住院精神分裂癥患者抗精神病藥物聯合治療的處方調查

余 敏，雷超彬，張 杰，周燕玲，范 妮，何紅波

(廣州醫科大學附屬腦科醫院，廣州市惠愛醫院，廣東 廣州 510370

住院精神分裂癥患者抗精神病藥物聯合治療的處方調查

余 敏，雷超彬，張 杰，周燕玲，范 妮，何紅波*

(廣州醫科大學附屬腦科醫院，廣州市惠愛醫院，廣東 廣州 510370

目的 了解住院精神分裂癥患者抗精神病藥物聯合治療(APP)的情況，為精神分裂癥的臨床用藥提供參考。方法 連續入組2014年1月1日-12月31日在廣州醫科大學附屬腦科醫院住院的精神分裂癥患者，收集患者的社會人口學資料，使用臨床總體印象量表-病情嚴重程度量表(CGI-SI)評估患者疾病嚴重程度，在患者出院日記錄抗精神病藥物的使用情況，比較接受單一抗精神病藥物治療患者(單藥組)與接受APP患者(APP組)的臨床特點，描述APP中具體抗精神病藥物的使用情況。結果 共入組801例住院精神分裂癥患者，其中364例(45.4%)使用APP。與單藥組相比，APP組發病年齡更小、本次住院時間和總病程更長、住院次數更多，差異均有統計學意義(P均<0.05)。APP組中78.0%的患者為同時使用兩種第二代抗精神病藥物(SGA)，常見的聯用方式為利培酮(47.3%)、氯氮平(44.5%)和奧氮平(40.1%)聯合另一種抗精神病藥物。結論 住院精神分裂癥患者中，接受APP方案的患者發病較早且病程遷延；兩種SGA聯用是APP中最常見的療法，APP方案中使用頻率最高的藥物依次為利培酮、氯氮平和奧氮平。

精神分裂癥；抗精神病藥；聯合治療；處方調查

抗精神病藥物治療仍為目前控制精神分裂癥患者癥狀的主要方法，患者同時接受兩種或多種抗精神病藥物治療的方式稱為抗精神病藥物聯合治療(antipsychotic polypharmacy， APP)[1]。雖然各國的精神分裂癥防治指南均推薦抗精神病藥物單一治療[2-4]，但在臨床實踐中，APP的應用仍廣泛存在。Gallego等[5]對1970年-2009年精神障礙治療中抗精神病藥物使用方式的研究進行了回顧性分析，發現接受APP的患者比例為19.6%。北美及北歐的調查發現25.7～40.0%的精神分裂癥患者接受APP方案[6-7]。項玉濤等[8]調查了2001年-2009年亞洲9個國家精神分裂癥患者抗精神病藥物的使用情況，發現接受APP方案的患者比例約為40%。我國2002年至今進行的三次精神分裂癥患者處方調查結果顯示，接受APP的患者比例呈上升趨勢[9]。上述研究均提示APP在臨床上較常用，然而關于APP方案中具體抗精神病藥物種類及其組合方式和使用劑量的研究尚不多見。本研究對2014年在廣州醫科大學附屬腦科醫院住院治療的精神分裂癥患者進行處方調查，探索臨床實踐中APP方案常用的抗精神病藥物及其組合方式和使用劑量，分析接受APP患者的臨床特點，以幫助臨床精神科醫師了解APP的常用方法及適用患者，為住院精神分裂癥患者的臨床用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

