基轉移酶43 U/L↑，天門冬氨酸氨基轉移酶41 U/L↑，葡萄糖3.83 mmol/L↓，二氧化碳21 mmol/L↑，糖化白蛋白含量10%↓；血常規、心肌酶譜、癌胚抗原測定+糖類抗原測定結果均正常。入院診斷：惡性腫瘤術后化療；右乳癌術后；小腦性共濟失調；亞急性小腦變性。

2 主要治療經過

2015年12月15日，給予第2周期EC方案化療，具體為：表柔比星120 mg、第1日+環磷酰胺1 g、第1日，輔以靜脈滴注蘭索拉唑30 mg保胃，帕諾司瓊0.25 mg、甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg止吐，胸腺五肽20 mg增強免疫功能，還原型谷胱甘肽2.4 g保肝，天麻素注射液600 mg保護神經，右丙亞胺1.25 g預防心臟毒性等治療。在臨床藥師的干預下，2016年1月4日，第3周期EC方案劑量調整為：表柔比星150 mg、第1日+環磷酰胺1 g、第1日，并停用胸腺五肽，患者肝功能恢復正常，停用還原型谷胱甘肽。

3 藥學監護

3.1 對化療藥的藥學監護

醫師治療方案為：EC×4→TH×4→H化療方案。結合患者的術后病理，根據《中國抗癌協會乳腺癌診治指南和規范(2013版)》[1]，該患者具有化療適應證。根據美國國立綜合癌癥網絡相關指南及各項隨機國際多中心臨床試驗研究結果，AC-T聯合H是人表皮生長因子受體2陽性患者無病生存獲益最大的方案，EC→TH是AC→TH的變通方案。因此，該化療方案選擇合理。

在第2周期EC方案化療中，表柔比星劑量為120 mg。根據2015年版美國國立綜合癌癥網絡乳腺癌相關指南，在輔助化療方案人表皮生長因子受體2陰性患者聯合給藥方案的其他方案中包括EC方案，具體為：表柔比星100 mg/m2、靜脈注射、第1日+環磷酰胺830 mg/m2、靜脈注射、第1日，21 d為1個周期，共8個周期。注射用表柔比星的說明書指出，當表柔比星用來輔助治療腋下淋巴結陽性的乳腺癌患者聯合化療時，推薦的起始劑量為100～120 mg/m2、靜脈注射。此外，法國多中心研究[2]對565例絕經前后乳腺癌有腋窩淋巴結轉移者給予不同劑量表柔比星的研究結果顯示，FEC-100組(氟尿嘧啶500 mg/m2、表柔比星100 mg/m2、環磷酰胺500 mg/m2)患者的5年無復發生存率和總生存期顯著高于FEC-50組(氟尿嘧啶500 mg/m2、表柔比星50 mg/m2、環磷酰胺500 mg/m2)。輔助化療藥物的劑量≥標準劑量的85%時效果較好，<標準劑量的65%則療效明顯降低，而且有誘發腫瘤耐藥的風險[3]。因此，考慮蒽環類抗腫瘤藥的毒性并結合患者自身情況，臨床藥師建議表柔比星的劑量可以調整為≥85 mg/m2且≤100 mg/m2，該患者體表面積為1.644 m2，計算表柔比星劑量為139.74～164.4 mg。臨床醫師采納了建議，第3周期EC方案化療劑量調整為：表柔比星150 mg、第1日+環磷酰胺1 g、第1日。

此外，臨床藥師密切監測化療藥可能出現的不良反應，包括心臟毒性、骨髓抑制、脫發、消化道反應、出血性膀胱炎及腎功能損傷等。同時，對患者進行用藥教育，當出現不良反應時不必驚慌，及時告知醫師；建議患者化療期間禁食油膩食物、選擇流食或半流食，減輕對胃腸道的刺激，多飲水，每日攝入液體量約3 000 ml為宜，多吃新鮮瓜果蔬菜，確保營養供給；一旦發生嘔吐，勤漱口，保持口腔衛生；提醒患者葡萄柚會降低環磷酰胺的效果，應避免進食葡萄柚或含有葡萄柚的飲料。

