乳腺實性乳頭狀癌臨床病理分析

劉媛媛，張　偉，齊殿軍，楊恩東，張學義

(1.撫順礦務局總醫院(中國醫科大學第七臨床醫院) 病理科，遼寧 撫順113008；

2.中國醫科大學附屬第一醫院 全科醫學科，遼寧 沈陽110001)

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乳腺實性乳頭狀癌臨床病理分析

劉媛媛1，張偉1，齊殿軍2，楊恩東1，張學義1

(1.撫順礦務局總醫院(中國醫科大學第七臨床醫院) 病理科，遼寧 撫順113008；

2.中國醫科大學附屬第一醫院 全科醫學科，遼寧 沈陽110001)

(ChinJLabDiagn,2016,20:0060)

實性乳頭狀癌(Solid papillary carcinoma，SPC)由Maluf and Koerner等人命名[1]，WHO將這組腫瘤列為導管內乳頭狀癌的實體變型，將其列為“導管內乳頭狀病變”中的一種獨立的類型[2]，并定義為：乳頭狀癌的獨特類型，以致密排列、膨脹性生長、富于細胞的結節為特征，可見經典的浸潤性生長，常伴有粘液和(或)神經內分泌特征，分原位/浸潤兩種類型，ICD-O編碼分別為8509/2和8509/3。病理診斷時需要與具有和SPC相似的組織學特征的普通型導管上皮增生、包裹性乳頭狀癌及低級別導管原位癌等相鑒別[3]。我們收集了13例SPC通過進行常規組織學、免疫組化并結合文獻分析其病理特點、鑒別診斷，以加深對該腫瘤的認識。

1材料與方法

1.1病例資料收集撫順礦務局總醫院病理科及中國醫科大學附屬第一院病理科2012年1月至2014年12月間確診為乳腺實性乳頭狀癌的病例13例。13例乳腺SPC的患者均為女性，年齡50-80歲，平均63.7歲。腫物直徑0.5-3 cm(平均1.5 cm)，9例位于左乳，3例位于右乳，1例為雙乳腫物。其中4例以乳頭溢液為癥狀就診，9例因體檢發現或觸及乳腺包塊為癥狀就診，沒有患者出現類癌綜合征或內分泌高活性異常。本組13例中6例行腫瘤完整切除，4例行乳腺單純切除，3例行乳腺改良根治術，5例行腋窩淋巴結清掃術，淋巴結均未見轉移。術后隨訪時間1-34個月(平均12個月)，13例患者無瘤生存，均未見腫瘤復發及轉移。

1.2方法①組織病理學觀察：手術切除標本經10%福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，做HE和免疫組化染色，OLYMPUS BX51觀察。②免疫組化檢測：采用S-P法，高溫高壓抗原修復，DAB顯色。選用ER、PR、C-erbB-2、Syn、CgA、CD56、E-cadherin、P63、SMA、CK5/6和Ki67等11種標記物染色，試劑均購自福州邁新生物技術開發有限公司。其中CgA、Syn、SMA、CK5/6陽性定位于胞質，CD56、C-erbB-2、E-cadherin陽性定位于胞膜，ER、PR、P63、Ki67陽性定位于胞核。Ki67的陽性指數的評估參照2011年乳腺癌Ki-67國際工作組推薦評估指南[4]：腫瘤細胞中陽性細胞分布較均勻的隨機選取5個高倍視野(400×)，腫瘤細胞中陽性細胞分布不均勻的，如腫瘤組織邊緣與正常組織交界處出現高表達區則選取邊緣區域高表達區的5個高倍視野，若高表達區域在腫瘤組織內則選取包括高表達區在內的5個高倍視野，每個視野下計數100個瘤細胞，陽性細胞百分比的平均值即陽性指數。

2結果

2.1大體腫瘤呈實性結節，邊界較清晰，直徑0.5-3 cm(平均1.5 cm)，質地軟的顏色暗紅或黃褐色、質地中等稍韌的顏色灰白。其中一例伴有囊腫形成，囊內可見暗紅色液體。

