對比劑誘導急性腎損傷的機制與預防策略

趙健斌 吳登軒 陳世群 劉 勇 譚 寧 陳紀言

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對比劑誘導急性腎損傷的機制與預防策略

趙健斌 吳登軒 陳世群 劉 勇 譚 寧 陳紀言

對比劑誘導的急性腎損傷(CIAKI)是使用碘對比劑后較常見的并發癥。碘對比劑的細胞毒性是CIAKI發病的觸發因子，能直接損傷腎小管上皮細胞和血管內皮細胞，最終導致腎髓質缺氧。而碘對比劑的高黏度延緩了其通過腎小管的時間，加重了細胞損傷。水化和減少對比劑用量可有效預防CIAKI。

碘對比劑；細胞毒性；黏度；急性腎損傷；水化

碘對比劑廣泛應用于心血管系統CT血管成像和數字減影血管造影檢查及輔助介入治療。碘對比劑的使用可引起急性腎損傷(AKI)，稱為對比劑誘導的急性腎損傷(CIAKI)，是醫源性AKI的一個重要原因[1]。CIAKI患者的院內并發癥和死亡率較高，可出現長期的腎功能受損[2]。

關于何種對比劑引起CIAKI的風險較低，長期以來存在爭議[3]。臨床研究發現離子型高滲對比劑(high-osmolar contrast media, HOCM)的CIAKI發生率顯著高于非離子型低滲對比劑(low-osmolar contrast media, LOCM )[4]，但尚無法證實LOCM和非離子型等滲對比劑(iso-osmolar contrast media, IOCM)腎臟安全性的差異[3]。研究認為對比劑的細胞毒性和黏度在CIAKI的發病過程中起重要作用。目前，CIAKI無特異性的預防和治療方法，水化是唯一被臨床指南一致推薦的預防措施[3,5]。下文將從對比劑產生的病理生理學效應方面論述CIAKI的發病機制，并對CIAKI的有效預防措施進行討論。

1 對比劑細胞毒性的病理生理學效應

發生CIAKI時，最易受累的部位是腎臟外髓質[6-7]。腎髓質缺氧是CIAKI發病的關鍵[8]，碘對比劑可通過多種機制導致腎髓質缺氧，其中最主要的機制是腎髓質的灌注降低導致供氧量減少[7]。碘對比劑主要通過對直小血管降支(DVR)的收縮作用導致腎髓質灌注降低[9]。通過研究游離的DVR發現碘對比劑可直接引起DVR收縮，所有類型的碘對比劑引起DVR的收縮程度相似[3]，而碘對比劑的細胞毒性是真正的觸發因子[10]。

碘對比劑的細胞毒性可能與碘有關。所有類型的碘對比劑在光解作用下均會產生少量的游離碘，極少量的游離碘就可能具有很高的細胞毒性。目前還未發現無細胞毒性和臨床腎毒性的碘對比劑[10]。

碘對比劑的細胞毒性可直接損傷血管內皮細胞，使之合成釋放的一氧化氮(NO)減少，內皮素水平升高[11]。碘對比劑的細胞毒性還可使細胞產生氧化應激。從大鼠分離出髓袢升支粗段(TAL)進行的模型實驗中發現，在正常氧供的環境下，碘對比劑會引起實驗模型的氧化應激，這表明氧化應激不完全是因為缺氧引起的[12]。氧化應激導致活性氧簇(ROS)如超氧化物的濃度增加，可進一步加重內皮細胞的損傷，最終導致血管舒張因子和收縮因子失衡，引起DVR血管收縮。NO生物利用度下降可導致血管對血管緊張素Ⅱ和其他血管收縮因子的敏感性增加，進一步加重腎髓質的低灌注。碘對比劑也可引起腎皮質血管收縮，加重腎髓質低灌注，并引起腎小球濾過率(GFR)下降。而缺氧可加重局部的氧化應激[13]，增強管球反饋(TGF)，使腎髓質灌注降低[12]。

此外，碘對比劑的細胞毒性可直接損傷腎小管上皮細胞功能[14]。

2 對比劑的滲透壓和黏度產生的病理生理學效應

碘對比劑的滲透壓和黏度能夠加重對比劑細胞毒性產生的不良效應，此外對比劑的滲透壓和黏度本身還能產生病理生理學效應。早期研究提示碘對比劑的滲透壓可能是引起CIAKI的主要原因，比較HOCM和LOCM腎臟安全性的臨床研究結果提示，降低對比劑的滲透壓可使CIAKI的發生率下降[4]。但事實上，只有在滲透壓>800 mOsmol/kg的HOCM上觀察到滲透壓與腎毒性存在相關性[15]。腎髓質具有高滲環境，這表明對比劑的滲透壓不可能像影響人體其他組織細胞那樣去影響腎髓質。血管內給藥的對比劑在到達腎臟前已被很大程度地稀釋，滲透壓和黏度均會下降。在對比劑通過腎小管的過程中，水被重吸收，對比劑不斷被濃縮，腎小管液的滲透壓和黏度都會升高，而黏度升高幅度更明顯。理論上，只有當腎小管液的滲透壓超過周圍髓質時，高滲透壓才會直接損傷腎小管細胞，可能只有滲透壓>800 mOsmol/kg的HOCM才能在腎小管內被濃縮達到這種高滲透壓[4]。這提示在LOCM和IOCM時代(滲透壓<800 mOsmol/kg)，對比劑的滲透壓不是引起CIAKI的一個重要因素。