連續入組2014年1月1日-12月31日在廣州醫科大學附屬腦科醫院普通精神科住院治療的精神分裂癥患者。納入標準：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)中精神分裂癥診斷標準；②16～65歲；③出院時正接受抗精神病藥物治療，且藥物治療方案在出院前2周內及出院后隨訪1個月內無調整；④入院時患者處于急性期，臨床總體印象量表-病情嚴重程度量表(Clinical Global Impression-Severity of Illness，CGI-SI)評分≥4分，出院時CGI-SI評分≤3分。排除標準：①共病精神活性物質濫用或依賴者，合并腦器質性疾病、精神發育遲滯或嚴重軀體疾病者；②住院時間<14天或>365天者；③住院期間參與臨床藥物試驗者；④患者主治醫師建議患者出院后行無抽搐電休克治療(Modified Electroconvulsive Therapy，MECT)者；⑤妊娠期或半年內計劃妊娠者；⑥外籍患者。根據是否聯合使用抗精神病藥物治療，將患者分為APP組(患者同時接受兩種或多種抗精神病藥物治療)和單藥組(患者接受單一抗精神病藥物治療)。本研究通過廣州醫科大學附屬腦科醫院倫理委員會審核批準。所有入組患者或其監護人知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究工具

參考中華醫學會精神病學分會全國處方調查問卷[9]，自制精神分裂癥患者藥物使用調查表收集患者的一般資料和處方資料，包括性別、婚姻狀況、受教育年限、發病年齡、病程、本次住院時間、住院次數、抗精神病藥物名稱和劑量。使用CGI-SI對患者的精神障礙嚴重程度進行評估，該量表屬非定式檢查工具，為他評量表。研究者根據對患者的觀察、檢查及患者的主訴進行評估。該量表采用0～7分的8級評分制判斷病情嚴重程度：0分為無病，1分為基本無病，2分為極輕，3分為輕度，4分為中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重。

1.2.2 研究方法

本調查的研究者包括4名精神科主治醫師及2名精神科研究生，調查開始前針對研究流程進行了統一培訓。首先由2名高年資精神科醫師(其中1名為副主任醫師或以上職稱)通過精神科訪談及回顧病史資料的方式對患者進行診斷。于患者入院時在無干擾的訪談室通過精神科病史采集方式收集患者的一般資料；同時對患者進行精神檢查并通過監護人了解患者的日常表現，使用CGI-SI評估患者的精神障礙嚴重程度。于出院日通過住院電子信息系統收集患者當日的抗精神病藥物處方資料，再次使用CGI-SI對患者的精神障礙嚴重程度進行評估。出院后對患者進行為期1月的隨訪，以確認患者未調整治療方案。每例患者的資料收集及CGI-SI評定耗時60～70 min。

1.3 統計方法

2 結 果

2.1 抗精神病藥物聯合使用率

符合納入標準且不符合排除標準的患者共801例，其中單藥組437例(54.6%)，APP組364(45.4%)。APP組中358例(98.4%)合并使用兩種抗精神病藥物治療，6例(1.6%)同時接受三種抗精神病藥物治療。

2.2 兩組一般資料及臨床資料比較

APP組男性185例(50.8%)，女性179例(49.2%)；未婚223例(61.3%)，已婚119例(32.7%)，離異20例(5.5%)，喪偶2例(0.5%)；平均受教育年限(11.1±3.3)年；平均發病年齡(24.0±8.3)歲；病程中位數為96(IQR=141)月；本次住院時間中位數為63(IQR=48)天；首次住院治療75例(20.6%)，第二次住院治療101例(27.7%)，住院次數≥3的188例(51.6%)。單藥組男性218例(49.9%)，女性219例(50.1%)；未婚243例(55.6%)，已婚164例(37.5%)，離異27例(6.2%)，喪偶3例(0.7%)；平均受教育年限(11.2±3.2)年；平均發病年齡(26.4±9.0)歲，病程中位數為84(IQR=156)月，本次住院時間中位數為44(IQR=42)天；首次住院治療153例(35.0%)，第二次住院治療112例(25.6%)，住院次數≥3的172例(39.4%)。兩組性別(χ2=0.070，P=0.791)、婚姻狀況(χ2=2.145，P=0.143)及受教育年限(t=0.450，P=0.653)比較，差異均無統計學意義。與單藥組相比，APP組發病年齡更小(t=3.871，P<0.01)、本次住院時間更長(Z=-6.453，P<0.01)、病程更長(Z=-2.017，P=0.044)、住院次數更多(χ2=18.681，P<0.01)，差異均有統計學意義。

