伊伐布雷定在慢性心力衰竭治療中的應用

鐘麗球黎藝毅

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伊伐布雷定在慢性心力衰竭治療中的應用

鐘麗球黎藝毅

【摘要】伊伐布雷定是第一個竇房結起搏電流(If)選擇特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制If，降低竇房結發放沖動的頻率，從而減慢心率。伊伐布雷定與目前臨床常用的減慢心室率藥物β受體阻滯劑不同，其在減慢心率的同時無負性肌力和負性傳導作用，不會引起呼吸道收縮或痙攣及停藥后無反跳現象等不良反應，亦不干擾血壓，在慢性心力衰竭治療方面展現了良好的應用前景。

【關鍵詞】伊伐布雷定;慢性心力衰竭

多項臨床研究驗證，心率增快是心力衰竭患者遠期預后不佳的預測因子和獨立危險因素，心率每分鐘增加5次可使心血管病死率及心力衰竭再住院率增加16%［1］，減慢心率有助于優化心力衰竭的治療?？梢?，有效控制心率對慢性心力衰竭患者的意義尤為重要。目前臨床應用最廣泛的控制心率藥物β受體阻滯劑因其自身不良反應和禁忌證，使其在臨床應用中受到一定的限制［2］。伊伐布雷定是一種新型控制心率的藥物，其特異選擇性抑制竇房結的起搏電流(If)［3］，使起搏細胞動作電位舒張期去極延緩而減慢心率。近期多項臨床研究表明伊伐布雷定能減少心力衰竭或心血管原因死亡的風險，改善心力衰竭患者遠期預后，并顯示出良好的安全性。2005年伊伐布雷定在歐洲獲準上市用于心力衰竭和心絞痛治療，2015年4月該藥先后在美國及我國上市，宣布批準伊伐布雷定用于慢性心力衰竭的治療，以減少心力衰竭惡化而住院的風險［2］。本文對伊伐布雷定在慢性心力衰竭治療中的作用及進展綜述如下。

1　伊伐布雷定的作用機制、藥理學特性

1.1作用機制正常生理狀態下，竇房結的自主節律最快，因而決定著整個心臟的節律。在靜息狀態下，細胞處于超極化狀態，竇房結起搏細胞能夠自發地產生緩慢的舒張期去極化。自發舒張期去極化由4個離子通道共同產生: Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL通道。If電流是心臟動作電位4期內向電流，內流離子主要是Na+，也有K+參與，是竇房結的主要起搏電流。If通道決定舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，因此其控制著連續動作電位間隔。伊伐布雷定以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結發放沖動的頻率，從而減慢心率。

1.2藥理學特性伊伐布雷定為選擇性特異性If電流抑制劑，對竇房結有選擇性作用。其作用機制決定其在減慢心率的同時無負性肌力和負性傳導作用，不會引起呼吸道收縮或痙攣及停藥后無反跳現象等不良反應，亦不干擾血壓。伊伐布雷定口服給藥后，在空腹條件下約1 h內達到血漿峰濃度，絕對口服生物利用度約40%，食物延遲吸收約1 h和增加血漿暴露20%～40%，因此，伊伐布雷定應進餐服用。該藥主要通過CYP3A4代謝，在血漿中的消除半衰期為2 h，有效半衰期為11 h，腎臟消除率為70 ml/min，代謝物最終通過糞便和尿排泄。輕度肝功能損害或肌酐清除率高于15 ml/min的腎功能不全患者，均不需調整伊伐布雷定給藥劑量;嚴重肝功能不全患者，禁用該藥。

2　伊伐布雷定在慢性心力衰竭應用中臨床研究

2.1SHIFT研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的大型研究，共納入了6 505名中、重度心力衰竭(通常由缺血引起)、LVEF≤35%以及心率高于70次/min的患者在其慢性心力衰竭的常規治療(包括ACEI/ARB、β受體阻滯劑、利尿劑以及醛固酮拮抗劑)基礎上隨機接受伊伐布雷定或安慰劑治療，以心血管死亡或心力衰竭加重住院為主要復合終點事件，平均隨訪23個月［4］。伊伐布雷定組最終研究結果:伊伐布雷定治療組使心率從80次/min的基線值平均減少15次/min，安慰劑組同比僅減少5次/min;主要復合終點事件(心血管死亡或心力衰竭加重住院)治療組較安慰劑組相對風險減少18%［風險比: 0.82，95% CI (0.75～0.90)，P＜0.01］，其中心力衰竭加重住院率治療組較安慰劑組減少26%［住院率比: 0.74，95% CI(0.66～0.83)，P＜0.01］，差異均有統計學意義。該研究表明在現有指南推薦的心力衰竭基礎治療上加用伊伐布雷定，可進一步減少心力衰竭患者的心血管病死率及心力衰竭惡化再住院率，同時也證實了心率是心力衰竭患者的危險因素，臨床應加以重視。

