胰島素抵抗患者基礎用藥——果糖注射液

繆　珩，金有豫(1.南京醫科大學第二附屬醫院內分泌科，江蘇 南京　210011； 2.首都醫科大學，北京　100069)

?

·熱點關注·

胰島素抵抗患者基礎用藥——果糖注射液

繆珩1*，金有豫2 #(1.南京醫科大學第二附屬醫院內分泌科，江蘇 南京210011； 2.首都醫科大學，北京100069)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.001

摘要果糖注射液是一種適合胰島素抵抗患者特定需求的糖類基礎輸液。本文對果糖注射液的代謝特點、臨床適應證、臨床應用、注意事項等方面進行綜述，為其合理用藥提供參考資料。

關鍵詞果糖； 代謝； 胰島素抵抗； 合理用藥

Review of Fructose Injection - Basic Drug for Patients with Insulin Resistance

MIU Heng1, JIN Youyu2(1.Dept.of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Nanjing 210011, China; 2.Capital Medical University, Beijing 100069, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：Fructose injection is a unique basic sugar injection for patients with insulin resistance. In this paper, the metabolic characteristics, indications, clinical applications and contraindications of fructose injection are reviewed so as to providing reference and information for the rational drug use.

KEYWORDSFructose; Metabolism; Insulin resistance; Rational drug use

糖類輸液主要是為機體提供代謝所需的熱能、水分和生物合成所需的碳原子，多經靜脈輸注，有時也作為溶劑應用。目前，糖類輸液有單糖類(葡萄糖、果糖)、糖醇類(木糖醇)、甘油和雙糖類(麥芽糖)等。糖類輸液中應用最廣泛的是葡萄糖注射液，其臨床基礎用藥地位已被廣泛認可。在糖類中，葡萄糖最符合人體生理要求，為大腦所必需并被所有器官所利用，一直是靜脈營養主要熱能來源。國外常用的葡萄糖注射液的濃度為5%～70%不等，其中，5%～20%主要用于補充水分和熱量，30%～60%多作為全胃腸外營養(total parenteral nutrition，TPN)療法中熱量的來源，濃度70%的葡萄糖注射液專供受輸液體積限制的尿毒癥患者應用。但由于葡萄糖的代謝必須依賴胰島素，因此在糖尿病患者和燒傷、創傷、嚴重感染、手術、放療或化療等所致胰島素抵抗的患者應用葡萄糖時，必須補充外源性胰島素或用其他糖類注射液替代。果糖則不然，由于其代謝速度快，且不依賴胰島素，故適用于糖尿病、糖耐量異常和應激性高血糖等呈現胰島素抵抗患者能量地補充，為糖類輸液中臨床應用較為成熟的又一臨床基礎用藥。木糖醇雖可用于糖尿病患者熱量補充，但當大量、快速輸注時能引起肝、腎損害。甘油雖與葡萄糖具有相同熱值，但單純輸注高濃度甘油(>10%)，會出現溶血和神經紊亂等不良反應。麥芽糖可用于糖尿病患者和子宮內發育障礙的胎兒或新生兒，減少圍產異常。

果糖(fructose)為左旋6碳糖，是葡萄糖(glucose,右旋6碳糖)的同分異構體。果糖天然存在于蜂蜜及菊芋、菊苣等菊科植物中, 其在體內不需胰島素參與即可被直接轉化為糖原，因此對機體的血糖水平影響小[1]。果糖在國外已臨床應用多年,注射劑已被收入美、英、德、日、印等國藥典。在我國，果糖注射液最早于2004年上市，主要用于胰島素抵抗狀態下不宜使用0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖注射液時作為能量補充或溶劑使用，近年來已被廣泛應用于臨床。本文主要就果糖特點和果糖與胰島素抵抗的研究進展以及果糖注射液在我國臨床應用情況進行綜述。

