翼狀胬肉發病機制的研究進展

覃瑞

【關鍵詞】發病機制：翼狀胬肉

中圖分類號：R777.33文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.029

翼狀胬肉是眼瞼裂球結膜及結膜下組織增生，并向瞳孔方向發展，侵犯角膜的病變，因其形狀似昆蟲的翅膀而得名。其標本中可見大量的纖維及血管，分布有交錯的結締組織，主要含有彈性纖維，翼狀胬肉組織中有增生活躍的成纖維細胞及豐富的毛細血管，其周邊有各種炎癥細胞如中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞以及漿細胞等的浸潤。在翼狀胬肉侵犯的角膜組織HE染色切片下，可見角膜前彈力層以及淺層角膜基質有纖維組織的侵入，角膜前彈力層及淺層基質發生變性，纖維組織排列紊亂，失去透明性，有少量新生血管和炎癥細胞。該病在國內不同地區報道的發病率差異較大，如武漢城區及周邊農村總發病率為3.85%[1]，寧夏地區總發病率為6.16%[2]，晉城市三河鎮50歲以上人群發病率高達8.81%[3]。目前，關于翼狀胬肉的發病機制的理論尚未明確，主要包括以下幾方面。

1長期日光曝曬

戶外活動常受到日光曝曬，因工作的種類、場所不同，日曬的時間、強度也不同。已有研究表明，長期戶外活動的農民、漁民等人群翼狀胬肉的發病率明顯高于其他人群。長期的日光曝曬，人的眼睛表面可產生大量反應性氧化物，誘發炎癥形成及膠原纖維蛋白的沉積[4]。另外，過度的日光曝曬也可能和手術治療后翼狀胬肉的復發有關[5]。日光中紫外線對人眼的作用，可誘導結膜中膠原蛋白的變性，有人推測，膠原蛋白與周圍組織的交聯纖維化，在翼狀胬肉的發病機制中起到了重要的作用[6]。雖然存在日光的暴曬，但在早期和復發的翼狀胬肉中，膠原蛋白未見過度的表達[7]。因此間接說明，在翼狀胬肉的發病中可能存在其他關鍵的因素。日光暴曬后首先產生炎癥細胞、炎癥因子參與損傷的修復。因此考慮翼狀胬肉的發病機制中會有炎癥的參與。

2炎癥

炎癥激活細胞中的轉化生長因子β，在前者的作用下，刺激成纖維細胞合成并分泌膠原蛋白[8]。膠原蛋白沉積、不規則交聯、纖維化，從而導致病變組織變得不透明[9]，形成了不透明的翼狀胬肉組織，轉化生長因子β同時也抑制基質金屬蛋白酶的合成，從而抑制膠原蛋白的分解，利于翼狀胬肉的進一步發生和發展。炎癥也誘導血管生長因子的生成[10]，導致毛細血管在翼狀胬肉中大量形成，利于翼狀胬肉的進一步生長。此外，炎癥激活的轉化生長因子β促進了血管生成生長因子的表達，促進翼狀胬肉的生長。但有研究表明，紫外線暴露程度與翼狀胬肉中的炎癥水平無明顯相關性，說明翼狀胬肉中炎癥的發生與暴露于陽光的嚴重程度不呈正比[11]，可能是機體通過基因的調控，控制炎癥發生的程度。因此，單一的炎癥因素不能充分闡明翼狀胬肉的發病機制，故有學者提出了DNA 損傷的機制。

3DNA損傷

在環境、炎癥、遺傳等因素的影響下，翼狀胬肉病變區域發生DNA損傷，引起纖維蛋白原及毛細血管的過度表達，促進翼狀胬肉的形成。近期的研究表明，翼狀胬肉組織中8羥基脫氧鳥苷呈陽性表達，導致正常的DNA轉錄不能正常進行，正常的結膜組織不能被表達，在其他修復因素的作用下，以纖維蛋白原的形式表達，提示DNA氧化損傷在翼狀胬肉的發病機制中有一定作用，DNA氧化損傷可能作為上游的因素，導致凋亡相關基因bcl2的增高，從而抑制正常的細胞凋亡，造成組織細胞的過度增生，引起翼狀胬肉的發生和發展[12]。角膜緣干細胞的DNA損傷，誘導附近組織的遷移修復和血管的增生，反復的DNA損傷及修復，使局部不斷地增生，形成了翼狀胬肉。但DNA損傷只是在翼狀胬肉發展的過程中出現，并不是貫穿整個發病的過程，相關基因的多態性可能是導致在相同暴露因素下，部分暴露者發病而部分暴露者不發病的原因。因此，有人提出了遺傳對翼狀胬肉的影響。

4遺傳傾向

遺傳因素在翼狀胬肉中起到的作用已經受到關注，但目前未能得到足夠的重視，有報道認為，翼狀胬肉是常染色體顯性遺傳，并且受多個基因的影響[13]。有研究表明，對比有翼狀胬肉和沒有翼狀胬肉的上一代，在同樣的生活環境和生活習慣中，有家族史的翼狀胬肉發病率明顯高于對照組[14]。表明翼狀胬肉的發生與遺傳有明顯的相關性。最近的研究表明，活化β連環蛋白在翼狀胬肉中與miR221相互作用，導致p27Kip1基因的下調可能是影響翼狀胬肉發病的機制之一[15]。遺傳因素中，相關基因的調控作用受刺激后易產生膠原蛋白，這極可能是翼狀胬肉易感的主要原因，但單純的遺傳因素并不能起到絕對的發病，還要在外界刺激的作用下，相應部位各種趨化因子、酶、細胞的共同作用，才能導致翼狀胬肉的發生、發展。因此，考慮到免疫反應可能在翼狀胬肉的發病過程中起到重要的作用。

