基于液固壓縮技術黃芩苷固體自微乳化釋藥系統的制備研究

周維，李小芳，李平，向志蕓，李培培，林浩

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基于液固壓縮技術黃芩苷固體自微乳化釋藥系統的制備研究

周維，李小芳，李平，向志蕓，李培培，林浩

[摘要]目的：基于液固壓縮技術制備黃芩苷固體自微乳化釋藥系統。方法：運用液固壓縮技術，通過載體材料的篩選，體外溶出度的測定，篩選黃芩苷固體自微乳化釋藥系統的最佳處方。結果：以微晶纖維素為載體材料，溶出50％，僅需要6.4min，明顯優于原料藥和市售片。結論：運用液固壓縮技術制備黃芩苷固體自乳化釋藥系統，方法簡單，且可很好改善黃芩苷的溶出。

[關鍵詞]固體自微乳化釋藥系統；液固壓縮技術；黃芩苷；

[作者單位]成都中醫藥大學 中藥材標準化教育部重點實驗室 中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

黃芩苷（Baicalin）是唇形科植物黃芩的有效成分之一，具有清熱解毒、抑菌抗炎、降壓、抗變態反應等多方面的藥理作用[1]，但黃芩苷水溶性差、存在首過效應、胃腸吸收差、生物利用度低。因此，增加黃芩苷的溶解度，從而提高其生物利用度是亟待解決的問題。

自微乳化釋藥系統(Self-microemulsifying drug delivery systems，SMEDDS)是由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑組成的固體或液體劑型，口服后能在胃腸道蠕動或環境溫度 (37 ℃) 及溫和攪拌的條件下自發形成水包油型乳劑，能夠顯著提高難溶性藥物的溶解和溶出，提高口服給藥的相對生物利用度[2～6]。但是自微乳化制劑也存在一些不足之處，如高成本、低穩定性、胃腸道刺激性、劑型選擇少等，限制了它的應用。因此為了整合自微乳和固體制劑的優點，克服液體制劑的缺點，固體自乳化釋藥系統在近幾年受到了廣泛的重視[7～9]。

目前制備固體自微乳方法存在一定的局限性，急需一種制備方法簡單、生產成本低、儀器要求不高、采用傳統輔料的固化新技術。液固壓縮技術又名溶液粉末化技術，一般運用于改善難溶性化學藥和生物制劑的溶解度和溶出度。

因此，本課題在黃芩苷自微微乳的基礎上，采用液固壓縮技術，擬制備流動性好、可壓性強和藥物能均勻分散在載體中的固體自微乳化釋藥系統，增加黃芩苷在固體制劑中的溶出度，從而提高其在體內的生物利用度。

1　儀器與試藥

1.1 儀器

BP61 型十萬分之一電子天平（德國Satorius 公司）；85-2型恒溫磁力攪拌器(江蘇金壇市金城國勝實驗儀器廠）；DP-I 型單沖壓片機（上海中藥機械廠）；ZRS-8G 智能溶出試驗儀（天大天發科技有限公司）；CJY-300B型片劑脆碎度測試儀（上海黃海腰間儀器廠）；UV-6000 型紫外可見分光光度計（上海美譜達儀器有限公司）；SB-5200DT 型超聲儀（功率200 W，工作頻率 40 kHz；寧波新芝生物科技股份有限公司）等。

1.2 試藥

黃芩苷（純度＞95％，實驗室自制）；黃芩苷對照品（成都曼斯特生物科技有限公司，批號：MUST-14083014）；黃芩苷片（湖南紳泰春藥業有限公司，批號：20150301）；油酸乙酯（上海飛祥化工廠）；聚乙二醇 400（PEG400，成都市科龍化工試劑廠）；吐溫-80（成都市科龍化工試劑廠）；淀粉（成都市科龍化工試劑廠）；乳糖（成都市科龍化工試劑廠）；微粉硅膠?200（藥用級，上海風鴻醫藥有限公司）；羧甲基淀粉鈉（成都市科龍化工試劑廠）；蒸餾水等。

2　方法與結果

2.1自微乳化釋藥系統的制備

通過溶解度試驗、偽三元相圖的建立，并利用星點—效應面法，以多指標總評“歸一”值(OD)為效應變量，優選出的黃芩苷自乳化釋藥系統處方。得最佳處方質量配比：X1(吐溫-80)=1.13，X2(PEG-400)=0.52，X3(油酸乙酯)=0.2，按照最佳處方比例稱取吐溫-80 、PEG-400、油酸乙酯，在25 ℃條件下磁力攪拌均勻，室溫放置24 h，備用。

