血管緊張素Ⅱ1型受體功能研究進展

孫　韜　臧崇森　許鐘鎬

(吉林大學第一醫院腎病內科，吉林　長春　130021)

?

·綜述·

血管緊張素Ⅱ1型受體功能研究進展

孫韜臧崇森許鐘鎬

(吉林大學第一醫院腎病內科，吉林長春130021)

血管緊張素Ⅱ；血管緊張素Ⅱ1型受體；血管緊張素Ⅱ1型受體相關蛋白；抗血管緊張素Ⅱ1型受體自身抗體

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(RAS)的主要活性肽物質，AngⅡ通過與其受體-AngⅡ 1型(AT1)受體結合介導其主要的生理作用。AngⅡ受體是一系列橫跨膜的G蛋白耦聯受體(GPCR)〔1〕，根據不同的藥理和生化特性，AngⅡ受體主要包括AT1受體和AT2受體,其中AT1受體又有AT1a和AT1b兩種亞型，AT1受體的兩種亞型分子結構的區別多位于受體蛋白分子端，且多集中于細胞外域及細胞內域，而在跨膜區兩者基本上是相同的〔2〕，目前尚無法在藥理學上區分二者的獨特功能〔3〕。AT1受體和AT2受體均屬于7個跨膜結構域GPCR超家族，但研究表明二者的生物學特性不同〔4〕。在使用激動劑刺激后，AT1受體迅速的內移和脫敏，而AT2受體則不引起內移和脫敏。此外，AT2受體的作用目前發現與AT1受體部分拮抗，促進血管舒張〔5〕，但作用相對較弱。靶細胞膜上AT1受體介導了AngⅡ主要的生物活性。AT1受體與相關蛋白耦聯介導的信號通路及調節機制一直是人們研究的熱點，但尚有許多環節不甚清楚。

1　AT1受體的結構

1991年Murphy等〔6〕和Sasaki等〔7〕采用逆轉錄DNA(cDNA)分子克隆表達方法，以pCDM8和pCDNA1為載體，成功克隆得到AT1受體的cDNA全長序列。哺乳動物和嚙齒動物的AT1受體均由359個氨基酸構成，分子量為41 kD，具有7個高保守的跨膜區域及3個細胞外袢和3個細胞內袢，氨基端位于細胞外膜，羧基端形成細胞內尾〔8〕。同許多GPCR一樣，AT1受體羧基末端近側區的疏水氨基酸酪氨酸312、苯丙氨酸313和亮氨酸314是與異三聚體G蛋白耦聯的關鍵結構域〔9〕，其與G蛋白耦聯后激活磷脂酶C、磷脂酶D等細胞內因子〔10〕。序列分析顯示AT1受體的羧基末端包含個別受體脫敏和內移的氨基酸序列〔11〕，提示可能存在相關蛋白與AT1受體相互耦聯，影響受體耦聯G蛋白介導的下游信號通路及受體自身的脫敏、內移、磷酸化等。

近年的研究也證實，AT1受體除與G蛋白耦聯外，還能借羧基末端與細胞內Janus酪氨酸蛋白激酶(JAK)以及近年發現的AT1受體相關蛋白(ATRAP)等直接結合〔11〕，他們可以通過不同的途徑影響AT1受體的活性及其傳導的信號通路。

