新型2-甲基-5-羥基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物的合成

周　南, 陳朝軍, 魯　源, 武世奎, 王榮雁

(內蒙古醫科大學 藥學院，內蒙古 呼和浩特　010110)

?

·快遞論文·

新型2-甲基-5-羥基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物的合成

周南, 陳朝軍*, 魯源, 武世奎, 王榮雁

(內蒙古醫科大學 藥學院，內蒙古 呼和浩特010110)

摘要：以3-甲基-5-氨基-吡唑和氰乙酸乙酯為原料，合成了2-甲基-5-羥基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶(2)； 2與芳胺的重氮鹽溶液反應，合成了7個新型的2-甲基-5-羥基-6-芳基偶氮-7-亞氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物，收率87%～93%，其結構經1H NMR, IR和ESI-MS表征。

關鍵詞：3-甲基-5-氨基-吡唑; 氰乙酸乙酯; 2-甲基-5-羥基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物; 合成

惡性腫瘤患者死亡率高，治愈率低，是困擾醫學界的一大難題[1]?？勾x類(如嘌呤類、嘧啶類等)藥物可抑制生物體內DNA合成的后期階段，競爭性抑制或阻斷腫瘤細胞的合成代謝，阻止生物體內核酸及蛋白質的有效合成，從而在生物體內殺死腫瘤細胞[2]，并對大多數正常細胞影響較小。

抗代謝類抗腫瘤藥的設計與合成方法主要為：對核苷酸堿基部分進行化學修飾或官能團轉換。目前，已有通過改變核苷酸庫來探索藥物作用機制的報道[3-9]。

本文依據生物電子等排原理[10]，在堿基部位引入芳基偶氮類結構，以期合成具有較好抗腫瘤活性的新化合物。即以3-甲基-5-氨基-吡唑(1)和氰乙酸乙酯為原料，合成了2-甲基-5-羥基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶(2)；2與芳胺的重氮鹽溶液反應，合成了7個新型的2-甲基-5-羥基-6-芳基偶氮-7-亞氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物3a～3f(Scheme 1)，收率87%～93%，其結構經1H NMR, IR和ESI-MS表征。

Scheme 1

1實驗部分

1.1儀器與試劑

XT-4A型熔點儀(溫度未校正)；Bruker avance III 500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Affinity-1型紅外光譜儀(KBr壓片)；LCQ Advantage Max型質譜儀[溶劑:V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=1 ∶20]。

2按文獻[11]方法合成【收率65.9%, m.p.275～276 ℃;1H NMRδ: 11.07(s, H, OH), 7.14(s, 2H, NH2), 5.58(s, 1H, 3-H), 4.77(s, 1H, 6-H), 2.24(s, 3H, CH3); IRν: 3 450, 3 200, 1 350 cm-1; ESI-MSm/z: 165.0{[M+H]+}, 162.8{[M-H]+}, 187.0{[M+Na]+}】；其余所用試劑均為分析純。

1.23a～3f的合成(以3a為例)

在茄型瓶中加入2 164 mg(1 mmol)和4%NaOH溶液5 mL，攪拌使其溶解；冰浴冷卻(0～5 ℃)，攪拌反應0.5 h。滴加苯胺重氮鹽溶液(苯胺1 mmol溶于濃鹽酸0.7 mL中，再緩慢加入1 mmol亞硝酸鈉溶液2 mL)，滴畢，用10%NaOH溶液調至pH 8，攪拌下于室溫反應過夜。反應液出現大量黃色固體，加入蒸餾水20 mL，抽濾，濾餅干燥后用無水乙醇重結晶得黃色粉末3a 0.13 g， m.p.316～318 ℃。

用類似的方法合成黃色粉末3b, 3d, 3e,棕黃色粉末3c和橙黃色粉末3f。

3a： m.p.316～318 ℃;1H NMRδ: 2.291(s, 3H, CH3), 5.691(s, 1H, 3-H), 7.325～7.732(m, 5H, ArH), 9.155(s, 2H, NH), 10.886(s, 1H, 6-H), 11.672(s, 1H, OH); IRν: 3 300, 2 790, 1 600, 1 660, 1 350 cm-1; ESI-MSm/z: 291.9{[M+Na]+}。

3b： m.p.296～297 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.68(s, 1H, 3-H), 3.92(s, 3H, CH3), 7.00～7.58(m, 4H, ArH), 9.18(s, 2H, NH), 11.43(s, 1H, 6-H), 11.64(s, 1H, OH); IRν: 3 300, 2 800, 1 675, 1 600, 1 270, 750, 690 cm-1; ESI-MSm/z: 299.1{[M+H]+}, 321.1{[M+Na]+}。

3c： m.p.269～271 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.68(s, 1H, 3-H), 3.82(s, 3H, CH3), 7.03～7.72(m, 4H, ArH), 8.93(s, 2H, NH), 10.70(s, 1H, 6-H), 11.62(s, 1H, OH); IRν: 3 440, 2 900, 1 670, 1 590, 1 290, 750, 700 cm-1; ESI-MSm/z: 2 99.1{[M+H]+}, 321.1{[M+Na]+}。

3d： m.p.297～299 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.69(s, 1H, 3-H), 7.39～7.62(m, 4H, ArH), 9.42(s, 2H, NH), 10.98(s, 1H, 6-H), 11.71(s, 1H, OH); IRν: 3 300, 3 175, 1 680, 1 610, 1 340, 770, 700 cm-1; ESI-MSm/z: 303.1{[M+H]+}, 325.0{[M+Na]+}。