1果糖研究進展

1.1果糖代謝的特點及與葡萄糖的差異

果糖與葡萄糖相比，主要有以下代謝特點：(1)代謝速度快：果糖通過葡萄糖轉運蛋白5(glucose transporter 5，GLUT5) 轉運入小腸上皮細胞，然后通過葡萄糖轉運蛋白2(glucose transporter 2，GLUT2)擴散入血，其吸收過程與葡萄糖吸收比較，既不需要三磷酸腺苷(ATP)，也不需要鈉[2]。果糖經果糖激酶催化生成1-磷酸果糖，因其可繞過糖酵解中的限速酶(磷酸果糖激酶)，故在肝內的分解速度快于葡萄糖。(2)代謝不依賴胰島素：果糖激酶的活性不依賴胰島素調控，可在無胰島素參與的情況下，直接轉化果糖為糖原或者代謝進入三羧酸循環，為機體提供能量及儲備。(3)對血糖和胰島素水平影響?。汗窃趯颊唧w內供能的同時，對血糖水平的影響和刺激胰島素分泌的能力均大大弱于葡萄糖。果糖的攝入不刺激胃分泌抑胃肽(可刺激胰島素分泌)，而且胰腺不含GLUT5，使其不能攝取果糖從而刺激胰島素分泌，故果糖在短期內可用于胰島素抵抗患者補充能量而不影響血糖濃度也不影響胰島素分泌[3]，患者血糖穩定。

1.2攝入不同劑量果糖的特點

1.2.1口服攝入果糖劑量對人體的影響：由于GLUT5的限制，每人每日能吸收果糖的總量有限，長期大劑量口服攝入果糖對機體造成的一系列影響，包括：(1)誘導GLUT5表達上調，使人體吸收果糖能力增加，即總熱量攝入增加[4]。(2)高果糖飲食可增加脂肪合成，導致肥胖[5]。(3)高果糖飲食可使機體在短期內消耗大量ATP生成二磷酸腺苷(ADP)，進而轉化為一磷酸腺苷(AMP)。ATP的大量消耗將刺激AMP脫氨基酶活性增加，并使AMP大量轉換為尿酸[6]， 升高人體尿酸水平。另外，Viranda等[7]針對250萬例日服用果糖占總熱量5.7%～14.3%的人群開展的一項系統性回顧與前瞻性Meta分析研究結果顯示，果糖飲食并不升高罹患高血壓病的風險。向雪松等[8]對近40年開展的研究結果進行Meta分析也發現，當2型糖尿病患者日攝入果糖劑量低于100 g/d時，并不影響糖尿病患者群血甘油三酯水平[8]。

1.2.2注射攝入果糖劑量的特點:鑒于長期大劑量果糖攝入會對人體產生一些不利影響，我國臨床使用的果糖注射液規格主要為5%∶250 ml，10%∶250 ml，5%∶500 ml，10%∶500 ml(含量 12.5～50g/瓶)。其使用劑量一般在1日100 g以內。也有研究結果認為，果糖使用劑量可達1日300 g，超過1日300 g易發生高尿酸血癥。其主要機制為肝臟過量損耗ATP和無機磷(Pi)，腺苷和肌苷含量升高并最終形成尿酸[9]。在使用療程上，從我國現已發表文獻多為3～4 d的療程，也有連續進行2周的臨床觀察[10]。國人在健康者中以5.5 ml/min的速率輸注5%果糖注射液，1日500 ml未發現有乳酸血癥與高尿酸血癥情況[11]。從臨床觀察的結果來看，采用低劑量、適量、低速的果糖注射劑使用策略，在發揮果糖注射液快速供能和不影響血糖的作用的同時，臨床安全性良好，并未出現長期大劑量口服果糖出現的各種不利影響報導。

2胰島素抵抗與果糖

20世紀50年代，Yallow等應用放射免疫分析技術測定血漿胰島素濃度，發現血漿胰島素水平較低的患者胰島素敏感性較高，而血漿胰島素較高的患者對胰島素不敏感，由此提出了胰島素抵抗的概念。胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。

