恒瑞醫藥：對標全球創新藥

李樹恒

即便是恒瑞這樣舍得花錢做研發的標桿企業，仍不免被詬病為“中國式創新”，與國際主流水平的創新仍差距甚遠。而美國研發明星企業愿意重金與恒瑞共同開發創新藥，一定程度上正在扭轉過去的慣性看法。

“我不認為我們做得最好?！焙闳疳t藥全球研發總裁張連山在被問及恒瑞在國內的研發創新實力時如是說。

“科學要做得更深，每個化合物的差異化要挖掘出來，還要看準市場，給病人帶來希望，給公司帶來商業價值。恒瑞醫藥仍有很多需要補充和優化的地方?！痹谒磥?，研發創新的兩大挑戰—錢和人，在恒瑞同樣存在?？梢?，即便作為國內市值千億的“研發一哥”，在其研發總負責人談到創新時，仍然直言挑戰。

十幾年前已經開啟創新藥研發的恒瑞醫藥，既有中國傳統上市藥企的背影，又有著積累了十多年的創新藥研發體系，無論在技術、資金，還是團隊上都是中國醫藥同行中的佼佼者。

2015年，恒瑞醫藥在核心戰略上有了新進展。除了從美國Tesaro公司引進的止吐藥已獲美國FDA批準，恒瑞醫藥于9月份將具有自主知識產權的用于腫瘤免疫治療的PD-1 單克隆抗體項目以7.95億美元的價格與美國Incyte公司達成合作開發協議。

后者對于恒瑞別具意義。過去，創新在中國極其匱乏，即便是恒瑞這樣舍得花錢做研發的標桿企業，仍不免被詬病為“中國式創新”，與國際主流水平的創新仍差距甚遠。而美國研發明星企業愿意重金與恒瑞共同開發創新藥，一定程度上在扭轉過去的慣性看法。

按照恒瑞醫藥董事長孫飄揚的想法，未來三年是恒瑞加快前沿創新藥步伐的關鍵時期。其一，對標全球主流創新藥，在全球舞臺上同場競技；其二，創新藥仍會以市場價值實現為導向；其三，多點布局，爭取全面開花結果。

早走了幾步

恒瑞能夠在國內醫藥研發領域占據頭把交椅，得益于其在創新布局上比更多企業早一步。

2001年恒瑞醫藥在國內上市后，孫飄揚將重注投入上海的研發中心，并于2003年開始運行。張連山用“發動機”來形容上海研發中心對于恒瑞做創新藥的意義，恒瑞醫藥很多核心治療領域的新藥開發都從這里孕育。據悉，上海研發中心有新藥化學和生物兩大模塊，強化腫瘤和糖尿病新藥研究開發，拓展蛋白、抗體生物藥領域。

接下來十幾年，恒瑞分別在連云港、上海、成都、美國成立了研發中心，從而形成了恒瑞完整且分工協作的研發體系，如今研發人員有1300多人。其中，美國研發中心成立于2005年，超過30名資深研究員從事創新藥的早期發現研究。

在這個過程中，恒瑞在新藥研發上始終是走在最前面的本土藥企之一。最具代表性的成果前有艾瑞昔布的破局，后有阿帕替尼的引領。

新一代非甾體抗炎藥艾瑞昔布于2011年上市，作為選擇性環氧化酶-2抑制劑，該藥是輝瑞專利藥塞來昔布的“metoo”藥。另一重磅抗腫瘤藥物阿帕替尼于2014年上市，是凡德他尼及PTK787基礎上改構的“me-better” 藥物。

腫瘤治療領域是恒瑞的市場強勢領域，也正基于此，其要打造腫瘤治療藥物的全流程服務?！跋胍删汀[瘤一條龍，還需要腫瘤輔助治療藥物、手術用藥等產品的配合?！睆堖B山表示。在腫瘤輔助用藥領域，恒瑞已擁有具自主知識產權的鎮痛藥瑞馬唑侖、升白藥、以及從美國引進的止吐藥等。

此外，恒瑞醫藥也在糖尿病等高臨床需求領域有所布局。糖尿病藥物瑞格列汀是默沙東專利藥捷諾維（DDP-4抑制劑）的“me-better”藥物，擁有中國和全球專利，目前已經完成Ⅲ期臨床。