2　AT1受體的數量

AT1受體的功能與細胞膜上AT1受體的數量有著密切的關系。調控AT1受體基因的表達可以影響AT1受體的功能，但細胞膜上AT1受體蛋白表達數量的多少才是決定AT1受體功能的關鍵，而且AT1受體表達水平上調可使AngⅡ的作用增強，反之亦然〔12〕。越來越多的蛋白質似乎都可與AT1受體結合，且不同配體對AT1受體數量的調節作用不同,可體現為增強或抑制AT1受體的功能：(1)利用腎小球細胞及血管平滑肌細胞的體外研究發現，高糖、胰島素等均能誘導AT1受體的表達增加，從而增強AT1受體功能，但持續的AngⅡ的刺激卻能夠降低AT1受體的表達〔12～16〕。(2)研究表明，ATRAP可促進AT1受體內化，通過降低細胞膜上AT1受體數量，結束AT1受體的活性狀態，從而抑制AT1受體介導的病理生理作用〔17～20〕。受體內化是近年來的研究熱點，受體內化也稱作活化受體的細胞膜內扣押，受體內化發生后GPCR從細胞表面消失，從而導致細胞膜上的受體數目減少。(3)Kim等〔21〕研究發現，從白細胞型12-脂氧化酶(12-LO)基因敲除小鼠腎小球提取的系膜細胞對AngⅡ 刺激不敏感。Takai等〔22〕利用尾靜脈注射AngⅡ的大鼠觀察血壓變化時發現12(S)-氫氧化二十碳四烯酸〔12(S)-HETE〕預處理可使AngⅡ的縮血管作用增強。這些研究間接地證實12-LO上調AT1表達的可能性。近期，Xu等〔14,23,24〕的研究確切地發現了12-LO及其主要作用產物12(S)-HETE可以上調腎小球細胞及腎小球內AT1受體蛋白表達，使細胞膜上AT1受體數目增加，從而增強AngⅡ的效應，而且進一步明確了抑制12-LO能夠下調AT1受體的表達進而減弱AngⅡ的效應。

3　AT1受體的存在形式

由于忽略AT1受體可以與其他受體結合形成二聚體的事實和研究的局限性，多數研究只觀察AT1受體單體。實際上，AT1受體在細胞膜上以單體、二聚體等多種形式存在〔25,26〕。AT1受體可以通過與AT2受體、緩激肽β2受體等形成異源二聚體，影響AT1受體對AngⅡ的敏感性，從而削弱或增強AT1受體作用〔27,28〕。AT1受體還可以與AT1受體形成同源二聚體，AT1受體同源二聚體使AngⅡ的作用明顯增強〔29〕。

4　AngⅡ對AT1受體的調控

關于AngⅡ與AT1受體關系的研究發現，至少有4個不同方面的因素參與AT1受體的調控,具體如下:AngⅡ刺激導致AT1受體的激活，喚起AT1受體的內化，降低細胞膜上AT1受體的數目〔30〕；長期AngⅡ刺激通過蛋白激酶C(PKC)依賴性途徑降低AngⅡ信號傳遞〔31〕；對AT1受體 mRNA前體的選擇性剪接可以改變AT1蛋白的翻譯；AngⅡ可調節其受體基因的表達〔19～21,29,30,32〕。

5　AT1受體與ATRAP

5.1ATRAP的命名為鑒定AT1受體細胞內羧基末端相互作用蛋白，明確AT1受體內攝和再循環的分子機制，Daviet等〔11〕以鼠AT1受體胞質區羧基末端為誘餌，使用酵母雙雜交技術從小鼠腎臟cDNA文庫篩選出一個特異性的耦聯蛋白，命名為ATRAP。

5.2ATRAP的結構與功能ATRAP是一個分子量為18 kD小蛋白，其有一個開放讀碼框編碼161個氨基酸。它有一個保守的N-糖基化位點(Asn-X-Thr/Ser)、一個保守的蛋白激酶C磷酸化位點和一個酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化位點。它的氨基末端包含三個疏水區，羧基末端包含一個親水區〔17〕。在腎臟、心臟和睪丸中ATRAP的mRNA相對高表達〔33,34〕，而在肝、脾、肺和腦中低水平表達。后續研究顯示，ATRAP是一個跨膜蛋白，存在于細胞內的運輸小囊泡和胞質膜，其功能是調節AT1受體介導的信號通路〔18〕。內源性及轉染的ATRAP的cDNA特異性的廣泛分布在核周液泡膜，其可向細胞膜移位。ATRAP能中等程度降低AngⅡ介導的AT1受體的信號通路中的肌醇水平，并顯著降低AngⅡ介導的c-fos啟動子螢火素酶報告基因的轉錄活性，從而抑制細胞增殖〔35〕。