3.2 對輔助治療藥物的藥學監護

3.2.1 免疫增強藥物：在該患者第2周期EC方案化療期間，臨床醫師給予注射用胸腺五肽20 mg，該藥具有免疫增強作用，能夠誘導T細胞及其亞群分化、成熟和活化，但該患者抗-Yo(++)，免疫過程由T細胞介導，使用胸腺五肽可能會加重神經元的損傷，臨床藥師建議停用胸腺五肽。在第3周期EC方案化療期間，臨床醫師采納了藥師建議。然而，臨床藥師產生疑問，既然免疫增強藥物不可以使用，那么免疫抑制藥物是否會產生好的效果？目前認為，PCD的發病機制主要與自身免疫有關，包括體液免疫(由抗體介導)和細胞免疫(由T細胞介導)[4]。理論上，PCD對免疫抑制藥物和免疫調節藥物治療應該產生反應，但實際上其治療效果難以評估。臨床藥師查閱大量文獻發現：(1)認為免疫治療無效的觀點。關于是否需要免疫調節治療PCD患者仍然存在很多爭議，有些研究結果顯示免疫治療通常無效，免疫治療并不能改善已經成功控制腫瘤的PCD患者的小腦變性癥狀[4-6]。此外，有研究報道，僅<10%的PCD患者對各種免疫療法有反應[7]。Andrew[8]認為，神經系統癥狀的治療結果僅與腫瘤的控制有關。研究結果顯示，伴抗-Hu或抗-Yo的嚴重PCD患者對免疫治療無效[9]。另外，還有大量證據表明，副腫瘤神經抗體陽性的PNS患者較之抗體陰性或無PNS的同一腫瘤患者，腫瘤生長更為緩慢且不易轉移。事實上，抗體在作用于神經系統的同時也對腫瘤組織發起攻擊，控制腫瘤生長。由此可見，如果選用免疫抑制來控制神經系統癥狀，則可能出現腫瘤快速生長的局面[10]。(2)認為免疫治療有效的觀點。由抗體介導的PNS，更有可能對免疫抑制治療產生反應。事實上，對于患有Lambert-Eaton肌無力綜合征、神經性肌強直或強直面容綜合征的患者而言，一些具有免疫抑制作用或能影響腫瘤的藥物可以改善其神經系統癥狀[11-13]。(3)其他觀點。也有報道，不同副腫瘤神經抗體的PCD預后不同，伴有抗-Yo/Hu/CV2的PCD預后差，伴有抗-Ri/Tr的PCD預后好些[14-16]。提示不同亞型的副腫瘤神經抗體其PCD病理學機制不同。伴抗-Yo的PCD預后差，神經系統癥狀的改善幾乎不可能，是因為其基礎免疫過程由細胞毒T細胞介導，導致神經元死亡(蒲肯野細胞死亡)。因此，對于細胞毒T細胞介導的PNS，需盡早、盡快移除腫瘤并進行免疫抑制治療，否則一旦神經元發生不可逆損傷，免疫治療效果就會很差；對于由抗體介導的PNS，免疫抑制治療效果相對較好。該患者為PCD，腫瘤抗神經元抗體抗-Yo(++)，免疫過程由T細胞介導，且從首次出現神經系統癥狀到發現腫瘤的時間過長(7個月)，神經元已經發生了不可逆損傷，因此，免疫抑制治療效果較差。

3.2.2 其他輔助藥物：5-羥色胺3受體拮抗劑易引起便秘、頭痛、腹脹等不良反應，建議患者多飲水、多吃蔬菜、水果及含纖維多的食物，鼓勵患者多活動，促進腸蠕動，預防便秘。對于輕度頭痛，可用熱敷、按摩緩解。在使用還原型谷胱甘肽過程中若出現皮疹、面色蒼白、血壓降低、脈搏異常等癥狀時，應及時告知醫師。