2.2鏡檢本組13例均可見腫瘤細胞在導管內呈實性膨脹性生長，形成邊界較清晰的結節。實性區域內可見纖細的纖維血管軸心，細胞呈柵欄狀排列，圍繞血管軸心形成假菊形團樣結構。瘤細胞多角形、卵圓形、梭形或印戒樣，胞漿嗜酸性，細胞核居中或偏位，淡染，核仁小有時不明顯。腫瘤細胞核輕度或中度非典型性，核分裂象<5個/10HPF。其中4例伴有細胞外粘液分泌，3例導管內可見腫瘤細胞Paget樣擴散，1例出現浸潤癌(乳腺浸潤性導管癌Ⅱ級)，2例伴微浸潤可見病變纖維被膜外不規則成角的細胞巢。見圖1-4。免疫組化結果見表1。

圖1瘤細胞在導管內呈膨脹性圖2實性區域內可見纖細的 圖3腫瘤細胞間可見粘液分泌。 圖4導管內可見腫瘤細胞

生長，充填整個導管腔，使纖維血管軸心，細胞呈柵HE×200Paget樣擴散。HE×200

病變導管擴張形成圓形或欄狀排列，圍繞血管軸心

不規則形界限清楚的實性形成假菊形團樣結構。

結節。HE×100腫瘤細胞內含有粘液，呈

印戒樣改變。HE×400

表1　免疫組化結果

3討論

SPC是一種少見的特殊類型的乳腺癌，它僅占所有乳腺癌中的1.1-1.7%[5-7]，通常發生于70歲以上的老年婦女[8]，偶爾可發生在50歲以下的女性，極少數情況下也可發生于男性患者[9]。約80%左右SPC表達神經內分泌標記，部分SPC可伴發神經內分泌癌及粘液癌，是否提示其為神經內分泌癌及粘液癌的前驅病變，目前尚無定論。關于SPC的組織來源問題由于正常乳腺導管上皮是否存在神經內分泌細胞仍有爭議，多數學者認為乳腺組織中沒有神經內分泌細胞，推測SPC的組織來源是乳腺上皮干細胞發生惡性轉化后出現神經內分泌分化?，F將SPC的臨床病理特征總結如下。

3.1臨床表現患者多為絕經期后婦女，根據腫物的大小可出現乳腺X線異?；蚩捎|及乳腺包塊，約有20-25%的病例可出現乳頭血性溢液[2]，SPC一般是無痛的，伴發浸潤癌的時候除外[7]。本組13例患者中有4例出現乳頭溢液但是沒有血性溢液，13例患者均沒有疼痛癥狀。多數腫瘤位于乳腺的中央區域，接近95%的SPC是單側的[10]，雙乳SPC很少見，本組13例中僅有1例為雙乳SPC 。彩超檢查可以提供在一個擴張的導管內存在復雜囊內病變或均勻實性病變的建議，是評價乳腺乳頭狀病變最敏感的方法[3]。SPC的影像學特征目前尚未明確[11]。

3.2病理學特點大體上SPC呈膨脹性長，形成實性結節，與周圍組織界限較清晰，文獻中報道的腫瘤大小多樣，可小于1 cm也能大到15 cm，有研究發現當腫瘤大小在1.7-3.2 cm時與浸潤癌的存在可能有關系[9]，腫物顏色灰白或黃褐色，質地柔軟或軟稍韌。鏡下導管內實性增生區域可見纖細的纖維血管間隔分隔，細胞柵欄狀排列圍繞血管軸心形成假菊形團樣結構是SPC常見的特征[11,12]，細胞形態可呈多角形、漿樣、印戒樣或梭形等，胞質含有嗜酸性的小顆粒，細胞間或纖維血管間隔可見粘液聚集，細胞核單一較小，部分核偏位，核淡染、核仁不明顯，具有輕至中度非典型性，可見核分裂象，壞死少見，乳腺導管內常見腫瘤細胞Paget樣擴散。本組13例患者鏡下表現具備SPC的基本形態學特點，符合SPC診斷標準。幾乎半數的SPC病例伴有浸潤癌，浸潤癌的成分包括黏液腺癌、神經內分泌樣癌、浸潤性導管癌或很少的小葉或小管癌[5,6,13]。本組13例患者中有1例伴有浸潤性導管癌(Ⅱ級)。明確區分原位與浸潤性SPC很困難，當出現下列證據：①局部出現生長方式的改變(不規則成角的細胞巢、篩狀結構、粘液樣結構、小管癌結構)②這種生長方式明確地出現于病變的纖維被膜之外③疏松的粘液樣間質④如果呈現地圖狀、鋸齒狀邊緣，并且缺乏肌上皮細胞時考慮為浸潤性癌。本組13例中有2例伴有微浸潤。