5.3ATRAP與AT1的耦聯使用受體突變分析發現，胞質區羧基末端的339-359氨基酸序列是AT1受體ATRAP結合的位點〔15,25〕，且ATRAP僅與AT1受體胞質區羧基末端特異性耦聯，而不與AT2受體結合。此外，使用免疫共沉淀技術證實共同轉染Cos-7細胞的含FLAG表位標記的AT1受體與含HA表位標記的ATRAP相互耦聯，而且在共同轉染的Cos-7細胞中檢測到AT1受體和ATRAP結合的區域，同時染色后發現兩個蛋白的結合位于細胞內膜側〔15〕。

5.4ATRAP增加AT1受體內攝研究證明，ATRAP的過表達增加血管平滑肌細胞內AT1受體的內攝，且發現ATRAP的過表達抑制血管平滑肌細胞的生長，究其原因這至少部分是因為影響了信號轉導子和轉錄激活子(STAT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等蛋白質的酪氨酸磷酸化，而在血管平滑肌細胞內這些蛋白在AT1受體介導的細胞生長過程中擔當重要的角色〔24～26〕。

5.5ATRAP與鈣離子信號調節親環素配體鈣離子信號調節親環素配體(CAML)是1994年Bram等〔36〕在利用酵母雙雜交技術研究人親環素B的相互作用蛋白時克隆到的一個新基因。自該基因被克隆并命名以來，許多研究證實其在T細胞受體及鈣離子信號轉導、細胞凋亡、免疫調節以及病毒感染等方面具有重要作用。Guo等〔37〕利用酵母雙雜交技術篩選發現ATRAP可以與CAML相互作用，二者作用的位點是CAML的1～189位氨基酸和ATRAP的40～82位氨基酸，二者的作用部位在細胞內質網小泡。敲除ATRAP基因將增強淋巴細胞核因子(NF-AT)的活性，ATRAP在細胞中過表達將降低AngⅡ或CAML誘導的NF-AT轉錄活性。這些研究顯示，CAML是AngⅡ調節鈣調磷酸酶-NF-AT信號途徑活性的重要誘導者。CAML與ATRAP的相互作用可能介導AngⅡ在心血管生理中的作用。

5.6ATRAP與生長抑制研究表明，過度表達的ATRAP明顯抑制了AT1受體介導的血管平滑肌細胞(VSMC)的增生，ATRAP的生長抑制作用可能與在VSMC中的AT1受體介導的細胞外信號調控激酶(ERK)有關，即過度表達的ATRAP可干擾ERK的活性〔38〕。ERK一系列激酶(Src/Ras/Raf/Mek/ERK)被AngⅡ激活后能進入細胞核，在核內磷酸化一系列的復制因子，導致細胞生長的基因成倍地增加復制〔39,40〕，故它在AT1受體介導的VSMC的生長中起關鍵性作用，但AT1受體介導的ERK活性的動力學和生物學特性很少被闡明。了解ATRAP介導的生長抑制的生理學作用及AT1受體介導的信號途徑中ATRAP的效能需要進一步研究。

6　AT1受體與抗AT1受體自身抗體

6.1抗AT1受體自身抗體的發現Wallukat等〔41〕于1999年在先兆子癇患者中發現了一種可以激活AT1受體的自身抗體。通過使用親和提純法和肽競爭實驗發現，抗AT1受體自身抗體(AT1-AA)屬于補體結合性IgG1和IgG3抗體，它可以與AT1受體胞外第二環肽上的一個七氨基酸序列相結合，是一種變構的受體激動劑。AT1-AA具有類似AngⅡ的激動劑樣活性，且不隨時間而失敏感，成為獨立于AngⅡ以外的另一條刺激AT1受體的通路〔42〕。