2.3 APP組處方模式及兩組抗精神病藥物劑量比較

在APP組，兩種第二代抗精神病藥物(second-generation antipsychotics，SGA)聯用共284例(78.0%)，第一代抗精神病藥物(first-generation antipsychotic，FGA)與SGA聯用共70例(19.2%)，兩種FGA聯用共4例(1.1%)，兩種SGA與一種FGA聯用共4例(1.1%)，三種SGA聯用共2例(0.5%)。使用頻率最高的三種抗精神病藥物依次為利培酮[172例(47.3%)，平均劑量(5.0±1.3)mg/d]、氯氮平[162例(44.5%)，平均劑量(159.3±93.6)mg/d]和奧氮平[146例(40.1%)，平均劑量(16.4±4.8)mg/d]。單藥組中使用頻率最高的三種藥物依次為利培酮[138例(31.6%)，平均劑量(5.2±1.1)mg/d]、奧氮平[118例(27.0%)，平均劑量(17.7±4.1)mg/d]和氯氮平[55例(12.6%)，平均劑量(228.2±110.4)mg/d]。與單藥組比較，APP組奧氮平(t=2.328，P=0.021)及氯氮平(t=4.153，P<0.01)使用劑量更小，差異均有統計學意義；兩組利培酮使用劑量比較，差異無統計學意義(t=0.874，P=0.383)。

3 討 論

APP一直是精神科具有爭議的話題。各國指南中一致推薦單一抗精神病藥物治療精神障礙[3-4]，然而臨床應用中APP的比例一直居高不下[5-8]。本研究結果顯示住院精神分裂癥患者治療方案中單一用藥仍為主流，但接受APP的患者比例也不少(45.4%)。Correll等[10]指出APP在藥物應答率和全因中止率兩方面具有優勢，提示在特定的臨床情況，APP優于單一藥物治療。Gallego等[11]對既往APP及單一藥物治療的文獻進行回顧分析，指出APP方案不是治療精神分裂癥的首選，只有在患者接受單一藥物治療效果不佳時才考慮使用。本研究發現使用APP方案的患者發病年齡更小、住院時間更長、總病程更長及住院次數更多，一定程度上表明患者在治療上存在難治性，與專家的推薦意見相似。盡管先前研究或專家意見中未反對APP方案，但專家們仍提出：接受APP的患者可能面臨更嚴重的藥物副反應及更多的經濟花費，建議臨床醫生在做出APP決策時慎之又慎，并提出將來需要更多的研究進一步評估患者接受APP的風險獲益比[10-11]。

本研究發現78.0%采用APP方案的患者為兩種SGA聯用。國外研究發現，北美國家接受APP方案的精神分裂癥患者中有21.0%為兩種SGA聯用[5]；我國進行的三次處方調查表明，在接受APP方案的精神分裂癥患者中，同時使用兩種SGA治療的患者比例逐漸升高，2002年為3.2%，2006年為6.0%，2012年上升到19.2%[9]。本調查中兩種SGA聯用的比例遠高于國內外的調查結果[5,9]，也高于2012年蘇州進行的精神分裂癥患者抗精神病藥物使用現況調查中兩種SGA聯用比例約60%的結果[12]。分析其原因可能為：近年來廣東省居民醫保的廣泛覆蓋及更多的SGA納入了醫保報銷范圍，精神分裂癥患者接受SGA治療的經濟支出下降，再結合SGA臨床療效的優越性及相對較小的副反應，使SGA的使用比例不斷升高，從而導致本研究中兩種SGA聯用的比例高于既往研究。