2.2Bagriy等［5］研究為一項前瞻性、開放性的單中心研究，這項研究共納入69例慢性收縮性心力衰竭的患者，隨機分為伊伐布雷定聯合卡維地洛治療組(n=33)和卡維地洛單獨治療對照組(n=36)，納入研究患者基礎治療中ACEI使用率為88%，利尿劑為86%，抗血小板藥物為91%，他汀類藥物為90%。治療組接受初始劑量伊伐布雷定5 mg，2次/d，聯合卡維地洛3.125 mg，2次/d治療，對照組接受初始劑量卡維地洛3.125 mg，2次/d單獨治療。2組卡維地洛均為每2周增加一次劑量，直至最大劑量25 mg，2次/d。治療組伊伐布雷定可增加至最大劑量7.5 mg，2次/d。2組平均治療時間為5個月。結果顯示:伊伐布雷定治療組最終平均靜息心率較對照組明顯降低［分別為(61.6±3.1)次/min、(70.2±4.4)次/min，P＜0.05］，同時伴隨著靜息心率的下降，伊伐布雷定治療組患者6 min步行試驗的步行距離以及左心室射血分數比對照組明顯增加，2組參數差異均有統計學意義(P＜0.05)，且在整個研究過程中，伊伐布雷定治療安全性和耐受性良好。該研究提示卡維地洛聯合伊伐布雷定治療較卡維地洛單獨治療可使心力衰竭患者獲得更低的靜息心率，隨著靜息心率的進一步降低，患者獲得更好的運動耐量。因此，本研究同樣證實了在標準心力衰竭治療基礎上加用伊伐布雷定，能進一步改善心力衰竭患者預后。

2.3Ordud等［6］研究是一項關于伊伐布雷定治療對心力衰竭患者心肌生物標志物影響的研究，該研究共納入99名、平均年齡(65.81±10.20)歲、LVEF均＜35%、心功能NYHAⅡ～Ⅲ級以及靜息心率＞70次/min的心力衰竭患者，在最佳心力衰竭標準治療基礎上，隨機分為伊伐布雷定治療組和安慰劑對照組，平均隨訪6個月，觀察2組患者基線及隨訪結束時血清NT-proBNP，CA-125和胱抑素C水平的差異。結果顯示:伊伐布雷定治療組心率較對照組明顯下降［分別為: (84.10±8.76)、(68.36±8.32)次/min、(84.51±10)、(80.40±8.3)次/min］，伴隨著心率下降，治療組血清胱抑素C、CA-125及NT-proBNP水平較對照組明顯下降，其中治療組胱抑素C、CA-125及NT-proBNP的水平治療前后變化分別為(2.10±0.73) mg/L、(1.50±0.44) mg/L、(30.09±21.08) U/ml、(13.22±8.51) U/ml、(1 353.02±1 453.77) pg/ml、(717.81±834.76) pg/ml，差異均有統計學意義(P＜0.01)?？梢?，慢性收縮性心力衰竭患者在最佳標準心力衰竭治療基礎上，加用伊伐布雷定，可進一步降低心力衰竭患者血清中清胱抑素C、CA-125及NT-proBNP水平，提示伊伐布雷治療可改善患者心功能。

3　伊伐布雷定安全性研究及藥物間相互作用

3.1伊伐布雷定安全性研究在目前的臨床試驗研究及現有的臨床應用過程中，伊伐布雷定顯示出良好的安全性與耐受性。Urbanek等［7］研究為一項隨機、雙盲、單中心、安慰劑對照的交叉試驗，共納入40例患者(20例哮喘和20例慢性阻塞性肺疾病)，研究顯示伊伐布雷定治療組的心率較安慰劑組顯著降低，5%患者出現視覺癥狀(均為治療組)，2組患者早晨和傍晚呼氣峰流速以及呼氣峰流速晝夜變化無顯著性差異?？梢?，伊伐布雷定在心力衰竭合并哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的治療中顯示出較好的耐受性。SHIFT一個亞組分析結果得出:心動過緩及視覺障礙為伊伐布雷定常見不良反應，其發生率與患者年齡無關［8］。Zugck等［9］研究結果顯示:僅2.9%接受伊伐布雷定治療的患者出現不良反應，其最常見的不良反應為心動過緩(基線心室率＜75次/min患者占主要)，其次為視覺癥狀(如光幻視)、神經系統反應(如頭痛、眩暈)，這些情況大多輕微，一般減量或停藥后癥狀減輕或可逆。Camm等［10］研究了伊伐布雷定對心臟電生理參數的影響，結果顯示:伊伐布雷定可顯著降低心率，平均QT間期增加，測量QT間期及竇房結恢復時間明顯增加，而QTc、PR、QRS間期無明顯變化，心房、房室結、希氏-浦肯野系統、心室的傳導性和不應期也不受影響，整個研究過程伊伐布雷定的耐受性良好，無嚴重不良事件發生。此外，相關臨床研究證實伊伐布雷定因其特殊作用機制而無顯著降低血壓的作用［11，12］，使心力衰竭合并低血壓或使用β受體阻滯劑導致低血壓的患者有了一種新的選擇和替代藥。

