吉蘭-巴雷綜合征的研究新進展

趙林珊

吉蘭-巴雷綜合征的研究新進展

趙林珊

吉蘭-巴雷（格林-巴利）綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）的提出至今已近100年。對吉蘭-巴雷綜合征的認識和理解已經大大改善，從開始的神經脫髓鞘的病理改變，到現在發現的很多不同亞型，認識到了GBS是由于某種誘因引起的機體免疫反應造成的神經損害，現在普遍被認為是一種急性炎性神經病變。其治療主要為血漿置換和免疫球蛋白的應用，可以縮短病程，由于疾病的自然恢復良好，所以重視對癥支持治療，減少并發癥，減低死亡率和致殘率是治療的重點，新型補體抑制劑的應用也許會對疾病的治療有效，但目前尚無臨床試驗證實。

吉蘭-巴雷綜合征；研究；進展

吉蘭-巴雷綜合征1916被第一次明確提出[1]，是一種進展迅速而大多數可以恢復的外周神經病變，自從脊髓灰質炎幾乎被消滅以后，吉蘭-巴雷綜合征成為當前全球急性松弛性癱瘓的最常見原因，并且是神經疾病的嚴重急癥之一。主要表現為周圍神經廣泛的炎癥性階段性脫髓鞘，部分病例伴有遠端軸索變性。臨床主要可分為：急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經?。╝cute inflammatory demyelinating polyneurithy，AIDP)是最常見的GBS亞型；其次為急性運動軸索性神經病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)病變只累及運動神經根；急性運動感覺軸索性神經病(acute motor sensory axonal neuropathy，AMSAN)；Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)和尚不能分型的。多年來，吉蘭-巴雷綜合征一直是神經科醫生和神經生理、神經免疫等專業學者的研究熱點，在疾病演變過程，特別是神經免疫學方面取得了較大進展。以下將對吉蘭-巴雷綜合征分幾方面進行綜述。

1 臨床特點

GBS的發病率大約是1/100 000，多項研究提示在許多國家它的發病率隨著年齡的增長,男性的發病率有所增高[2]。

大約有3/4的患者起病前有呼吸道或消化道癥狀，通常臨床表現溫和,或完全無癥狀。神經病變通常開始于感染后7～10天，也有一些患者發病前有手術和免疫接種史。最近的流行病學調查顯示免疫接種引發GBS的風險非常低。據估計,GBS由于流感疫苗引發的風險遠遠低于從流感本身獲得GBS的風險。血清學研究表明,彎曲桿菌、空腸愛潑斯坦酒吧病毒和巨細胞病毒是最頻繁的前期感染。持續巨細胞病毒或EBV感染是非常罕見。有些報告認為GBS與支原體肺炎、流感、水痘有關。

下肢感覺障礙通常是首發癥狀，隨后出現快速的由遠端向近端發展的四肢無力或相反，或遠近端同時受累，可波及腦干，嚴重病例累及呼吸機及膈肌導致呼吸麻痹。癱瘓為遲緩性，腱反射減低或消失，病理反射陰性。感覺障礙通常比運動障礙輕，有的病例疼痛明顯，不少病例可無感覺障礙。顱神經損害以雙側面癱常見，其次為延髓麻痹，以兒童多見，也可有動眼神經、舌下神經、三叉神經的麻痹。括約肌功能一般不受影響。腰椎疼痛是常見的癥狀，其可能代表神經根炎癥的發生，可能是腦脊液屏障的破壞，蛋白質的分解物進入腦脊液所致。

一般發病后臨床癥狀迅速進展，約半數患者1周內可達高峰，最長可達8周。通常癥狀穩定后1～4周后病情開始恢復。約85%患者可完全或接近完全恢復，死亡率3%～4%，多數死于呼吸麻痹，肺部感染和心衰等并發癥。

實驗室檢查：主要通過腰穿進行腦脊液檢查，出現蛋白質含量增高，細胞數正常，稱為“蛋白-細胞分離現象”，是本病的特征改變，但需特別注意在發病后的第1周內，有約50%的格林巴利-綜合征患者蛋白濃度是正常的，第3周，該百分比升高到75%。神經電生理檢查有一定作用，但疾病的不同時期表現各有特點，總體以神經傳導速度改變為主，故并不作為確診手段。

診斷與鑒別診斷：詳細的神經系統檢查和評估，可以將疾病定位于周圍神經，而不是腦干、脊髓、馬尾、神經肌肉接頭或者肌肉，存在遠端感覺異常更增加正確診斷吉蘭-巴雷綜合征的可能性。對沒有感覺神經受累的病例，則應該考慮脊髓灰質炎、重癥肌無力、電解質紊亂、肉毒中毒或急性肌病等疾病的可能性。對于急性肌病患者，腱反射存在，血清肌酸激酶水平升高，突發麻痹伴有尿儲留，則需要進行脊髓磁共振成像檢查，以除外椎管內及脊髓內的占位病變。低血鉀癥也是一種與吉蘭-巴雷綜合征具有某些相似癥狀，但容易被忽視的疾病。

2 病理學

電子顯微鏡下GBS患者的神經活檢檢查發現了巨噬細胞造成的神經髓鞘脫失。巨噬細胞侵入雪旺細胞基底膜并吞噬髓鞘。病理研究表明巨噬細胞是神經損傷的工具，但很可能是針對髓鞘和軸突的抗體。在AMSAN病理變化類似，但同時涉感覺和運動神經根[3]。