2.1.1液固壓縮系統的數學模型[10-13]液固壓縮技術是將難溶性藥物懸浮或溶解在非揮發性液體賦形劑中，再與適宜的載體和涂層材料混合均勻轉變為具有非黏性、良好流動性和可壓性的干燥粉末。

液固壓縮系統中的最佳載體和涂層材料的用量比例是通過Spireas提出的數學模型計算的，該模型的計算公式為：

載體材料(Q)和涂層材料(q)具有吸收一定液體的性質，載體材料(Q)吸收非揮發溶劑（W）的最大量被定義為液體負載因子(Lf)，Lf是影響載藥量的重要因素。

載體材料和涂層材料的質量比稱為R值，R值為實驗參數；ФCA為載體材料對非揮發性溶劑的最大保留勢能，ФCO為涂層材料對非揮發性溶劑的最大保留勢能。

2.1.2負載因子的測定 分別稱取2 g MCC、淀粉、乳糖或微粉硅膠?200，與自微乳化釋藥系統混合均勻，置于光滑金屬板的一端，將金屬板不斷上升傾斜，直到粉末開始滑動。測定當時滑動的角度，即滑動角，一般取33°。結合公式Ф＝溶劑質量/固體質量可計算出ФCA和ФCO值，載體材料MCC、淀粉、乳糖ФCA值分別為0.149、0.097、0.09，涂層材料微粉硅膠ФCO值為1.017。MCC、淀粉、乳糖、微粉硅膠?200與自微乳化釋藥系統之間的滑動角關系見圖1。

圖1　MCC、淀粉、乳糖、微粉硅膠?200與自微乳化釋藥系統之間的滑動角關系

2.1.3黃芩苷固體自微乳化釋藥系統的處方 本實驗取黃芩苷10 mg，自微乳化釋藥系統作為液體賦形劑，淀粉、乳糖、MCC為載體材料，微粉硅膠?200為涂層材料，藥液比為25％及R=15，篩選最佳處方。根據“2.1.1”項下公式 (1～3) 分別求出各個處方的 Lf、Q、q 值及崩解劑的用量及片質量，結果見表1。

表1　黃芩苷固體自微乳化系統的處方安排

2.1.4黃芩苷固體自微乳化釋藥系統的制備[14]將黃芩苷懸浮或溶解于自微乳化釋藥系統中，用研缽研勻，連續加入載體材料，研末攪拌至均勻，得到濕混合物，然后加入微粉硅膠?200，研末混合拌勻；最后加入5％的羧甲基淀粉鈉，混和均勻后，直接粉末壓片，片的硬度控制在30～40N。

2.2黃芩苷固體自微乳化釋藥系統質量的考察

2.2.1粉末流動性的考察[15-16]粉末直接壓片工藝中粉末的流動性優劣是關鍵?？赏ㄟ^測定各處方的休止角、卡爾指數和豪斯納比來評價液固壓縮粉末的流動性。一般，卡爾指數小于 25％，豪斯納比小于1.25，休止角小于40°，說明粉末流動性好。結果見表2。

表2　黃芩苷固體自微乳化釋藥系統粉末流動性的評價(± s)

表2　黃芩苷固體自微乳化釋藥系統粉末流動性的評價(± s)

處方　休止角（°）　卡爾指數/％　豪斯納比LS-1　41.4±0.38　31.2±0.76　1.45±0.016 LS-2　42.6±0.19　33.5±0.50　1.50±0.011 LS-3　34.5±0.95　17.4±0.53　1.21±0.008

實驗結果表明，LS-3處方的休止角均小于40°，卡爾指數均小于25％，豪斯納比小于1.25，而LS-1和LS-2處方不具有可接受的流動性。說明MCC吸收液體賦形劑的能力比淀粉和乳糖好。因此，選擇MCC為載體材料。

2.2.2片重差異 據2010 年版《中國藥典(一部)》[17]附錄I D項下片劑的方法進行測定。分別取LS-6、LS-8、LS-10、LS-11處方的片劑 20片，分別精密稱定每片的質量。每片質量與標示片質量比較，標示片質量0.3 g 以下的重量差異限度 ±7.5％，0.3 g 以上限度為 ±5％，結果見表3。