2.1胰島素抵抗與2型糖尿病

胰島素抵抗發生的部位主要是外周組織(肌肉和脂肪)和肝臟，在前者可表現為胰島素促進骨骼肌、脂肪組織攝取葡萄糖并加以利用或儲存的能力減弱，在后者則表現為胰島素抑制肝糖輸出的能力下降。流行病學研究結果表明，人群中約有25%的個體患有胰島素抵抗，而2型糖尿病患者中胰島素抵抗患病率超過80%[12]。長期的高血糖會使全身各個組織器官發生病變，導致急、慢性并發癥的發生。如失水、電解質紊亂、營養缺乏、抵抗力下降、腎功能受損、神經病變、眼底病變、心腦血管疾病、糖尿病足等。

2.2胰島素抵抗與應激反應/應激性高血糖

應激反應指機體突然受到強烈有害刺激(如創傷、手術、失血、感染、放化療等)時，通過下丘腦引起血中促腎上腺皮質激素濃度迅速升高，糖皮質激素大量分泌。應激反應在臨床常見于各類手術過程中，手術后早期的糖代謝變化比較類似于2型糖尿病, 代謝正常的非糖尿病患者, 在術后也會出現數日至數周的高血糖。因此，有研究結果認為，術后胰島素抵抗及高血糖現象，在手術患者中普遍存在。術后胰島素抵抗程度常與手術創傷程度、失血量等相關，其可在手術后幾分鐘就發生，胰島素敏感性可下降40%左右，并持續至數周。術后胰島素抵抗可直接引起高血糖，這被認為是對手術結局有重要影響的危險因素[13-14]。

2.3胰島素抵抗相關高血糖調控

大多數患者住院期間都存在血糖代謝紊亂，美國糖尿病學分會建議將高血糖狀態分為三種類型，包括確診的糖尿病、未診斷的糖尿病和應激性高血糖。對于已診斷的糖尿病患者，相關理論研究以及治療方法都已經很完善，而對于未診斷糖尿病和應激性高血糖的患者，由于臨床表現不明顯，且對于這類患者的篩查并未得到重視。研究結果發現，在普通病房中有38%患者有高血糖，其中26%為糖尿病患者。在一項隊列研究中發現，40～74 歲年齡段人群中約4.4%屬于未診斷的糖尿病患者，而糖尿病高危類的患者比率則更高[15]。目前，血糖控制策略主要有兩個方向：一是控制血糖升高，如靜脈注射胰島素、口服降糖藥；二是降低胰島素抵抗，如微創手術、損傷控制、加速康復外科等。同時，使用不影響血糖的果糖注射液也是一種有效的策略。

2.4果糖注射液在胰島素抵抗患者中的臨床應用特點

目前，國內對果糖注射液的研究方向涵蓋基礎藥理、內分泌、普通外科、燒傷、骨科、腫瘤放療化療、胸腔外科、重癥感染、婦產、麻醉、重癥監護室、心血管內科等。因果糖獨特的代謝特點，使得在糖尿病患者及術后經常出現胰島素抵抗的患者在液體治療中，因其對患者血糖水平影響較小而使住院患者在預后中獲益，作為胰島素抵抗患者的臨床基礎用藥廣泛使用。

2.4.1作為糖尿病/糖尿病史患者能量補充劑：果糖的特點在于：(1)可以減少胰島素用量，避免因長期使用胰島素/外源性胰島素不耐受引起的水腫；(2)可以使血糖穩定更安全，避免了以葡萄糖+胰島素方式滴注時對血糖波動造成的影響，臨床有時候采用葡萄糖+胰島素滴注易導致患者產生致命性低血糖(特別是婦產科妊娠性糖尿病患者[17])；(3)對于伴有心功能不全或水鈉潴留、腎臟疾病等并發癥的糖尿病患者，使用果糖注射液可避免使用0.9%氯化鈉注射液帶來的增加心功能負擔、水鈉潴留、浮腫等弊端；(4)多項臨床研究結果表明，糖尿病/糖尿病史患者按推薦劑量和療程使用果糖，安全性良好，未發現對患者尿酸、乳酸、肝腎功能、電解質、胰島素及C肽水平等產生明顯影響。

