1 401例甲狀腺微小乳頭狀癌臨床病理特征及中央區淋巴結轉移危險因素分析*

彭琛　魏松鋒　鄭向前　于洋　張艷　程文元　高明

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1 401例甲狀腺微小乳頭狀癌臨床病理特征及中央區淋巴結轉移危險因素分析*

彭琛魏松鋒鄭向前于洋張艷程文元高明

摘要目的：探討甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者的臨床病理特征及中央區淋巴結轉移的危險因素。方法：回顧性分析2014年1月至2014年12月天津醫科大學腫瘤醫院甲狀腺頸部腫瘤科收治的1 401例具有完整病例資料的甲狀腺微小乳頭狀癌患者臨床病理特征，應用χ2檢驗和多因素Logistic回歸模型分析中央區淋巴結轉移的危險因素。結果：臨床病理特征方面，PTMC男女性別比約1：3.4，其中央區淋巴結轉移率為30.5%。單因素分析顯示發病年齡（χ2=14.587，P<0.01）、性別（χ2=21.636，P<0.01）、原發灶數目（χ2=35.505，P<0.01）、腫瘤最大直徑（χ2=58.868，P<0.01）、腫瘤位置（χ2=8.385，P<0.05）及被膜外/腺外侵犯（χ2=26.481，P<0.01）均與中央區淋巴結轉移有顯著性差異。腫瘤處于甲狀腺下極時，中央區淋巴結轉移率最高（48.1%）。多因素Logistic回歸分析顯示男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>6 mm、被膜外/腺外侵犯及雙側多發癌灶為PTMC患者中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。結論：具備男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>6 mm、腺外侵犯及雙側甲狀腺受累等特征的PTMC患者較易發生中央區淋巴結轉移，建議行預防性中央區淋巴結清掃。

關鍵詞甲狀腺癌微小乳頭狀癌中央區淋巴結淋巴結轉移危險因素

作者單位：天津醫科大學腫瘤醫院甲狀腺頸部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81472580，81272282，81402392）資助

甲狀腺微小乳頭狀癌是指直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）［1］。雖然PTMC惡性程度一般較低，經規范化治療后預后良好，但其中央區淋巴結轉移率并不亞于PTC［2］。由于解剖位置及技術等因素限制，超聲檢查對中央區淋巴結轉移的檢出率并不滿意［3］，部分PTMC患者術前未發現淋巴結轉移但術后病理證實有轉移或存在微轉移現象。目前國內外對于PTMC的手術方式及中央區淋巴結的處理方式頗有爭議，對于PTMC中央區淋巴結清掃的指征尚未達成共識。本研究通過對1 401例PTMC患者的臨床病理資料進行回顧性分析，探討影響PTMC中央區淋巴結轉移的危險因素，以期能為此類患者選擇精準的術式提供依據。

1　材料與方法

1.1病例納入及排除標準

選取2014年1月至2014年12月首次就診于天津醫科大學腫瘤醫院甲狀腺頸部腫瘤科的PTMC患者為研究對象。病例納入標準：1）初次行甲狀腺癌手術；2）術后病理證實為甲狀腺微小乳頭狀癌；3）行甲狀腺腺葉切除/全切加中央區淋巴結清除術；4）具有完整臨床及病理資料。病例排除標準：1）甲狀腺轉移癌；2）合并髓樣癌等其他類型的甲狀腺癌；3）多灶PTMC中存在>1 cm的癌灶。經篩選后共1 401例病例納入此次研究。

1.2臨床病理資料

本研究共納入研究對象1 401例，其中男性302例（21.6%），女性1 099例（78.4%）；年齡11～75歲，平均年齡（46.7±9.4）歲，其中年齡<45歲648例（46.2%），≥45歲753例（53.8%）；平均腫瘤大?。?.59±0.25）cm；單側單灶甲狀腺微小乳頭狀癌872例（62.2%）；多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌529例（37.8%），其中腫瘤位于雙側腺葉（包括峽部）330例（23.6%）；943例侵出被膜或腺葉（67.3%），其中86例腫瘤侵犯頸前?。?.1%）、33例腫瘤侵犯喉返神經（2.4%）；伴結節性甲狀腺腫928例（66.2%），伴橋本甲狀腺炎286例（20.4%）。中央區淋巴結轉移427例（30.5%）。見表1。