6.2AT1-AA介導的相關信號通路Wallukat等〔41〕最先發現AT1-AA可以通過PKC通路調節血管平滑肌細胞的AT1受體活化。當AT1-AA與AT1受體結合后，可以直接作用于內皮細胞和血管平滑肌細胞，導致ERK1/2的磷酸化，核轉錄因子κB(NF-κB)和激活蛋白-1(AP-1)等轉錄活化因子的DNA結合活性提高，使得與之相關的參與炎癥反應和凝血過程的靶基因表達增加〔43〕。AngⅡ和AT1-AA還可以通過鈣調神經磷酸酶/活化T細胞核因子(CaN/NFAT)信號通路激活滋養層細胞，活化轉錄因子NFAT，進而誘導纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)和可溶性血管內皮生長因子受體1(sFlt-1)的產生〔44〕。Sun等〔45〕證實AT1-AA可以通過活化JAK-STAT和NF-κB信號分子，調節基因表達，產生生物活性。

6.3AT1-AA與高血壓Fu等〔46～48〕研究發現，在惡性高血壓中α1-腎上腺素受體與AT1受體都是自身免疫的靶點。AT1-AA與AT1受體結合于細胞外第二環肽鏈，從而使AT1受體激活，在高血壓發病中可能起重要作用。受到AT1-AA刺激的單核細胞更容易黏附于主動脈或臍靜脈內皮細胞，產生組織因子及活性氧，此效應被組織因子抗體或AT1受體細胞外第二環抗原肽中和后阻斷，而組織因子及活性氧的產生在高血壓的發病中起重要作用〔49〕。

6.4AT1-AA與先兆子癇Wallukat等〔41〕研究發現，先兆子癇患者體內存在AT1受體的刺激性自身抗體，AT1-AA出現于懷孕后20 w，在分娩后6 w急劇下降。Dechend等〔50〕研究發現先兆子癇患者胎盤中組織因子表達明顯增高，在體外試驗中，AT1-AA刺激血管平滑肌細胞可發生一系列級聯反應，激活轉錄因子AP-1并使細胞產生組織因子，導致先兆子癇相關的彌漫性凝血。Xia等〔51〕分別將先兆子癇患者和血壓正常者IgG作用于人滋養層細胞，觀察PAI-1的產生和分泌，體外實驗表明AT1-AA能激活AT1受體，AT1-AA直接結合在AT1受體上，增加PAI-1的產生并導致滋養層細胞浸潤能力下降。

6.5AT1-AA與血管性排斥反應AT1-AA介導一系列級聯反應，導致血管內皮及組織損害，從而逃避針對抗體及靶目標的治療。在腎移植大鼠模型上被動注入AT1-AA，結果誘導產生血管病變和高血壓〔52〕。AngⅡ受體阻滯劑(ARB)選擇性作用于AT1受體，其對AT1受體具有高親和力、高蛋白結合率、結合后解離慢的特點〔53〕，因此在AT1-AA介導的排斥反應中，ARB可阻止AT1-AA與AT1受體結合，抑制其結合后產生的效應，從而提高移植腎存活率〔54〕。

1De Gasparo M,Catt KJ,Inagami T,etal.International Union of Pharmacology.XXIII.the angiotensin Ⅱ receptors〔J〕.Pharmacol Rev,2000;52(3):415-72.

2Sasamura H,Hein L,Krieger JE,etal.Characterization and expression of two angiotensin receptor AT2 isoforms the mouse genome〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,1992;185(1):253-61.

3Latsubara H,Lori Y,Laraki H,etal.Pathophysiological function of angiotensin Ⅱ AT1 and AT2 receptors and clinical application of AT1 antagonists〔J〕.Nippon Rinsho,1998;56(7):1912-8.

4Iwai N,Inagami T.Identification of two subtypes in the rat type 1 angiotensin Ⅱ receptor〔J〕.FEBS Lett,1992;298(2-3):257-60.