2.4.2作為手術等應激抵抗患者的能量補充劑：創傷及手術可導致患者對葡萄糖的清除率顯著下降，從而出現高血糖現象，再補充1日100～200 g葡萄糖，將會導致嚴重的后果，可導致患者感染率增加、住院時間延長、機械通氣時間延長、死亡率增加等嚴重不良事件。果糖在體內代謝速度快，可快速供能并減少蛋白分解和丟失，同時不影響患者血糖水平，臨床應用更安全。同時，果糖還可靠糖酵解作用，抑制鐵催化形成的活性氧物質，從而有效地保護由于創傷后應激反應氧化劑導致的細胞損害。對于嚴重腦外傷，果糖的神經保護作用也是非常明顯。

2.4.3搶救急診/酒精中毒患者:果糖代謝不影響血糖水平的特點使其可以作為在急重癥狀態不知患者血糖水平時，打開患者輸液通道的第一瓶輸液[3]，可用于急診患者的搶救；果糖還能加速乙醇代謝，可用于急性酒精中毒的輔助治療。果糖注射液和納洛酮注射液在聯合治療急性酒精中毒過程中，未見配伍禁忌和明顯不良反應，可共同促進乙醇的解毒、快速催醒、使肢體正?；顒踊謴蜁r間縮短[16]。

2.4.4其他:因果糖是葡萄糖的同分異構體，其理化性質與葡萄糖基本一致。作為溶劑來說，凡臨床能與葡萄糖注射液進行配伍的藥物一般都可與果糖注射液進行配伍。目前，藥學領域也開展了較多關于果糖注射液與常用藥物(包含中藥注射劑)的配伍穩定性研究、配伍禁忌研究，使臨床上對果糖注射液的使用更趨于科學、合理、規范[16]。

3果糖臨床使用注意事項

3.1禁用于遺傳性果糖不耐受患者

果糖在遺傳性果糖不耐受患者中使用，易造成患者臉色蒼白、出冷汗等類低血糖不適癥狀。遺傳性果糖不耐受患者在歐洲的發生率約1/30萬，我國尚未出現相關報道，出現癥狀迅速停藥即可。

3.2不宜過量或過快輸入

果糖注射液每日果糖攝入量過多(1日100 g以上)會引起吸收不良。

3.3小兒應用

因其生理特性，應謹慎使用果糖制劑，靜脈給藥時應嚴格控制用量和輸注速度。

3.4其他

果糖注射液使用過程中應監測臨床和實驗室有關指標，以評價體液電解質和酸堿平衡；過量輸注無鉀果糖可引起低鉀血癥，因此不適用于糾正高鉀血癥；不得用于甲醇中毒治療[16]。

4果糖注射液作為臨床基礎用藥的展望

胰島素抵抗可使機體能量底物代謝紊亂，影響內環境的穩態，升高血糖水平，增加患者感染等并發癥的發生率，影響患者的預后。雖然針對果糖的攝入劑量對糖尿病、心腦血管疾病、肥胖等發生的風險存在爭議，但國內多年的臨床應用經驗和文獻研究結果表明，中低劑量的果糖攝入是安全的，并且果糖注射液是一種較安全、有效的供能劑，對血糖、胰島素等水平影響小，可緩解應激性高血糖和高胰島素血癥，突破胰島素抵抗，是胰島素抵抗患者理想的體液及能量補充劑。果糖注射液解決了傳統碳水化合物——葡萄糖輸液對臨床胰島素抵抗患者影響血糖和預后的問題，并且在供能和藥物配伍方面都符合臨床對葡萄糖輸液的認知，因此果糖注射液是胰島素抵抗患者的基礎用藥，與葡萄糖輸液在臨床使用的過程中相得益彰、互為補充。目前，果糖注射液在我國發展了十余年，臨床需求廣泛，一直以來都保持較為迅猛的增長態勢。