在具體APP方案中，利培酮聯合另一種抗精神病藥物治療是使用頻率最高的處方模式。利培酮作為一種療效突出、副反應小且相對便宜的第二代抗精神病藥物，使用廣泛。我國開展的處方調查表明其是使用最為廣泛的抗精神病藥物，且其聯合另一抗精神病藥物治療的方式較為普遍[9]。除利培酮外，氯氮平聯合另一種抗精神病藥物治療的方式也較為普遍，這一聯合治療方案已在Stahl等[13]的研究中獲得推薦。值得注意的是，本研究中APP組氯氮平的使用劑量小于單藥組(P<0.01)。雖然國內已有研究顯示小劑量氯氮平聯合另一種抗精神病藥物的療效和安全性[14-15]，但目前仍缺乏多中心、大樣本的隨機對照雙盲研究對這一觀點進行驗證。本研究還發現奧氮平聯合另一種抗精神病藥物治療的使用頻率僅次于利培酮和氯氮平。以往關于奧氮平聯合治療的研究主要集中在合并阿立哌唑是否可以減輕其代謝副反應方面[16-17]，聯合其他抗精神病藥物治療的研究尚不多見。本調查中奧氮平聯合利培酮、氯氮平、舒必利及氨磺必利的治療方案較為常見，與波蘭的處方調查結果類似[18]。本研究雖發現APP組奧氮平劑量小于單藥組(t=2.328,P=0.021)，但該差異僅有統計學意義而臨床意義不大。奧氮平作為代謝副反應突出的藥物，其聯合另一種抗精神病藥物(阿立哌唑除外)治療對患者代謝的影響以及是否進一步提高療效，目前缺乏循證醫學證據，需要進一步研究探討。此外，本研究發現6例患者同時使用三種抗精神病藥物，這些處方模式在臨床實踐中并未被精神科醫師頻繁使用；其可能對于特定的患者有效，也可能與臨床醫師在治療過程中處方不規范有關。

綜上所述，住院精神分裂癥患者治療過程中，接受APP方案的患者發病較早且病程遷延，可能與疾病的難治性有關；兩種SGA聯合治療是APP最常見的處方模式，普遍存在的SGA聯合治療提示下一步需要更多的研究對這一方案的療效及副反應進行探討。本研究存在一定的局限性：僅調查了在廣州醫科大學附屬腦科醫院住院治療的患者，該結果可能無法廣泛代表在不同區域、不同等級醫院精神分裂癥患者接受APP的現狀；同時本研究選擇了精神分裂癥急性期住院患者進行調查，未納入長期住院患者，故本研究結果不能反映長期住院患者的處方情況。

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(本文編輯：唐雪莉)

Prescription survey of antipsychotic polypharmacy in schizophrenia inpatients

YuMin,LeiChaobin,ZhangJie,ZhouYanling,FanNi,HeHongbo*

(TheAffiliatedBrainHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510370,China

*Correspondingauthor:HeHongbo,E-mail:hongbo_he@yeah.net)

Objective To investigate the use of antipsychotic polypharmacy (APP) in hospitalized patients with schizophrenia through prescription survey, and to provide reference for medication of schizophrenic therapy.Methods A continuous sample of schizophrenic inpatients was enrolled from January 1stto December 31st2014 in the Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University. Demographic data were collected, and illness severity was assessed by Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-SI). Prescriptions of antipsychotics were recorded at the date of discharge. The clinical characteristics of patients treated with single antipsychotic drug (single drug group) and those treated with APP (APP group) were compared. Descriptive analysis was used to illustrate the specific antipsychotics application.Results 801 patients were enrolled, and 364 cases (45.4%) of them were treated with APP method. Patients of APP group showed earlier age of onset, longer hospital stays and total course, and more times of hospitalization than those in single drug group, and the differences between two groups were statistically significant (P<0.05). In APP group, 78.0% cases accepted prescribed two kinds of second-generation antipsychotics (SGA) in combination, and the most common patterns were combination of risperidone(47.3%), clozapine(44.5%) or olanzapine(40.1%) with another antipsychotics. Conclusion Schizophrenic inpatients treated with APP have earlier age of onset and longer duration of illness. Combination use of two SGAs is the most common method, and the most frequently used medications are risperidone, clozapine and olanzapine.

Schizophrenia; Antipsychotics; Polypharmacy; Prescription survey

廣州市醫藥衛生科技項目(20151A011040，20141A011040)

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.06.007

2016-08-08)

*通信作者：何紅波，E-mail: hongbo_he@yeah.net)