1.3手術方式

全組1 401例患者均接受規范化手術治療。手術方式分別為：1）甲狀腺患側腺葉+峽部切除+患側中央區淋巴結清除術1 014例（72.4%）；2）全甲狀腺切除+中央區淋巴結清除術387例（27.6%）。根據美國頭頸外科學會2002年修訂的頸部淋巴結分區，中央區淋巴結清除的范圍上界為舌骨下緣，下界達胸骨上窩，外界為頸動脈鞘內側，包括氣管旁、氣管前、喉前淋巴結。

1.4統計學分析

本研究采用SPSS 19.0軟件進行統計學數據分析。計量資料以χ±s表示，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1影響中央區淋巴結轉移的單因素分析

本研究對腫瘤最大直徑進行分層分析，分別以4、5、6、7、8 mm為界進行診斷試驗ROC分析，當腫瘤最大直徑為6 mm時，ROC曲線下面積最大，即可把6 mm作為劃分腫瘤最大直徑與中央區淋巴結轉移關系的臨界值（OR=0.016，95%CI：0.615～0.679）。對各因素進行χ2檢驗，結果顯示年齡、性別、原發病灶數目、腫瘤最大直徑及有無被膜外/腺外侵犯對中央區淋巴結轉移的影響具有顯著性差異（P<0.01）。而合并橋本甲狀腺炎與中央區淋巴結轉移的關系比較差異無統計學意義。單因素Logistic分析顯示，男性、年齡<45歲、腫瘤直徑>6 mm、多灶性、雙側性及被膜外/腺外侵犯是中央區淋巴結轉移的危險因素（表2）。

2.2腫瘤位置與中央區淋巴結轉移的關系

單發病灶分處上極（腺體上1/3部位）、中部（腺體中1/3部位）、下極（腺體下1/3部位）和峽葉不同位置中央區淋巴結轉移率分別為27.8%、22.2%、48.1%和1.8%，差異具有統計學意義（P<0.05）。當腫瘤處于腺體下極時，中央區淋巴結轉移率最高，其次是上極和中部。當腫瘤為多發、癌灶位于雙側甲狀腺（包括累及峽葉）時，中央區淋巴結轉移率遠高于單側多病灶（71.1% vs. 28.9%），其差異具有統計學意義（P<0.01）。見表2。

表1　1 401例PTMC患者臨床病理特征Table 1　Clinicopathological characteristics of 1 401 patients with papillary thyroid microcarcinoma

2.3影響中央區淋巴結轉移的多因素分析

將性別、發病年齡、腫瘤是否多發、是否位于單側腺葉、被膜外/腺外侵犯、癌灶最大直徑等因素納入Logistic回歸模型分析，結果顯示男性患者、年齡<45歲、腫瘤直徑>6 mm、被膜外/腺外侵犯及雙側甲狀腺受累是影響中央區淋巴結轉移的獨立危險因素（P<0.01），而原發病灶數目差異無統計學意義（P>0.05，表3）。

表2　中央區淋巴結轉移的單因素分析Table 2　Univariate analyses of central compartment lymph node metastasis

表3　中央區淋巴結轉移的多因素Logistic回歸分析Table 3　Multivariate Logistic regression analysis of central compartment lymph node metastasis

3　討論

近年來，由于超聲診斷技術的提升以及超聲引導下細針穿刺技術的廣泛應用，甲狀腺微小乳頭狀癌的檢出率呈逐年上升趨勢［4-5］。盡管目前普遍認為，絕大多數PTMC病程進展緩慢、預后良好，但在確診時仍有部分患者已發生中央區甚至側頸淋巴結轉移。有報道［6］PTMC中央區淋巴結轉移率為24.1%～64.1%。本次研究納入1 401例病例，其中央區淋巴結轉移率為427例（30.5%），與文獻報道相近。

基于目前對PTMC患者是否需要行預防性中央區淋巴結清掃尚存爭議。本研究回顧性分析大樣本的臨床資料，采用單因素分析得出中央區淋巴結轉移的危險因素。為了消除混雜因素的影響，提高結論的可靠性，在單因素分析基礎上利用多因素Logis?tic多元回歸分析，篩選中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。

本研究資料顯示，男性、年齡<45歲及伴有被膜外/腺外侵犯及是PTMC患者中央區淋巴結轉移的危險因素，與相關文獻報道一致［6-10］。本研究中943例（67.3%）存在被膜外/腺外侵犯，其所占比例較高，分析原因主要為對于部分低危腺內型PTMC患者采取先觀察的方案，未行手術治療，導致手術的病例中病灶存在被膜外侵犯的比例較高。