在小分子化藥上選擇跟隨創新，而大分子生物藥在全球大放異彩，則讓恒瑞看到了趕超各大跨國藥企的可能性。

2011年，恒瑞醫藥開始布局單克隆抗體藥物研發。在2013年，其發現了一個PD-1項目，并于2014年申請專利。據悉，恒瑞醫藥的PD-1項目在動物模型里顯示了顯著性的優勢，目前該項目已進入臨床。除此之外，還有IL-17A靶點的自身免疫病治療單抗新藥SHR1314以及重磅腫瘤治療品種貝伐珠單抗等均在近期獲得臨床批件。

尤其以治療性抗體為基礎的抗體-藥物偶聯物（ADC）是目前的前沿和熱點。ADC技術壁壘高，研發成本高昂，國內能夠進入該領域的企業屈指可數。恒瑞目前已經擁有自主知識產權的技術和全新靶點的ADC臨床候選化合物。

買進賣出

“實際上，中國醫藥企業要做真正意義上的創新轉型，必須要國際化。同時有創新才能實現國際化，沒創新的國際化只是空想?！?張連山告訴E藥經理人。

2011年，恒瑞醫藥組建了BD部門，負責把自身的創新藥推廣到國際上去，同時引進國外的創新產品。與美國Incyte公司之間的合作便是恒瑞的創新藥進入國際市場的一大典范。

Incyte是美國一家研發型公司，從事免疫領域治療的研發，因與很多有PD-1或者PDL-1抗體的公司有戰略上的合作而廣為人知。

而對于恒瑞，在國外已經有2～3家PD-1產品上市的情況下，美國市場未來競爭激烈，恒瑞很難在市場營銷能力上與跨國藥企競爭?！霸谥袊闳鹗菑V為人知的，但是在美國，別人可能完全不知道你是一個什么公司?！睆堖B山認為，在國際市場做創新藥開發并非易事，參考武田等日本公司或其他公司在歐美市場的發展，一開始要以合作的形式來進入該市場。

尤其中國藥企對歐美市場和營銷的理解還遠遠不夠，特別是創新藥?！胺轮扑幓蛟S找到批發商就可以解決問題，但創新藥就不那么容易?！币虼?，對PD-1項目有需求的Incyte公司找到恒瑞醫藥的時候，雙方的合作便水到渠成。

根據雙方的合作條款，Incyte公司向恒瑞支付首付款2500萬美元，另外還包括不超過9000萬美元的上市里程碑付款、1.5億美元的臨床優效里程碑付款以及不超過5.3億美元的銷售業績里程碑付款。

“2500萬美元是很小的錢，但整體走到最后確定是近8億美元，是個很大的金額。這是我們對這個藥的信心?！睆堖B山解釋，他負責該項目與Incyte的談判?！昂闳疳t藥有很多創新藥項目，通過與Incyte合作的過程可以積累經驗，將來我們可能有更多產品拿到海外，可以應用于其他項目，這是個持續的過程?！?/p>

從國外引進的產品中，Tesaro公司的止吐藥NK-1已獲美國FDA批準。2016年5月，基亞與日本Oncolys共同開發的肝癌新藥OBP-301，授權恒瑞開發中國大陸市場。該項目為新溶瘤病毒治療藥物，正在臺灣開展臨床試驗，且有望成為“4+4”兩岸臨床機構相互認證模式的先例。

這些是恒瑞醫藥國際化戰略下運作的最新成果。拿到創新藥的中國市場權益是基于這樣的邏輯：首先，這些新藥有足夠的臨床優勢；其次，與恒瑞的產品管線形成互補；其三，海外的中小型研發公司，往往缺乏開發中國市場的能力，而這是恒瑞的強項。

如何達成這些產品合作？“先調研哪些公司缺哪些項目，而我們的產品是哪些公司急需的?！睆堖B山強調，對于海外合作的開拓，人脈關系非常重要?！昂芏鄷r候你有很好的東西，但是沒有好的人脈關系也做不成?！?/p>

此外，恒瑞醫藥也在加強與國際最先進科研機構的合作。2016年上半年，恒瑞醫藥分別與專注于癌癥研究的愛因斯坦醫學院和美國德州大學MD安德森癌癥研究中心等機構建立了合作。

“一個富麗堂皇的研發管線在那里還不能說明什么。一家制藥企業能把一個化合物變成一個藥，讓病人真正受益，且給投資者帶來回報的時候才能說，牛！我們的研發管線是最好的?！睆堖B山說。