一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法

李強國，戚太林

(四川百利藥業有限責任公司，四川 成都　610000)

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一種磷酸二甲啡烷中間體的制備方法

李強國，戚太林

(四川百利藥業有限責任公司，四川 成都610000)

摘要：目的探索一種適合工業化生產的磷酸二甲啡烷中間體的制備方法。方法以5,6,7,8-四氫異喹啉為原料，采用一鍋法，經甲基化、格氏反應、還原及拆分，得到磷酸二甲啡烷中間體(V)，即d(4-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,-八氫異喹啉。 結果制備的磷酸二甲啡烷中間體經1H-NMR和MS譜等確證?？偸章?5.4%，純度99.8%。 結論該工藝收率提高，成本降低，操作簡化，易于工業化生產。

關鍵詞:磷酸二甲啡烷；中間體；一鍋法；工業化生產

磷酸二甲啡烷(Dimemorfan Phosphate)是一種非成癮性中樞鎮咳藥，主要通過作用于髓質的咳嗽中樞產生鎮咳作用[1]。其鎮咳效果略優于右美沙芬，約為可待因的3倍[2]。其優點是毒性低，起效迅速，且持續時間長[3]。磷酸二甲啡烷由日本山之內制藥股份有限公司開發，于1974年12月在日本首次上市，目前已在意大利、西班牙上市，我國尚無廠家生產或進口。因本品服用量少，做成糖漿劑口味佳，患兒服藥順應性好。鑒于目前國內兒童用藥稀缺，兒童使用成人藥品普遍的現象[4]，對磷酸二甲啡烷的開發也具有良好的社會效益。磷酸二甲啡烷化學名為(9S,13S,14S)-3,17-二甲基嗎啡喃單磷酸鹽，結構式見圖1。

圖1　 磷酸二甲啡烷結構式

Masuo Murakami團隊于1972年公開了磷酸二甲啡烷的合成方法[5]，隨后Yukio Kubota團隊又對其進行了進一步的研究[6]。Kim Jong Yup和Liu Hui等分別提出了以3-羥基嗎啡喃或右美沙芬為起始物料合成二甲啡烷的方法[7-8]，然而起始物料并不易得。虞英民等提出了以(S)-1-(4-甲基芐基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉-L-扁桃酸鹽或2-(2-烯—4-氧代-環己烷基)乙胺為起始物料制備磷酸二甲啡烷的方法[9-10]，但其起始物料同樣不易獲得，且物料的光學純度難以得到有效控制。李學坤對專利US3786054[11]方法進行了改進[12]，姚勇敢和虞英民等還對磷酸二甲啡烷的晶型進行了研究[13-14]。

目前最常用的磷酸二甲啡烷合成方法來源于專利US3786054，其合成路線見圖2。

圖2　磷酸二甲啡烷合成路線圖

該路線中，中間體(V)(化學名：d(4-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,-八氫異喹啉)為關鍵中間體。專利US3786054提供的中間體(V)合成方法不適合工業化生產，原因如下：(1)季銨鹽(Ⅱ)在空氣中極易吸潮，難以充分干燥，而水分會嚴重影響下一步的格氏反應；(2)格氏反應完成后，需要經過大量繁雜的過濾、萃取、酸洗和堿洗等操作，且在萃取時形成大量難溶性白色絮狀物，難以分離；(3)收率低，僅為20%～25%。

本文對中間體(V)的合成方法進行了優化，不分離中間體(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)，采用“一鍋法”合成了中間體(V)，避免了上述工藝操作問題，提高了收率和純度，得到了適合工業化生產的中間體(V)的合成方法。

1實驗部分

1.1儀器與試劑1H-NMR用VARIAN UNION 400/54型核磁共振儀測定； MS用Agilent 6410B型質譜儀測定；HPLC采用Waters 2489液相色譜儀測定；所用試劑為市售分析純(成都科龍化學試劑廠)；硅膠GF254(青島海洋化工廠)。

1.2合成方法在氮氣保護下，將5,6,7,8-四氫異喹啉30 kg(225 mol)和四氫呋喃193 kg加入反應釜中，降溫至-15～-10℃，向反應液中通入溴甲烷25.7 kg(270 mol)，反應4 h。抽出上層溶劑，再加入四氫呋喃置換2次，每次49 kg。

加入新制備的對甲基芐基溴化鎂270 mol，攪拌反應4 h。向反應液中加入160 kg甲醇，再加入7 kg硼氫化鈉，10～30℃下反應8 h。

將反應液離心過濾，濾液濃縮至干，加入160 kg水和70 kg乙酸乙酯，攪拌分層，水層用乙酸乙酯60 kg×3萃取，合并有機相，用飽和食鹽水20 kg×2洗滌，30 kg無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得紅色油狀物。