5AbdAlla S,Lother H,Abdel-Tawab AM,etal.The angiotensin Ⅱ AT2 receptor is an AT1 receptor antagonist〔J〕.J Biol Chem,2001;276(43):39721-6.

6Murphy TJ,Alexander WR,Griending KK,etal.Isolation of a cDNA encoding the vascular type 1 angiotensin Ⅱ receptor〔J〕.Nature,1991;351(16):253-6.

7Sasaki K,Yamano Y,Bardhan S,etal.Cloning and expression of a complementary DNA encoding a bovine adrenal angiotensin Ⅱ type 1 receptor〔J〕.Nature,1991;351(6323):230-3.

8Yee DK,Suzuki A,Luo L,etal.Identification of structural determinants for G-protein independent activation of mitogen activated protein kinase in the seventh transmembrane domain of the angiotensin Ⅱ type 1 receptor〔J〕.Mol Endocrinol,2006;23(10):1-40.

9Zou Y,Komuro I,Yamazaki T,etal.Cell type-specific angiotensin Ⅱ-evoked signal transduction pathways:critical roles of Gβγ subunit,Src family,and Ras in cardiac fibroblasts〔J〕.Circ Res,1998;82(3):337-45.

10Touyz RM,Schiffrin EL.Ang Ⅱ-stimulated superoxide production is mediated via phospholipase D in human vascular smooth muscle cells〔J〕.Hypertension,1999;34(4 Pt 2):976-82.

11Daviet L,Lehtonen JY,Tamura K,etal.Cloning and characterization of ATRAP,a novel protein that interacts with the angiotensin Ⅱ type 1 receptor〔J〕.J Biol Chem,1999;274(24):17058-602.

12Nickenig G,Harrison DG.The AT1-type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis Part Ⅱ:AT1 receptor regulation〔J〕.Circulation,2002;105(2):530-6.

13Hoffmann S,Podlich D,Hahnel B,etal.Angiotensin Ⅱ type 1 receptor overexpression in podocytes induces glomerulosclerosis in transgenic rats〔J〕.J Am Soc Nephrol,2004;15(6):1475-87.

14Xu ZG,Yuan H,Lanting L,etal.Products of 12/15-lipoxygenase upregulate the angiotensin Ⅱ receptors〔J〕.J Am Soc Nephrol,2008;19(2):559-69.

15Xu ZG,Miao LN,Cui YC,etal.Angiotensin Ⅱ type 1 receptor expression is increased via 12-lipoxygenase in high glucose stimulated glomerular cells and type 2 diabetic glomeruli〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2009;24(6):1744-52.

16Anderson PW,Zhang XY,Tian J,etal.Insulin and angiotensin Ⅱ are additive in stimulating TGF-beta and matrix mRNAs in mesangial cells〔J〕.Kidney Int,1996;50(3):745-53.

17Chouinard RF,Meek RL,Cooney SK,etal.Effects of amino acids and glucose on mesangial cell aminopeptidase a and angiotensin receptors〔J〕.Kidney Int,2002;61(Suppl 1s):S106-9.

18Cui T,Nakagami H,Iwai M,etal.ATRAP,novel AT1 receptor associated protein,enhances internalization of AT1 receptor and inhibits vascular smooth muscle cell growth〔J〕.Biochem Bioph Res Co,2002;279(3):938-41.

19Lopez-Ilasaca M,Liu X,Tamura K,etal.The angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein,ATRAP,is a transmembrane protein and a modulator of angiotensin Ⅱ sigaling〔J〕.Mol Biol Cell,2003;14(12):5038-50.

20Guo DF,Tardif V,Ghelima K,etal.A novel angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein induces cellular hypertrophy in rat vascular smooth muscle and renal proximal tubular cells〔J〕.J Biol Chem,2004;279(20):21109-20.

21Kim YS,Reddy MA,Lanting L,etal.Differential behavior of mesangial cells derived from 12/15-lipoxygenase knockout mice relative to control mice〔J〕.Kidney Int,2003;64(5):1702-14.