5免疫反應

翼狀胬肉的免疫反應（又稱變態反應）主要是Ⅱ類變態反應（細胞介導的細胞毒性作用和吞噬作用）和Ⅲ類變態反應（抗原抗體復合物相結合引起的相關反應）。在外界致病因素如風沙、紫外線、粉塵等的作用下，在Ⅱ類免疫反應中，免疫細胞介導巨噬細胞、單核細胞、嗜酸性細胞等對致病因素進行吞噬，然后細胞體溶解、壞死，組織纖維化，并不斷侵犯正常的角膜組織，從而形成翼狀胬肉。在Ⅲ類變態反應中，致病因素反復作用于病變部位，在體內形成了特定的抗體，在致病因素的再次作用下，病變部位形成了抗原抗體復合物沉積，誘導血小板生長因子、腫瘤壞死因子及成纖維細胞生長因子等炎癥趨化因子的趨附，在眾多因子的作用下，大量的新生血管、纖維蛋白形成，炎癥細胞浸潤，誘發并形成了翼狀胬肉。在這個發病的過程中，纖維蛋白的形成和關聯交錯是一個關鍵點，如能了解其具體過程，或能進一步闡明翼狀胬肉的發病機制。在翼狀胬肉免疫反應的過程中，一系列的生長因子、酶均由于免疫反應的趨化作用而表現為高表達，但是否存在一個起到決定性作用的細胞因子或者反應過程中的酶？由此，想到了影響纖維蛋白形成的一個至關重要的酶——類賴氨酸氧化酶（lysyloxidaselike 1，Loxl1）。endprint

6 loxl1及其在翼狀胬肉中的研究狀況

loxl1是lox家族中的一員，lox家族成員包括lox、loxl1、loxl2、loxl3、loxl4。其中Loxl1對纖維蛋白的形成起到了重要的作用[16]。Loxl表達過度時引起細胞外纖維蛋白的過度交聯，引起漸進的、不可逆的組織纖維化，在眼表疾病中表現為膠原蛋白沉積，與彈性蛋白交聯，啟動纖維蛋白的形成，誘發翼狀胬肉。在翼狀胬肉的發病機制中，纖維蛋白的形成是翼狀胬肉的重要組成部分，因此，闡明翼狀胬肉中影響纖維蛋白形成的因素，可能對闡明翼狀胬肉的發病機制起到關鍵的作用。近期研究發現，loxl1在翼狀胬肉的表達明顯增高[17]，其表達增高與年齡、性別等無相關性，由此推斷，翼狀胬肉中loxl1的高表達可能與翼狀胬肉的形成有關，而正常的結膜組織中也有loxl1的表達，但較翼狀胬肉中loxl1的表達明顯低，可能與其基因的多態性有關，對應堿基序列的多態性可能是loxl1在翼狀胬肉中和正常結膜中表達差異的原因。與此同時，活化形式的loxl1 也是一種趨化因子，它可以使多種細胞如外周血單核細胞、血管平滑肌細胞等發生趨化運動，從而為翼狀胬肉的生長提供豐富的毛細血管。loxl1基因在翼狀胬肉中及在正常結膜組織中的不同表達，是否由于其基因序列或堿基序列的差異引起有待進一步研究，其異常表達與其重要的活性基團——銅離子有密切關系。loxl1是一個具有銅結合部位的胺氧化酶，銅是loxl1的重要輔基，loxl1只有與銅結合才具有活性，能將伯胺氧化成醛[17]。如果銅離子的含量發生變化，翼狀胬肉發病可能受到影響。因此，測定翼狀胬肉中的銅離子含量，可以佐證loxl1的高表達，同時，減少或增加翼狀胬肉中的銅離子，可能對翼狀胬肉患者的治療產生影響。將銅離子還原有可能影響loxl1的活性，從而干擾翼狀胬肉的纖維化進程，阻斷翼狀胬肉的形成。

7角膜緣干細胞屏障對翼狀胬肉的影響

角膜緣干細胞屏障是指在正常的情況下，角膜緣干細胞正常的表達，產生角膜上皮、結膜上皮細胞，新產生的細胞不斷遷移，取代和修復衰老的眼表細胞，維持正常的眼表結構和功能。角膜緣干細胞移植已經在臨床上開展多年，已經表明能有效治療和減少翼狀胬肉的復發[18，19]，但角膜緣干細胞是如何阻止翼狀胬肉的復發和修復眼表仍然未知，目前的大體理解為，角膜緣干細胞移植后，建立了健康的角膜緣，干細胞能分化出成熟的角膜上皮細胞、結膜細胞，修復損傷的眼表并分泌淚液的重要成分，參與淚膜的形成，濕潤和維持眼表，阻止翼狀胬肉的形成。

綜上所述，翼狀胬肉既往的發病機制未能完全解釋翼狀胬肉的發生、發展。對loxl1和角膜緣干細胞的研究，可能是完善翼狀胬肉發病機制的重要理論補充。參考文獻[1] 陳雅瓊，袁媛，胡耀.武漢城區及周邊農村翼狀胬肉患病率的流行病學調查[J].國際眼科雜志，2011，11（2）：301302.

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（收稿日期：2015-07-13修回日期：2015-11-27）

（編輯：潘明志）±s）endprint