3.3 對出院帶藥的藥學監護

(1)患者對口服藥物經常存在誤區和不科學的服藥方法及心態。臨床藥師在藥學查房中發現，該患者第3周期化療結束后出院帶的口服藥物有：①益腦膠囊(0.3 g×90粒)0.9 g、口服、1日3次；②奧美拉唑鈉腸溶片(10 mg×14片)10 mg、口服、1日1次；③鹽酸苯海索片(2 mg×100片)2 mg、口服、1日3次；④維生素B1片10 mg、口服、1日3次；⑤維生素B6片10 mg、口服、1日2次；⑥碳酸鈣D3片(0.6 g×30片)0.6 g、口服、1日3次；⑦鹽酸格拉司瓊片(1 mg×10片)1 mg、口服、1日2次；⑧甲氧氯普胺片(5 mg×100片)10 mg、口服、1日2次；⑨醋酸潑尼松片(5 mg×100片)30 mg、口服、1日2次。(2)口服藥物未經過臨床醫師指導。臨床藥師結合患者情況，提出用藥建議，臨床醫師采納了建議?；颊?周期化療順利，化療后未出現脂溢性皮炎、唇干裂等現象，因此，臨床藥師建議停用維生素B1片、維生素B6片。甲氧氯普胺能刺激催乳素的分泌，促進乳腺組織的生長，故停用甲氧氯普胺片。益腦膠囊餐后服用，與其他藥物間隔0.5 h服用，服用期間不宜喝茶和食用蘿卜。奧美拉唑鈉腸溶片整片吞服，至少用半杯液體送服，藥片不可咀嚼或壓碎，與苯海索合用時會減弱苯海索療效，故兩者需錯開服用。鹽酸苯海索片常見不良反應有口干、視物模糊，應與奧美拉唑鈉腸溶片錯開服用。碳酸鈣D3片睡前服用或晚餐后1 h服用。鹽酸格拉司瓊片于嘔吐期間服用，嘔吐緩解后可停藥。醋酸潑尼松片每日晨起頓服1次，不可自行加量、減量或者停藥。

總之，PCD易漏診、誤診。目前，PNS的相關報道越來越多，臨床也應逐漸提高警惕。臨床藥師分析了該患者在干預下2次入院化療期間用藥情況的不同，為臨床醫師提供了合理的個體化治療建議，對于該患者停用免疫增強藥物胸腺五肽、將表柔比星劑量增至150 mg，并規范了出院帶藥。由此可見，臨床藥師初步探索PCD患者用藥監護切入點為：(1)化療方案監護，根據指南、診療規范、患者生理病理情況等，評價醫師化療方案、用法與用量等方面的合理性，若有不合理之處需與臨床醫師溝通解釋，遵循個體化用藥原則，將方案調整至最佳。(2)輔助藥物監護，重點監護免疫增強藥物，其在臨床上常規用于腫瘤患者，但PCD患者不建議使用。此外，監護輔助藥物的配制、溶劑、濃度、給藥時間、給藥順序等，隨時監測藥物可能導致的不良反應，根據患者體征或檢驗指標的改變調整用藥。(3)出院帶藥監護，PCD患者出院后的口服藥物往往很多，臨床藥師需實時指導患者正確用藥，必要時做好隨訪，為PCD患者提供住院期間及出院后的用藥指導及咨詢服務。

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Pharmaceutical Care for Patients with Breast Cancer Combined with Paraneoplastic Cerebellar Degeneration

WEI Xiao1, QUAN Xianghua2, SU Fengyun3, ZHANG Ting1

(1.Dept.of Pharmacy, the First People’s Hospital of Yancheng, Jiangsu Yancheng 224001, China; 2.Dept.of Pharmacy, Affiliated Hospital of Qingdao University,Shandong Qingdao 266003, China; 3.Dept.of Pharmacy, Affiliated Hospital of Taishan Medical University, Shandong Taian 271000, China)

OBJECTIVE：To probe into the pharmaceutical care for patients with breast cancer combined with paraneoplastic cerebellar degeneration(PCD)in drug treatment by the clinical pharmacists. METHODS: The clinical pharmacists participated into the whole process of drug treatment of patients with breast cancer combined with PCD and provided pharmaceutical care. RESULTS: The clinical pharmacists discussed the entry point of pharmaceutical care for patients with breast cancer combined with PCD, analyzed the drug treatment difference of patients with two chemotherapy under the intervention and provided rational individualized treatment recommendations for the clinicians. CONCLUSIONS: The characteristics of pharmaceutical care for patients with PCD are different from general tumor patients, therefore, the immune-enhancing drugs should be prohibited. Besides, the clinical pharmacists should provide education of drug-use and follow up visit for patients. The clinical pharmacists bring their specialty into full play and reflect their own value.

Paraneoplastic neurological syndrome; Paraneoplastic cerebellar degeneration; Breast cancer; Pharmaceutical care

R97

A

1672-2124(2016)10-1428-04

2016-07-15)

*藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：wx8754@126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：藥事管理和臨床藥學。E-mail：ztyc2008@sina.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.046