22Takai S,Jin D,Kirimura K,etal.12-Hydroxyeico-satetraenoic acid potentiates angiotensin Ⅱ-induced pressor response in rats〔J〕.Eur J Pharmacol,2001;418(1-2):R1-2.

23Xu ZG,Lanting L,Vaziri ND,etal.Upregulation of angiotensin Ⅱ type 1 receptor,inflammatory mediators and enzymes of arachidonate metabolism in obese Zucker rat kidney:Reversal by angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockade〔J〕.Circulation,2005;111(17):1962-9.

24Guo QY,Miao LN,Xu ZG,etal.Role of 12-lipoxygenase in decreasing P-cadherin and increasing angiotensin Ⅱ type 1 receptor expression according to glomerular sizes in type 2 diabetic rats〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab,2011;300(4):E708-16.

25Devi LA.G-protein-coupled receptor dimers in the lime light〔J〕.Trends Pharmacol Sci,2000;21(1):324-6.

26Bouvier M.Oligomerization of G-protein-coupled transmitter receptors〔J〕.Nature Rev Neurosci,2001;2(1):274-86.

27AbdAlla S,Lother H,Quitterer U.AT1 receptor heterodimers show enhanced G-protein activation and altered receptor sequestration〔J〕.Nature,2000;407(1):94-8.

28AbdAlla S,Lother H,Massiery A,etal.Increased AT1 receptor heterodimers in preeclampsia mediate enhanced angiotensin Ⅱ responsiveness〔J〕.Nat Med,2001;7(9):1003-9.

29Yamada M,Kushibiki M,Osanai T,etal.Vasoconstrictor effect of aldosterone via angiotensin Ⅱ type 1(AT1)receptor:possible role of AT1 receptor dimerization〔J〕.Cardiovasc Res,2008;79(1):169-78.

30Kai H,Griendling KK,Lassègue B,etal.Agonist-induced phosphorylation of vascular type 1 angiotensin Ⅱ receptor〔J〕.Hypertension,1994;24(4):523-7.

31Curnow KM.Human type-1 angiotensin Ⅱ(AT1)receptor gene structure and function〔J〕.Clin Exp Pharmacol Physiol,1996;3:S67-S73.

32Nickenig G,Sachinidis A,Michaelsen F,etal.Upregulation of vascular angiotensin Ⅱ receptor gene expression by low-density lipoprotein in vascular smooth muscle cells〔J〕.Circulation,1997;95(2):473-8.

33Shigenaga A,Tamura K,Wakui H,etal.Effect of olmesartan on tissue expression balance between angiotensin Ⅱ receptor and its inhibitory binding molecule〔J〕.Hypertension,2008;52(6):672-8.

34Wakui H,Tamura K,Matsuda M,etal.Intrarenal suppression of angiotensin Ⅱ type 1 receptor binding molecule in angiotensin Ⅱ-infused mice〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol,2010;299(5):F991-F1003.

35Tanaka Y,Tamura K,Koide Y,etal.The novel angiotensin Ⅱ type 1 receptor(AT1R)-associated protein ATRAP downregulates AT1R and ameliorates cardiomyocyte hypertrophy〔J〕.FEBS Lett,2005;579(7):1579-86.

36Bram RJ,Crabtree GR.Calcium signaling in T cells stimulated by a cyclophilin B-binding protein〔J〕.Nature,1994;371(6495):355-8.

37Guo S,Lopez-Ilasaca M,Dzau VJ.Identification of calcium-modulating cyclophilin ligand(CAML)as transducer of angiotensin Ⅱ-mediated nuclear factor of activated T cells(NFAT)activation〔J〕.J Biol Chem,2005;280(13):12536-41.

38張毅，張凌，李震，等.血管緊張素Ⅰ型受體相關蛋白對血管平滑肌細胞的影響〔J〕.實用醫學雜志，2007;23(7)：947-9.