液體流過管道時的流速會隨著壓力梯度的增加而增加，隨著阻力的增加而下降。根據Poiseuille定律[16]，液體在管道中流動的阻力和液體黏度呈正比，故阻力隨著液體黏度的增加而增加。在管道壓力梯度一定的情況下，液體黏度增加會使流速下降，流速下降所致的液體潴留反過來會導致管道上游壓力增加。腎小管和DVR的管徑小、管腔相對較長，對比劑的高黏度在CIAKI的病理生理學過程中發揮著重要作用。

對比劑在腎小管內濃縮，故而腎小管液的黏度會升高。多項比較LOCM和IOCM的體內外實驗提示，這兩種類型的對比劑具有不同的滲透壓和不同的黏度。IOCM的滲透壓低于LOCM，但黏度顯著高于后者[17]，大約為LOCM黏度的2倍[3,18]。也就是說，IOCM降低滲透壓是以顯著增加對比劑黏度為代價的。LOCM相對較高的滲透壓有利于防止腎小管液黏度過高，這是因為腎小管內水的重吸收是由腎小管管腔和腎間質之間的滲透壓梯度所驅動，無法被重吸收的對比劑產生的滲透力可減小這種滲透壓梯度，產生滲透性利尿作用。LOCM較IOCM的利尿作用強，可對抗腎小管的濃縮，大大降低了尿液黏度。

注射對比劑后腎小管液的高黏度會引起腎內多種功能紊亂[19]。(1)腎小管液黏度增加使其流動阻力出現同等程度的增加，增加了腎小管內壓力，阻礙了腎小球濾過。(2)腎小管內阻力增加可顯著降低腎小管液流速，故IOCM較LOCM在腎內的潴留時間顯著延長，與上皮細胞的接觸時間增加，對腎小管的損傷加重[20]。(3)腎小管內壓力增加會引起腎小管擴張，但由于腎被膜限制，會使腎間質壓力增加，壓迫包括DVR在內的腎血管，導致血管阻力增加，引起腎髓質血流量下降[9, 11, 21]。(4)當血液經過高滲性的腎髓質時，水分進入高滲性的腎間質中，使血管內的對比劑濃縮，血液黏度增加，血流速度變慢，DVR中血流量降低，加重了對比劑細胞毒性對血管內皮細胞的損傷。

總之，黏度是CIAKI發生的主要病理生理學因素之一。從發病機制上看，LOCM引起CIAKI的風險應該比IOCM低，但是許多臨床研究和薈萃分析的結果卻是兩者之間無顯著差異[22]。最可能的原因是幾乎所有前瞻性臨床研究在給藥前都依據研究方案對患者進行了充分的水化，否則不符合倫理要求[22]。對比劑黏度和濃度之間存在指數關系，因此即使輕微稀釋也會大大降低腎小管液的黏度。水化降低了IOCM和LOCM之間因黏度和滲透壓差異而產生CIAKI風險的差異，對于不能充分水化的患者，LOCM可能在臨床上要比IOCM更有優勢，這已在瑞典注冊研究中得到證實[23]。

3 CIAKI的預防策略

目前，除了大劑量N-乙酰半胱氨酸可能有作用，還沒有哪種藥物在減少CIAKI風險方面有確切療效[24-26]。因無法避免碘對比劑的細胞毒性，目前最有效的預防策略是盡量減小碘對比劑通過腎小管時的尿液黏度，加速對比劑的排泄，減少對比劑的細胞毒性帶來的不良效應，而通過水化即可達到這一目的。脫水是CIAKI的主要危險因素之一，應該避免出現這種情況。低血容量會激活腎素-血管緊張素系統(RAS)和血管加壓素(ADH)[4]。血管緊張素Ⅱ和ADH可使腎小管對液體的重吸收增多，尿量減少[4]。此外，血管緊張素Ⅱ還可導致腎血管收縮，加重對比劑誘導的腎髓質低灌注。水化則可對RAS和ADH產生抑制作用[27]。

另外，減少對比劑的使用劑量，既可減少細胞毒性，又可降低對比劑在血管內和腎小管內的黏度，也可有效預防CIAKI[26, 28]。研究發現，當對比劑的使用劑量減半后，大鼠尿量增加，同時尿液黏度增加和GFR下降的幅度也趨緩[18]。臨床研究發現當對比劑的使用劑量減少后，CIAKI的發生率下降[29]。這和目前臨床實踐指南推薦使用最小劑量的對比劑是一致的[26]。

4 結論

碘對比劑具有細胞毒性，可直接損傷腎小管上皮細胞和血管內皮細胞，并引起氧化應激，使DVR血管收縮；同時，碘對比劑在流經腎髓質時會被濃縮，使腎小管液黏度呈指數性增加，腎血流量和腎小管液流量下降，潴留的對比劑加重了對腎小管細胞和血管內皮細胞的損傷，最終導致腎髓質低灌注和缺氧，降低了GFR，從而引起CIAKI。LOCM由于具有比IOCM更低的黏度和更高的滲透壓，能夠快速經過腎臟排泄，在未充分水化的患者中，使用LOCM優于IOCM。目前，應遵循臨床指南的推薦，對患者尤其是高風險患者做好水化，同時使用最低劑量的碘對比劑，以有效預防CIAKI的發生，降低CIAKI給患者預后帶來的不良影響。

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(收稿：2016-04-10 修回：2016-06-22)

(本文編輯：胡曉靜)

510080 廣東省人民醫院心內科，廣東省醫學科學院，廣東省心管病研究所，廣東省冠心病重點實驗室

陳紀言，Email：chenjiyandr@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.007