3.2藥物間相互作用由于伊伐布雷定主要通過CYP3A4代謝，Savelieva等［11］研究發現CYP3A4抑制劑增加其血漿濃度而CYP3A4誘導劑減低其血漿濃度，增加血漿濃度可能加重心動過緩和傳導障礙。因此，伊伐布雷定應避免與強CYP3A4抑制劑如唑類抗真菌藥、大環內酯類抗菌藥物合用，如確需合用則應注意調整劑量。中度CYP3A4抑制劑如維拉帕米、地爾硫卓及西柚汁等也可增加伊伐布雷定血藥濃度，合用時也應注意調整劑量。CYP3A4誘導劑如圣約翰草提取物或巴比妥類藥物則降低該藥的活性［13］。臨床研究還發現伊伐布雷定與質子泵抑制劑、辛伐他汀、地高辛、華法林以及二甲雙胍等藥物合用時不存在明顯相互作用，無需劑量調整。

4　指南推薦

2012年歐洲心臟協會(ESC)心力衰竭指南［14］以及2014年中國心力衰竭治療指南［15］均推薦伊伐布雷定作為心力衰竭治療的一種新藥，也是指南主要修訂要點之一。這兩個指南推薦伊伐布雷定的適應癥為使用ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達到推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/min，并持續有癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ)，可加用伊伐布雷定(Ⅱa類，B級)，或不能耐受β受體阻滯劑、心率≥70次/min的有癥狀患者，也可使用伊伐布雷定(Ⅱb類，C級)。

5　臨床應用說明

5.1使用該藥時推薦起始劑量為5 mg/次，2次/d，用藥3～4周后，根據治療效果及患者耐受，可增加至7.5 mg/次，2次/d。如在治療期間，靜息心率減少持續低于50次/min，或患者出現心動過緩的癥狀如頭暈、乏力或低血壓，劑量應調整至2.5 mg/次，2次/d。75歲以上老年患者應采取較低的起始劑量，建議從2.5 mg/次，2次/d開始用起，后根據需要增加劑量。兒童、青少年患者因缺乏安全性和有效性的數據，因此不推薦應用于兒童及青少年患者。目前暫無關于伊伐布雷定用于妊娠期女性的數據，相關動物試驗顯示其會導致胚胎-胎兒毒性和致畸胎性表現如心臟畸形，室間隔缺損等，并可轉移至乳汁中，因此禁用于妊娠期及哺乳期女性。

5.2藥物過量處理過量可能導致嚴重和延長心動過緩。當出現心動過緩與嚴重血流動力學事件時，可能需要短暫心臟起搏。對癥支持治療，包括靜脈使用阿托品或異丙腎上腺素等。

綜上所述，伊伐布雷定可顯著改善心力衰竭患者生活質量和遠期預后，患者治療耐受性好，其在減慢心率的同時無負性肌力和負性傳導作用，不會引起呼吸道收縮或痙攣及停藥后無反跳現象等不良反應，亦不干擾血壓。因此，對于心肌收縮力下降的心力衰竭患者、心力衰竭合度并哮喘、COPD急性加重期、心力衰竭合并低血壓或不能耐受β受體阻滯劑引起的低血壓患者可以使用伊伐布雷定來代替β受體阻滯劑。此外，對于已使用指南推薦最大劑量β受體阻滯劑而心力衰竭癥狀控制仍不滿意的患者也可加用伊伐布雷定以進一步改善預后。2015年伊伐布雷定獲準在國內上市，其能否取代β受體阻滯劑作為首選控制心率藥物，仍需國內外大量的臨床研究進一步證實。

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·綜述與講座·

(收稿日期:2015－10－25)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.042

【中圖分類號】R 541.61

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 05－0756－03

作者單位: 537000廣西壯族自治區玉林市第一人民醫院藥學部(鐘麗球)，心血管內科(黎藝毅)