大劑量烏司他丁對體外循環心臟手術患者炎癥反應的影響

劉 雨，王穎琳，趙 泉#

(1.煙臺毓璜頂醫院臨床藥學科，山東 煙臺 264000； 2.煙臺大學藥學院，山東 煙臺 264000)

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·綜 述·

大劑量烏司他丁對體外循環心臟手術患者炎癥反應的影響

劉 雨1,2*，王穎琳1，趙 泉1#

(1.煙臺毓璜頂醫院臨床藥學科，山東 煙臺 264000； 2.煙臺大學藥學院，山東 煙臺 264000)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.049

1953年Gibbon首次成功使用了體外循環(cardiopulmonary bypass，CPB)技術，到現在60多年間，CPB技術不斷發展，現已成為心內直視手術的基礎性輔助手段。但是由于手術期間血液與非生物學表面直接接觸、機體接受非生理性灌注、手術器械對機體的機械性損傷、多器官的缺血再灌注、體溫變化等引起一系列瀑布樣炎癥反應，導致全身炎癥反應綜合征及多器官功能障礙綜合征，影響患者預后甚至造成死亡[1]。目前，臨床常用一些蛋白酶抑制劑改善體外循環引起的炎癥反應[2]，此外，還有采用低溫體外循環減少炎癥因子釋放[3]，以及肝素涂抹體外循環管以提高管道與組織的生物相容性從而減少因管道刺激引起的炎癥因子釋放等途徑。本文就體外循環炎癥反應、參與反應的相關細胞因子以及蛋白酶抑制劑烏司他丁(ulinastatin，UTI)在體外循環中的應用進行綜述。

1 體外循環引起的術后反應

CPB過程中血液直接與非生理性表面接觸、機體接受非生理性灌注、手術器械對機體的機械性損傷及多器官的缺血-再灌注均會誘導中性粒細胞的活化、補體系統的激活等一系列反應，釋放大量的氧自由基、細胞因子及各種蛋白酶，誘發一系列瀑布樣炎癥反應導致全身炎癥反應綜合征，嚴重可誘發多器官功能障礙綜合征導致器官損傷及功能障礙。

1.1 體外循環導致的心肌損傷

體外循環心肌缺血-再灌注是造成術后心肌損傷的主要原因[4]。目前普遍認為其機制是由于體外循環激活中性粒細胞及循環黏附分子，活化的中性粒細胞黏附于心肌細胞及內皮細胞，并釋放一系列細胞毒性成分，包括補體系統和細胞因子的高效催化劑及觸發炎癥反應的介質：白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和內毒素等[5]。

1.2 體外循環導致的肺損傷

體外循環引起肺損傷是一個復雜的過程，由活化的中性粒細胞引起的蛋白酶及氧自由基的釋放是造成術后肺部內皮細胞損傷的共同途徑[6]。炎癥因子如TNF-α、IL-6和IL-8的釋放引起肺內皮細胞腫脹、血漿及多種蛋白滲出、蛋白酶的釋放及肺泡充血，引起肺水腫，導致肺部損傷及肺氧合功能降低，造成術后肺順應性降低，肺泡氣-動脈血氧分壓差升高，肺泡破裂及肺不張[7]。另外，體外循環導致的血小板獲得性功能障礙，也是造成術后肺損傷的重要機制之一[8]。輕者僅表現為發熱、咳嗽，重者甚至出現急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征[9]。

1.3 體外循環導致的腎損害

體外循環時間過長導致腎臟長時間灌注不足，引起腎臟缺血性損傷[10]，導致腎皮質外層腎單位缺血損傷，并引起腎小球、腎小管的損傷，使得腎小球濾過率降低，腎小管重吸收障礙，尿蛋白排泄量增加，同時長時間缺血引起氧自由基生成增多從而引起的一系列炎癥反應，進一步加重腎損害[11]，導致術后急性腎衰竭。

1.4 體外循環導致的其他損傷

體外循環下進行開胸手術，活化的多形核中性粒細胞能夠破壞并抑制纖維蛋白、纖維蛋白原、血小板及多種凝血因子的活性作用，導致術后失血的增加[12]。體外循環導致腦組織缺血缺氧，造成術后短期的認知功能異常、短期記憶力減退及腦卒中[13]。由于體外循環期間灌注量低，胃灌注不足，胃腸道血流量減少，造成胃黏膜缺血、缺氧及pH下降，引起胃黏膜損傷，氧化代謝功能障礙，導致胃腸微循環障礙[14]。

2 參與反應的細胞因子

正常情況下機體內存在的致炎介質如白細胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-8、TNF-α等與抗炎介質如白細胞介素10(IL-10)相互拮抗[15]，相互制衡，此時機體處于致炎作用與抗炎作用相互平衡的狀態。當體外循環術導致致炎細胞因子釋放增多時，這種平衡就被打破，引起機體炎癥反應。

2.1 IL-1

IL-1主要來源于活化的單核巨噬細胞，有IL-1α和IL-1β兩種存在形式，主要作用是促進B淋巴細胞、T淋巴細胞生長分化，引起炎性介質釋放[16]。另外IL-1和TNF-α能夠誘導人體內皮細胞、血單核細胞及其他細胞中IL-8在轉錄水平上基因表達的增加，促進IL-8的分泌，加重炎癥反應引起的組織損傷。