2.2.3脆碎度測定 分別取LS-6、LS-8、LS-10、LS-11處方的片劑6片，除塵后進行稱量，然后置脆碎測定位置，振搖后，取出片劑，除塵稱重。按照公式計算，結果見表3。

表3　黃芩苷固體自微乳化釋藥系統的質量評價

實驗結果表明：LS-1、LS-2壓片時黏沖，片重量差異和脆碎度均不合格。LS-3片重量差異和脆碎度均合格，且片面光潔。因此，選擇MCC為載體材料。

2.3溶出度測定

采用《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩC 溶出度測定法[18]中的漿法對LS-3、原料藥和市售片 (黃芩苷片) 的溶出度進行測定。轉速為100 r/min，溫度為37 ℃，以900 mL 超聲脫氣蒸餾水作溶出介質。取片劑各6片投入溶出杯內，分別于 5、10、15、20、25、30、40、50、60 min 取樣 5 mL，經孔徑0.45 μm濾膜過濾，取續濾液，得樣品溶液。同時補充等體積等溫度的新鮮介質，操作在30 s 內完成。在278 nm波長處測定吸收度，計算黃芩苷溶出百分率，繪制溶出曲線。結果見圖2。將 LS-3、原料藥及市售片的溶出時間數據運用SPSS 17.0軟件分別進行威布爾函數擬合 ，計算溶出參數ζ、m、t0和 T50，結果見表4。

圖2　藥物的溶出曲線

表4　體外溶出 Weibull 函數擬合參數

實驗結果表明：黃芩苷固體自微乳化釋藥系統(LS-3)的溶出明顯優于原料藥和市售片，溶出50％，所需時間為6.40 min，溶出速度快。

3　討論

固體自微乳化釋藥系統兼顧固體和自乳化制劑的雙特性，遇水能形成巨大的比表面積，可極大提高藥物的生物利用度。與傳統的SMEDDS相比較，固體自微乳化釋藥系統具有穩定性增加、貯存時間延長、胃腸道刺激減少、服用方便等優點。本實驗優選的黃芩苷固體自微乳化釋藥系統（LS-3），溶出50％時，只需6.4 min，明顯優于市售片和原料藥，而且在25 min時，已達到90％以上。

液固壓縮技術作為固化SMEDDS的新技術，克服了傳統固化技術的缺點，它使藥物以一種溶解的液體狀態存在于制劑中，從根本上解決藥物在體內溶解差與溶出速率低的問題。制備過程中不需要干燥和蒸發，不會使具揮發性的助表面活性劑損失，藥物的增溶及載藥量都不會受到影響，而且制備工藝簡單，對設備要求不高，易于在工業上實現大規模生產。隨著該技術研究的不斷深入，液固壓縮技術在中藥制劑方面的應用將有廣闊的前景。

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[18]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典: 2010 年版一部[S].北京: 中國醫藥科技出版社,2010: 附錄 XC.

（責任編輯：傅舒）

Preparation of baicalin solid self micro-emulsifying drug delivery systems by liquidsolid compression technique

ZHOU Wei, LI Xiao-fang, LI Ping , XIANG Zhi-yun ,LI Pei-pei, LIN Hao
(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137,Sichuan)

[Abstract]Objective: To prepare baicalin solid self micro-emulsifying drug delivery systems by liquidsolid compression techniques.Method: Liquidsolid compression technique was used.By screening carrier material and detection of in vitro dissolution, the best prescription of baicalin solid self micro-emulsifying drug delivery system was optimized.Result: Microcrystalline cellulose as carrier material, 50％ preparation was dissolved in 6.4 min which was significantly better than crude drug and commercial tablet.Conclusion: The method of preparing baicalin solid self-emulsifying drug delivery system using liquidsolid compression technique is simple, and can improve baicalin dissolution.

[Key words]Solid self micro-emulsifying drug delivery systems; liquidsolid compression techniques; baicalin

[收稿日期]2015-7-7

[通訊作者]李小芳，女，教授，博士生導師，從事中藥新劑型及中藥新技術研究Email:lixiaofang918@163.com

[作者簡介]周維（1990-），女，碩士生，研究方向為中藥新劑型及中藥新技術研究Tel:18380227865 Email:1175792483@qq.com

[基金項目]四川省教育廳重點項目（15ZA0094）

[中圖分類號]R 283.5

[文獻標識碼]A

[文章編號]1674-926X(2016)01-008-04