3 免疫學

免疫學研究是目前研究熱點，其研究結果對認識GBS的發生和發展過程均有重要作用。GBS和各種感染之間存在一系列機體免疫系統的變化，這在AIP病程中發現的抗體介導的病癥和巨噬細胞造成的脫髓鞘病理改變得到證實[4]。血漿置換可以縮短恢復所時間的療效同樣支持GBS與血清因子介導有關。

1960年Melnick最早發表了GBS急性期的補體結合抗體學說。在兔子模型免疫實驗中galactocerebroside可導致脫髓鞘神經病變，這表明脫髓鞘抗原抗體結合能夠引起神經病變[5]，人類GBS的病理過程與實驗模型實驗中的變態反應性神經炎非常類似。

抗體識別脂質的發現促進了對GBS的免疫學深入研究，其中抗神經節甘脂抗體被認為與吉蘭-巴雷綜合征的聯系最為重要。神經節苷脂由附著于一個或多個糖類（己糖類）的一個神經酰胺組成，并含有與寡糖核心相連的唾液酸（N-乙酰神經氨酸），是周圍神經的重要組成部分。GM1、GD1a、GT1a和GQ1b是四種神經節苷脂，它們在唾液酸數量和位置方面有所不同?？笹M1和GD1a抗體與急性運動軸索性神經病相關；抗GQ1b抗體在95%的Miller-Fisher綜合征的患者中被檢出，相似的抗體在眼肌麻痹和Bickerstaff’s腦炎患者中檢出[6]。類似的抗體也發現在眼肌麻痹和Bickerstaff腦炎中檢出。另外，接受神經節苷脂免疫的患者在特定環境下可以發展為神經病變，這些都支持GBS與人類神經節苷脂補體抗體有關[7]。在鼠模型試驗中，在存在人類補體的情況下，抗GM1和抗GD1a抗體的被動轉移可以復制出軸索性吉蘭-巴雷綜合征，這為抗神經節苷脂抗體和補體在軸索性吉蘭-巴雷綜合征發生中具有致病作用提供了支持證據。

吉蘭-巴雷綜合征的臨床特征還與神經節甘脂在不同神經的分布多少有關[8]。例如視神經有較多的GQ1b，這解釋了為什么Miller-Fisher綜合征更多的表現為眼肌麻痹。也有研究結果認為神經節甘脂抗體多少的不同可能更加重要。

抗神經節苷脂抗體是在GBS最常報道的抗體，還有其他報告了其它抗體可能使少數患者發病，其中neurofascin抗體是最近最受關注的，最近一項研究發現大約在4%的AIDP患者血清neurofascin抗體呈陽性[9]。

4 神經生理學

神經生理學在GBS的亞型的診斷和定義中有著重要作用。GBS的早期神經電生理檢查?？梢娦〉膭幼麟娢?，遠端的運動潛伏期延長，延遲的F波及傳導阻滯，有時第一檢查結果是正常的，常需要一次重復檢查，來發現末梢神經障礙。

5 治療

目前對確診病例的治療方法已較規范[10]。一般治療：主要是各種支持治療，其作用在GBS的治療中非常重要，GBS的真正治療效果很大程度體現在降低死亡率和致殘率。所以控制感染、心衰、防治血栓等并發癥及氣管切開、機械通氣的及時、正確使用尤其重要。

免疫治療：靜脈免疫球蛋白或血漿置換是主要治療方法。靜脈免疫球蛋白為臨床首選，絕大多數情況下是安全性，血漿置換在患者血壓不穩定的情況下是不能進行的。免疫球蛋白的使用劑量為0.4 g/kg靜脈注射，連續5天。

如果患者未能改善或出現進一步惡化的情況，可以應用靜脈免疫球蛋白聯合類固醇或血漿置換治療的方法，但是這些患者的臨床治療效果仍然欠佳。中醫治療在我國一些中醫院取得一定診療效果[11]。

補體抑制劑如Humphreys[12]已在Miller-Fisher動物模型實驗中被證明是有效的，而且對人類也是安全的，但目前尚無臨床試驗進行證實。同時，由于大部分神經損害發生在疾病的早期，所以這類藥物只有在疾病早期應用才有價值。

6 小結

吉蘭-巴雷綜合征是一種急性免疫介導的炎性神經病變，該綜合征臨床表現為一組有多種臨床變異亞型的周圍神經疾病，其主要臨床特征是四肢或顱神經支配肌肉無力癥狀。臨床診斷多不困難，但治療仍以免疫球蛋白為主，血漿置換可以縮短病程，但有些病例仍然預后不佳，新型藥物的臨床應用仍需時間。

[1] Guillain G,Barré J,Strohl A.Surun syndrome de radiculo-nevrite avec hyperalbuminose du liquide cephalorachidien sans reaction cellulaire. Remarques surles characteres clinique et graphique des reflexes tendinaux[J].Bulletins et Memories de la Societe Medicale des Hopitaux de Paris,1916,40:1462-1470.

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[10] 中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組,中華醫學會神經病學分會肌電圖及臨床神經電生理學組,中華醫學會神經病學分會神經免疫學組,等.中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南[J].中華神經科雜志, 2010,43(8):583-586.

[11] 曹銳.中醫治療格林-巴利綜合癥的研究進展[J].內蒙古中醫藥, 2014,33(16):101-102.

[12] Humphreys PD,Zitman FMP,Hamer J,et al.C5 inhibitor rEV576 protects against neural injury in an in vitro mouse model of Miller Fisher syndrome[J].Journal of the Peripheral Nervous System. 2008,13(3):228-235.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.30.004

天津 300140 天津市第四中心醫院神經內科（趙林珊）