39Touyz RM,Schiffrin EL.Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin Ⅱ in vascular smooth muscle cells〔J〕.Pharmacol Rev,2000;52(4):639-42.

40Robinson MJ,Cobb MH.Mitogen-activated protein kinase pathways〔J〕.Curr Opin Cell Biol,1997;9(2):180-6.

41Wallukat G,Homuth V,Fischer T,etal.Patients with preeclampsia develop agonistic antibodies against the angiotension AT1 receptor〔J〕.J Clin Invest,1999;103(7):945-52.

42Fu ML,Herlitz H,Wallukat G,etal.Non-desensitized positive chronotropic effect of anti-angiotension Ⅱ receptor autoantibodies in a patient with malignant hypertension〔J〕.Circulation,1996;94(1):40-6.

43Dragun D,Brasen JH,Schonemann C,etal.Patients with steroid refractory acute vascular rejection develop agonistic antibodies targeting angioensin Ⅱ type 1 receptor〔J〕.Transplant Proc,2003;35(6):2104-5.

44Ahmad S,Mi T,Abbasi S,etal.Autoantibody from women with preeclampsia induces soluble fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type 1 receptor and calcineurin/nuclear factor of activated T-cells signaling〔J〕.Hypertension,2008;51(4):1010-9.

45Sun YX,Zhang HY,Wei YM.The mechanism of signal transduction during vascular smooth muscle cell proliferation induced by autoantibodies against angiotensin AT1 receptor from hypertension〔J〕.Chinese Med J,2008;121(1):43-8.

46Fu ML,Herlitz H,Wallukat G,etal.Functional autoimmune epitope on α1-adrenergic receptors in patients with malignant hypertension〔J〕.Lancet,1994;344(8938):1660-3.

47Fu ML,Schulze W,Wallukat G,etal.Immunohistochemical localization of angioensin Ⅱ receptors(AT1)in the heart with anti-peptide antibodies showing a positive chronotropic effect〔J〕.Recept Channels,1998;6(2):99-111.

48Fu ML,Herlitz H,Schulzec W,etal.Autoantibodies against the angioensin receptor(AT1)in patients with hypertension〔J〕.Hypertension,2000;18(7):945-53.

49Dorffel Y,Wallukat G,Bochnig N,etal.Agonistic AT1 receptor autoantibodies and monocyte simulation in hypertensive patients〔J〕.Am J Hypertens,2003;16(10):827-33.

50Dechend R,Homuth V,Wallukat G,etal.AT1 receptor agonistic antibodies from preeclamptic patients cause vascular cells to express tissue factor〔J〕.Circulation,2003;107(12):1632-9.

51Xia Y,Wen H,Bobst S,etal.Maternal autoantibodies from preecalmptic patients activate angiotensin receptors on human trophoblast cells〔J〕.J Soc Gynecol Investing,2003;10(2):82-93.

52Dragun D,Muller DN,Brasen JH,etal.Angiotensin Ⅱ type1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection〔J〕.N Engl J Med,2005;352(6):558-69.

53Hetzl GR,Plum J,Fussholler A,etal.Effects of candesartan on glomerular hemodynamics and permselectivity in patients with favorable renal allograft function〔J〕.Transplantation,2005;79(6):710-5.

54Artz MA,Hilbrands LB,Borm G,etal.Blockade of the renin-angiotensin system increase graft survival in patients with chronic allograft nephropathy〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2004;19(11):2852-7.

〔2015-12-16修回〕

(編輯李相軍)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.114

國家自然科學基金(No.81070578，81270809)；吉林省科技廳科研資助項目(No.20140204020YY)

許鐘鎬(1972-)，男，教授，博士生導師，主要從事糖尿病腎病發病機制研究。

孫韜(1982-)，男，主治醫師，主要從事糖尿病腎病發病機制研究。

R544.1

A

1005-9202(2016)14-3591-05；