腫瘤直徑被認為是PTMC進展的獨立危險因素，多數研究以5 mm為界限研究PTMC的生物學特性［10-11］。Zhang等［12］以腫瘤直徑6 mm作為臨界值，認為腫瘤直徑>6 mm的PTMC是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。Lee等［13］以7 mm作為臨界值，認為腫瘤直徑>7 mm的PTMC侵襲性更強，更易發生腺外侵犯及淋巴結轉移。本研究通過繪制ROC曲線尋找最佳臨界點，通過直徑評估淋巴結轉移的臨界值為6 mm。單因素以及多因素回歸分析結果顯示，甲狀腺微小癌的最大直徑與腫瘤的局部轉移密切相關，當直徑為6 mm時中央區淋巴結轉移的危險性顯著提高。與之前有研究［10-11］將直徑5 mm作為臨界值相比，本研究組認為以6 mm作為臨界值更有意義。

目前癌病灶位置與淋巴結轉移的關系存在爭議。Wada等［14］首次提出腫瘤的位置與淋巴結轉移可能存在相關性，但其結論無統計學意義。Zhang等［6］認為當腫瘤位于甲狀腺上極時，中央區淋巴結轉移風險降低，但側頸淋巴結轉移的風險增加。Xiang等［15］認為腫瘤位于甲狀腺中部時，中央區和側頸淋巴結轉移的風險均增大。本研究根據術中所見及病理結果，將PTMC病例分為單發和多發兩組分別進行單因素分析。單發的病例按照術中記錄的位置分為上極、中部、下極及峽部4組，其中央區淋巴結轉移率分別為27.8%、22.2%、48.1%和1.8%，差異具有統計學意義。當單發癌病灶位于甲狀腺下極時，更易發生中央區淋巴結轉移。而多灶PTMC，當其癌灶局限于單側腺葉時，中央區淋巴結轉移的風險低于雙側均有癌灶。此外，單因素及多因素Logstic回歸分析均顯示，腫瘤多發會增加中央區淋巴結轉移的風險。

治療上PTMC的病灶切除范圍和淋巴結的處理存在較多爭議。本研究認為，對于單發的PTMC，腫瘤位置有助于評估中央區淋巴結是否存在轉移。當癌灶位于甲狀腺下極，需警惕其中央區淋巴結轉移的可能；男性、年齡<45歲、最大直徑>6 mm、侵出腺葉及雙側腺葉受累是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。如PTMC患者具備以上特性，建議行中央區淋巴結清掃。

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（2015-10-27收稿）

（2015-12-25修回）

（編輯：邢穎校對：孫喜佳）

彭琛專業方向為甲狀腺癌基礎與臨床研究。E-mail：pengchen412@163.com

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Clinicopathological features and risk factors for central compartment nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma: a study of 1 401 patients

Chen PENG, Songfeng WEI, Xiangqian ZHENG, Yang YU, Yan ZHANG, Wenyuan CHENG, Ming GAO
Correspondence to: Ming GAO; E-mail: gaoming68@aliyun.com
Department of Thyroid and Neck Tumor, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81472580, 81272282, and 81402392)

AbstractObjective: To determine the clinical features of papillary thyroid microcarcinoma (PTMC) and the risk factors for central compartment lymph node (CCLN) metastasis in PTMC. Methods: Data of 1 401 patients with PTMC who were treated in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 2014 and December 2014 were retrospectively analyzed. Chi-square test and multivariate Logistic regression analysis were used to study the risk factors. Results: With regard to clinicopathological features, the sex ratio is 1:3.4 in patients with PTMC. CCLN metastasis affected 427 (30.5%) of the total 1 401 patients. Age (χ2= 14.587, P<0.01), sex (χ2= 21.636, P<0.01), tumor multifocality (χ2=35.505, P<0.01), tumor size (χ2= 58.868, P<0.01), tumor site (χ2=8.385, P<0.05), and extracapsular/extraglandular invasions (χ2=26.481, P<0.01) were significantly correlated with CCLN metastasis. For patients with a solitary primary tumor, tumor location in the lower third of the thyroid lobe was associated with a higher risk of CCLN metastasis (48.1%). The male gender, age <45 years, tumor size >6 mm, extracapsular spread, and tumor bilaterality were independently correlated with CCLN metastasis. Conclusion: A prophylactic neck dissection of the central compartment must be considered particularly in male PTMC patients with age <45 years, tumor size > 6 mm, extracapsular spread, and tumor bilaterality.

Keywords:thyroid neoplasms, papillary microcarcinoma, central compartment lymph node, lymphatic metastasis, risk factors

作者簡介

通信作者：高明gaoming68@aliyun.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.2016.03.187