3.3免疫表型大多數SPC積極表達ER、PR而C-erbB-2為陰性[5,6,11]，本組13例患者除1例ER、PR陽性百分比稍低，其余12例患者ER、PR均呈強陽性表達，而13例患者C-erbB-2均為陰性，若C-erbB-2高表達則提示乳腺癌惡性程度高且預后差[14]。SPC的增值指數低[3]，Ki67陽性指數作為評估腫瘤細胞增殖活性的重要指標在SPC的病例中也多呈現低表達，Ki67若高表達則是預后不良的標志之一，本組13例患者Ki67陽性指數范圍1%-40%，除1例較高為40%外，其余各例均≤10%，陽性指數平均值為9%。本組13例患者ER、PR高陽性表達率、低Ki67陽性指數和不表達C-erbB-2的免疫組化結果符合SPC是一種低度惡性且預后較好的腫瘤的特點。SPC的腫瘤細胞表達神經內分泌標記物，如：Syn、CgA[5,6,11,12]，神經內分泌標記陽性是SPC的重要特點，有助于SPC的診斷，但不是必須的。本組13例患者Syn和CgA的陽性率較高分別為84.6%和74.9%，此外本組還做了CD56的染色也有較高的陽性表達率。SPC腫瘤細胞積極表達E-cadherin而小葉病變為陰性[11]，有助于和小葉病變相鑒別，本組13例患者E-cadherin均呈陽性表達。此外SPC的腫瘤細胞不表達CK5/6、34βE12、SMA和P63等，本組13例患者CK5/6均為陰性。WHO在確定SPC的診斷中沒有明確肌上皮細胞的存留范圍，因此SMA、P63肌上皮可以不表達、可以呈灶狀或分散非完整性陽性，也可呈連續完整陽性表達。許多作者指出大多數SPC的病例缺乏周圍的肌上皮細胞，但是由于絕大多數SPC病變都有基底膜包繞，腫瘤周圍缺乏免疫組化顯示的肌上皮細胞仍可以保持光滑的外周輪廓[3]，因此單純的免疫組化肌上皮的缺失不能作為區分是原位還是浸潤SPC的確切依據。本組13例患者中實性結節周圍SMA、P63肌上皮完整表達的5例，缺失的8例，最終確診伴浸潤的SPC只有3例。

3.4鑒別診斷①普通型導管上皮增生(Usual ductal hyperplasia,UDH)：與SPC的細胞形態很相似，導管外周均可見不規則的腺樣腔隙，也可出現細胞內和細胞間質粘液分泌。但SPC所具有的Paget樣擴散的特征在UDH中很少見，此外免疫組化神內分泌標記物Syn、CgA等在SPC陽性，在UDH中并不表達，SPC中不表達的CK5/6、34βE12和可能不表達的肌上皮標記P63、SMA在UDH中均呈陽性表達，另外UDH有時可伴有大汗腺化生而這在SPC中很少見。②導管內乳頭狀瘤：SPC與伴有普通型增生的導管內乳頭狀瘤兩者具有一些相似的特征，如導管上皮呈實性生長、瘤細胞可呈梭形或流水樣排列、細胞異型性不大等，當出現特別長的梭形細胞，纖細的纖維血管軸心，漩渦狀結構；明顯的柵欄狀排列、分裂像易見，嗜酸性胞質顆粒、Paget樣擴散；基底型CK(CK5/6)陰性而神經內分泌標記陽性；ER均質性表達時支持SPC的診斷。③乳腺肌上皮腫瘤：瘤細胞可呈梭形、透明細胞型和漿細胞樣型，常缺乏細胞外粘液，腫瘤細胞34βE12、p63和SMA等肌上皮標記物陽性，ER、PR陰性，與SPC正好相反。④小葉瘤變：呈實片狀改變具有漿細胞樣和印戒樣細胞的小葉瘤變與SPC形態學相似，但其缺乏血管軸心和細胞外粘液、不表達E-cadherin，有助于和SPC相鑒別。⑤包裹性乳頭狀癌(Encapsulated papillary carcinoma,EPC)：也好發于老年女性，腫瘤缺乏周圍肌上皮，瘤細胞可排列成實性、篩狀等，但其具有纖細血管莖的真性乳頭，腫瘤細胞核異型性大，Syn、CgA等神經內分泌標記的檢測有助于鑒別。⑥低級別導管內癌：呈拱形、微乳頭、篩狀或實性生長，與SPC相似，需要同SPC，特別是穿刺時的標本相鑒別。低級別導管內癌的瘤細胞異型性小，核分裂罕見，瘤細胞巢周圍的肌上皮完全表達，少見梭形或漿細胞樣細胞，缺乏纖維血管軸心和細胞外黏液，不表達Syn、CgA等神經內分泌標記物。⑦黏液表皮樣癌：可有細胞內外粘液，且中間型細胞與SPC非常相似，但其缺乏纖維血管軸心，免疫組化ER、PR和E-cadherin陰性有助于兩者的鑒別。