向油狀物中加入27 kg的L-酒石酸的205 kg甲醇溶液，10～30℃下攪拌析晶8 h，過濾干燥。干燥后得到的固體用212 kg甲醇重結晶后得到白色結晶32.3 kg，收率35.4%。HPLC檢測，化學純度99.8%，光學純度99.7%。1H-NMR(400 MHz，DMSO-D6)δ：8.046( 2H,m),7.176(2H,d,J=7.6Hz),7.091(2H,d, J=7.2Hz),4.076(2H,s),3.352(1H,s),3.166(1H，m), 2.982(1H，m),2.800～2.953(3H,m),2.521(4H,s),2.265(3H,s),2.098(1H,m),1.928(3H,m),1.452～1.783(6H,m)； ESI-MS(m/z): 256.1 [M+H]+。

2討論

我們對專利US3786054的方法進行了多次重復，并將所得中間體(V)與改進方法后生產的中間體(V)進行了質量對比，結果見表1。

表1　合成工藝改進前后產品質量對比表

以上檢驗結果表明，以改進后的方法生產的中間體(V)質量全面優于以原方法生產的中間體(V)，證明改進后的方法能得到質量更優的產品。

同時，我們對兩種方法的消耗及收率進行了對比，結果見表2。

表2　合成工藝改進前后生產時間及收率對比表

以上結果表明，以改進后的工藝進行中間體(V)的生產，不僅提高了產品收率 ，還縮短了工期，節省了成本。

綜上所述，經工藝改進后，采用一鍋法生產磷酸二甲啡烷中間體(V)，提高了純度和收率，降低了成本，簡化了操作，適合工業化生產。

參考文獻：

[1]劉為中,崔進.非成癮性中樞鎮咳藥磷酸二甲啡烷藥理毒理綜述[J].廣東化工,2014,41(23)：108-109.

[2]劉萍,劉薇芝,胡漢昆,等.鎮咳藥——磷酸二甲啡烷[J].醫藥導報,2012,31(12):1592-1594.

[3]Ida H.The nonarcotic antitussive drug dimemorfan: a review[J].Clin Ther,1997,19(2):215-231.

[4]奚磊,史天陸,伍章保.門診兒科常用藥品說明書中兒童用藥信息的調查分析[J].安徽醫藥,2015,19(1):185-189.

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[6]Kubota Y,Nakajima S,Sonobe T,et al.Desolution of physical mixtures of dimemorfan phosphate and dimemorfan[J].ChemPharmBull,1980,28(3):815-823.

[7]Kim JY,Kim HC,Kim J,et al.Concise synthesis of dimemorfan(DF) starting from 3-Hydroxymorphinan(3-HM)[J]. ChemPharmBull,2008,56(7):985-987.

[8]Liu H,Zheng WY,Ou XF,et al.An efficient synthesis of dimemorfan from dextromethorphan[J].Organic Preparations and Procedures International,2015,47(3):214-219.

[9]虞英民,陳丹龍,沈文忠,等.一種鎮咳藥磷酸二甲啡烷的制備方法：CN，102241630[P].2011-11-16.

[10] 虞英民,陳丹龍,沈文忠,等.一種磷酸二甲啡烷的制備方法：CN，104086486[P].2014-10-08.

[11] Murakami M,Kawahara S,Inukai N,et al.3-Methyl-N-Methylmorphinans: US,3786054[P].1974-01-15.

[12] 李學坤.制取高純度的二甲啡烷及磷酸鹽的方法:CN,101759642[P].2010-06-30.

[13] 姚勇敢.磷酸二甲啡烷的穩定晶型:CN,101993417[P].2014-09-24.

[14] 虞英民,陳丹龍,徐承智,等.一種磷酸二甲啡烷晶型Ⅱ及制備方法和藥物：CN,102746227[P].2012-10-24.

Preparation of intermediate of dimemorfan phosphate

LI Qiang-guo，QI Tai-lin

(SichuanBailiPharmaceuticalCo.,Ltd.Chengdu,Sichuan610000，China)

Abstract:Objective To find out a method suitable for industrial manufacturing of intermediate of dimemorfan phosphate.Methods We took 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline as raw material，the intermediate of dimemorfan phosphate(V)，that is, d(4-methylphenyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,-octahydroisoquinoline，was prepared by methylation，Grignard reaction, reduction and chemical resolution with one-pot reaction.ResultsThe intermediate of dimemorfan phosphate prepared was identified by1H-NMR and MS. The total yield was 35.4% and the purity was 99.8%. Conclusions The process is easy for synthesis, siutable for industrial manufacturing.

Key words:dimemorfan phosphate;intermediate;one-pot reaction;industrial manufacturing

收稿日期：(2015-09-12，修回日期：2015-11-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.01.011