2.2 IL-6

IL-6來源于活化的單核巨噬細胞、輔助性T細胞、血管內皮細胞及成纖維細胞，是反應組織損傷的早期敏感指標。體外循環后IL-6水平的升高引起機體白細胞計數水平升高，其濃度可反映組織損傷的程度及炎癥反應程度[17]。IL-6與內毒素的產生密切相關，內毒素能夠激活補體系統及細胞因子；另外，IL-6起到內熱原的作用引起肝臟急性反應，并刺激多形核白細胞彈性蛋白酶的分泌，引起敗血癥及急性呼吸窘迫綜合征[15-17]。

2.3 IL-8

IL-8為致炎性細胞因子，由巨噬細胞及內皮細胞產生，在機體炎癥反應過程中，IL-8能增加血管通透性，誘導中性粒細胞的滲出及溶酶體酶、超氧陰離子的釋放而加重組織損傷。肺功能惡化與IL-8水平密切相關，較高的IL-8水平往往預示著術后肺氧合功能的降低[15,17]。

2.4 IL-10

IL-10是機體重要的抗炎性反應細胞因子[18]，主要由輔助性T細胞產生并分泌，可選擇性抑制細胞因子mRNA的合成，從而抑制巨噬細胞和單核細胞對促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6的合成與釋放，降低黏附分子表達[19]。

2.5 TNF-α

TNF-α主要由活化的單核巨噬細胞產生，在系統炎癥反應中具有誘導其他致炎細胞因子的作用[20]。TNF-α能激活巨噬細胞及多形核嗜中性粒細胞，并產生氧自由基直接破壞組織細胞。

3 UTI在體外循環中對主要臟器的保護作用

UTI是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，其結構中包含2個Kunitz型的結合域，這與其胰蛋白酶抑制活性密切相關。UTI能夠抑制胰蛋白酶、凝血酶、胰凝乳蛋白酶、激肽釋放酶、纖溶酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶及凝血因子Ⅸa、Ⅹa、ⅪⅫa和Ⅻa等絲氨酸蛋白酶[20]。其能通過減少受損細胞的鈣超載而直接抑制細胞中溶酶體酶和氧自由基的活性，從而保護線粒體功能。在體外循環心臟手術中，UTI能夠抑制促炎因子及嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放從而降低手術引發的炎癥反應，減少各器官的缺血-再灌注損傷[21-22]。

3.1 UTI對心肌的保護作用

有研究結果表明，UTI能夠改善心肌收縮力、促進術后左心室及冠脈流量的恢復，并能夠減輕動脈內皮細胞損傷、減少內皮細胞脫落，抑制體外循環心臟手術引起的炎癥反應，降低心肌炎癥因子的釋放[23-26]，減輕CPB下心臟瓣膜置換術患者心肌細胞的凋亡[27]，從而減輕CPB過程中的心肌損傷。在對心臟血流動力學的研究中發現，UTI治療組每搏輸出量較對照組明顯升高，心臟指數也比對照組高，表明UTI有利于CPB過程中血流動力學的穩定，有保護心臟功能的作用[27]。

3.2 UTI對肺的保護作用

UTI的使用能夠減少CPB過程中IL-6及IL-8釋放的增加。隨機對照研究結果表明，CPB結束后，UTI組患者肺呼吸指數及肺內分流量均較對照組低，且與IL-8的水平呈正相關，而肺氧合指數則較對照組高且與IL-6的水平呈負相關[28-29]。CPB能夠引起IL-6、IL-8水平升高造成肺損傷，而UTI的使用能抑制炎癥因子釋放增加，降低肺損傷程度，改善術后肺功能[30]。研究結果表明，大劑量UTI能夠調整通氣與血流灌注比值，改善術后肺血管微循環，降低肺組織水腫，具有肺保護作用[7]。

3.3 UTI對腎的保護作用

UTI能夠抑制中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，并抑制彈性蛋白酶活性，減少其對腎組織的損害；另外UTI還能穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，并且抑制氧自由基的釋放，具有保護腎臟的作用[11]。

綜上所述，體外循環能夠誘導中性粒細胞的活化，釋放彈性蛋白酶、內毒素及一系列細胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等，從而引起全身炎癥反應，導致全身炎癥反應綜合征，嚴重者可引起多器官功能障礙綜合征。UTI 是從健康成年男性尿液中分離純化得到的一種蛋白酶抑制劑，具有廣譜、安全性好等優點，近年來廣泛用于體外循環心臟直視手術中，能夠抑制炎癥因子的釋放，減少炎癥反應對機體組織器官的損傷，具有器官保護作用。關于UTI在體外循環心臟直視手術中的使用劑量，大多研究給予1～3萬U/kg[31-35]，并于預充液中一次性加入或于CPB前靜脈注射半量另半量加入預充液中，均取得顯著效果。上述研究均表明UTI的這種抗炎效果呈劑量依賴性。對于UTI最有效的使用劑量目前尚無定論，仍有待研究。

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*在讀碩士研究生。研究方向：臨床藥學與藥物評價。E-mail:15863176573@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：疑難復雜感染治療、抗菌藥物管理、臨床藥學。E-mail:zhaoquan_1419@163.com