3.5治療及預后SPC是一種具有惰性臨床經過、預后較好的低度惡性腫瘤，病變完全切除或乳腺部分/全部切除是治療SPC的首選方法[3]。關于SPC術后放療和內分泌治療的作用目前仍存在爭議[15]。無粘液外漏和微浸潤的單純SPC通常不發生轉移[11]，預后良好，僅有極少數單純性SPC局部復發的報道[16]。SPC在伴發浸潤癌的情況下，預后情況依賴于浸潤癌的成分，在這種情況下也可出現沒有腋窩淋巴結轉移的遠處轉移[9]。本組13例患者，10例原位SPC，2例伴有微浸潤，1例伴發浸潤性導管癌(Ⅱ級)，術后情況良好，目前為止均未發現復發和轉移。

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摘要：目的探討乳腺實性乳頭狀癌(Solid papillary carcinoma，SPC)臨床病理特點、診斷及其鑒別診斷。方法對13例SPC病例進行組織形態學觀察及免疫組化標記, 總結其臨床資料和組織病理特征, 選用抗體包括Syn、CgA、CD56等。結果本組13例均為女性患者，發病平均年齡63.7歲，腫瘤直徑0.5 cm-3 cm(平均1.5 cm)，鏡下可見腫瘤細胞在導管內實性膨脹生長，形成假菊形團樣結構，導管內可見腫瘤細胞Paget樣擴散，細胞核輕至中度異型，核分裂象<5個/10HPF。免疫組化顯示瘤細胞彌漫表達ER、PR、Syn等， Ki67平均陽性指數為9%。結論SPC具有較獨特的病理組織學改變和免疫表型，診斷依靠形態學特征，免疫組化標記有助于與普通型導管上皮增生、小葉瘤變及低級別導管原位癌等相鑒別。

關鍵詞：乳腺；實性乳頭狀癌；神經內分泌

Clinicopathological analysis of solid papillary carcinoma of breastLIUYuan-yuan，ZHANGWei，QIDian-jun，etal.(Departmentofpathology,theGeneralHospitalofFushunMiningGroup,Fushun113008,China)

Abstract:ObjectiveThe aim of the study is to explore the clinicopathological features, diagnosis and differential diagnosis of breast solid papillary carcinoma (SPC).MethodsHistopathological observation and immunohistochemical labeling were applied to 13 SPC cases.Clinical data and histopathological features were summarized by using the antibodiesof Syn,CgA,CD56,etc.ResultsThirteen female patients were recruited in the study, and the average age of onset was 63.7 years.The diameter of the tumors was 0.5-3 cm (average 1.5 cm).The intraductal tumor cells grew in solid expansion style, forming false chrysanthemum-like structure.The tumor cells were diffusing in Paget like type in the duct,and the nuclei exhibited mild to moderate atypia, mitoses <5/10HPF.Immunohistochemical staining showed that the tumor cells diffusely expressed ER,PR,and Syn etc., and average positive index for Ki67 was 9%.The diagnosis relies on morphological features, and the immunohistochemical markers are helpful in the differential diagnosis of ductal epithelial hyperplasia, lobular neoplasia and low grade ductal carcinoma in situ.

Key words:Breast;Solid papillary carcinoma;Neuroendocrine

(收稿日期：2015-02-26)

作者簡介：劉媛媛(1980-)，女，遼寧沈陽人，學工學位，主治醫師，主要從事臨床病理診斷工作及研究。

中圖分類號：R737.9

文獻標識碼：A