果糖注射液的臨床探索之路仍然漫長。作為一個定位為臨床常用的糖類輸液基礎用藥產品，果糖注射液如何進一步滿足臨床差異化的需求，開展精細化的使用患者群分組，并進一步總結不同適應癥患者的臨床用藥經驗；根據果糖的代謝特點和臨床補液供能需求來開發更新型的果糖類復合型輸液，都是該類產品將來可以考慮研究的方向，以不斷滿足臨床對部分患者的治療需求。

參考文獻

[1]任玉紅，王艷麗，王紅蕾.果糖注射液對住院患者血糖水平影響的臨床研究[J].中國實用醫藥，2011，6(1):134-136.

[2]Johnson RJ，Perez-Pozo SE，Sautin YY，et al.Hypothesis: could excessive fructose intake and uric acid cause type 2 diabetes?[J].Endocr Rev，2009，30(1):96-116.

[3]王昕，楊文英，卜石，等.果糖注射液對糖尿病患者血糖及胰島素的影響[J].中華糖尿病雜志，2005，13(5):378-380.

[4]Curry DL.Effects of mannose and fructose on the synthesis and secretion of insulin[J].Pancreas，1989，4(1):2-9.

[5]Sánchez-Lozada LG，Mu W，Roncal C，et al.Comparison of free fructose and glucose to sucrose in the ability to cause fatty liver[J].Eur J Nutr，2010，49(1):1-9.

[6]Hallfrisch J. Metabolic effects of dietary fructose[J]. FASEB J，1990，4(9):2652-2660.

[7]Jayalath VH，Sievenpiper JL，de Souza RJ，et al.Total fructose intake and risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis of prospective cohorts[J].J Am Coll Nutr，2014，33(4):328-339.

[8]向雪松，趙佳，朱婧，等.果糖對糖尿病人群血甘油三酯水平的影響:基于隨機對照試驗的Meta分析[J].衛生研究，2015，44(3):470-478.

[9]岳豐婕.果糖注射液在臨床應用上的注意事項[J].中國衛生產業，2015(15):133-134.

[10]陳文璞，黃貴心，謝英才，等.果糖注射液對2型糖尿病合并高血壓患者的影響[J].實用糖尿病雜志，2005，1(4):43-44.

[11]黃堅，姚元章，張敏，等.果糖注射液治療嚴重創傷的臨床研究[J].創傷外科雜志，2004，6(2):127-129.

[12]賈偉平.胰島素抵抗在2型糖尿病發病機制中的作用[J].診斷學理論與實踐，2009，8(3):233-236.

[13]黎介壽.營養支持治療與加速康復外科[J].腸外與腸內營養，2015，22(2):65-67.

[14]Van den Berghe G， Wouters P，Weekers F，et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients[J].N Engl J Med，2001，345(19):1359-1367.

[15]章揚，汪歡，耿英杰，等.圍術期高血糖調控的研究進展[J].哈爾濱醫科大學學報，2015，49(1):88-90.

[16]張建中，翁靜艷.果糖注射液的臨床應用及配伍特點[J].藥學服務與研究，2015，15(1):42-46.

[17]王曉巖，金鎮，許奇偉，等.輸注果糖注射液對妊娠期糖尿病患者剖宮產術后糖代謝的影響[J].中國實用婦科與產科雜志，2010，12(3):46-49.

(收稿日期：2016-01-06)

中圖分類號R977

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)03-0289-03

#通信作者：教授。研究方向：藥理學。E-mail：youyujin@hotmail.com

*主任醫師。研究方向：糖尿病及其并發癥發病機制及干預的研究、甲狀腺結節發病機制的研究。E-mail：drmiaoheng@163.com