3e： m.p.285～286 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.69(s, 1H, 3-H), 7.51～7.74(m, 4H, ArH), 9.22(s, 2H, NH), 10.81(s, 1H, 6-H), 11.68(s, 1H, OH); IRν: 3 350, 3 150, 1 675, 1 600, 1 350, 775, 690 cm-1; ESI-MSm/z: 303.0{[M+H]+}, 325.0{[M+Na]+}。

3f： m.p.307～309 ℃,1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.68(s, 1H, 3-H), 7.39～7.56(m, 4H, ArH), 9.34(s, 2H, NH), 10.72(s, 1H, 6-H), 11.69(s, 1H, OH); IRν: 3 290, 3 100, 1 680, 1 610, 1 360, 770, 710 cm-1; ESI-MSm/z: 336.1{[M+Na]+}。

2結果與討論

2.1表征

(1) 物理性質

2和3a～3f經薄層層析檢測時，均顯示單一斑點，Rf0.55。2可溶于乙醇、甲醇等極性較大的有機溶劑。3a～3f的基本母核均為吡唑并嘧啶的二元雜環，極性較大，易溶于甲醇和乙醇，難溶于二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等，不溶于水。2和3a～3f熔點均較高。

Chart 1

(2)1H NMR(以3a和3b為例)

由3的1H NMR譜圖分析可知，δ2.291處為2-H信號峰，δ5.691處為3-H信號峰，δ9.155處為7-H信號峰，δ11.672處為5-OH信號峰。與2相比，氨基通過互變異構轉變為亞氨基，化學位移值增大。δ7.325～7.732處為苯基氫信號峰。此外，3a在δ10.886處出現了5-OH信號峰，其可能原因是[12-13]：6-H經互變異構轉移至氮原子上，與5-OH形成氫鍵，構成了穩定的六元環(Chart 1)。

類似的，3b在δ11.43處也出現了相應的信號峰，其原因可能是：甲氧基與氮原子上的氫形成了氫鍵，構成了一個五元環(Chart 2)。

(3) IR

由3a的IR譜圖可見，3 300 cm-1處強峰為羥基伸縮振動峰，2 790 cm-1處吸收峰為N—H伸縮振動峰，1 600 cm-1和1 660 cm-1處吸收峰為苯環碳骨架伸縮振動峰，1 350 cm-1處吸收峰為CH3伸縮振動峰。

參考文獻

[1]吳菲,林國楨,張晉昕. 我國惡性腫瘤發病現狀及趨勢[J].中國腫瘤,2012,21(2):81-84.

[2]査錫良. 生物化學[M].北京:人民衛生出版社(第7版)，2008.

[3]Nouri K, Yazdanparast R. Effects of 3-hydrogen kwadaphnin on intracellular purine nucleotide contents and their link to K562 cell death[J].Food Chem,2011,128(1):81-86.

[4]Cohen S, megherbi M, Jordheim L P,etal. Simultaneous analysis of eight nucleoside triphosphates in cell lines by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry[J].Chromatogr B,2009,877(30):3831-3840.

[5]楊娜,郝琳,魯源,等. 5-亞氨基-7-氧代-6-芳基偶氮-1,3,4-噻二唑[3,2-a]并嘧啶衍生物的綠色合成[J].化學試劑,2012,34(12):1139-1141.

[6]郝琳,劉俊寶,陳建平,等. 2-甲基-5,7-二氧代-1,3,4-噻二唑[3,2-a]并嘧啶及其衍生物的合成[J].化學試劑,2013,35(12):1140-1142.

[7]宋振麗,郝琳,魯源,等. 3-氨基-5H-5-芳基吡唑[3,4-e]并-1,2,3,4-四嗪衍生物的合成[J].化學試劑,2013,35(2):176-177.

[8]Liu J B, Lu Y, Chen J C,etal. Synthesis of some novel arylazo disperse dyes derived from 5-amino-tetrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ol as coupling component and investigation of their absorption spectra[J].J Heterocyclic Chem,2013,50(6):1441-1445.

[9]魯源,楊慧,布仁,等. 2-羥 基-3-苯偶氮吡唑[5,1-c]苯并-1,2,4-三嗪衍生物的合成[J].化學試劑,2004,26(4):239-240.

[10]王淑月,王洪亮,鈕敏. 生物電子等排原理在新藥設計中的應用[J].河北工業科技,2003,20(3):50-53.

[11]Hans J K, Reinhard T, Hermann J R. Synthesis von 5-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-onen[J].Arch Pharm,1985,318(2):135-142.

[12]Basaif S A, Hassan M A, Gobouri A A. AlCl3-Catalyzed diazocoupling of 1-(aryl/hetaryl)-3-phenyl-1H-pyrazol-2-in-5-ones in aqueous medium:Synthesis of hetaryl-azopyrazolones and their application as disperse dyes[J].Dyes and Pigments,2007,72(3):387-391.

[13]Khalil A K, Hassan M A, Mohamed M M,etal. Metal salt-catalyzed diazocoupling of 3-substituted-1H-pyrazol-2-in-5-ones in aqueous medium[J].Dyes and Pigments,2005,66(3):241-245.

Synthesis of Novel Pyrazole [1,5-a]-Pyrimidine Derivatives

ZHOU Nan,CHEN Chao-jun*,LU Yuan,WU Shi-kui,WANG Rong-yan

(School of pharmacy, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010110, China)

Abstract：2-Methyl-5-hydroxy-7-amino-pyrazole[1,5-a]pyrimidine(2) was obtained by the reaction of 3-methyl -5-amino-pyrazole with ethyl cyanoacetate. Seven novel 2-methyl-5-hydroxy-6-arylazo-7-imino-pyrazole[1,5-a]-pyrimidine derivatives(3a～3f) were synthesized by the reaction of 2 with diazonium salt solution of arylamines. The yield of 3a～3f were 87%～93%. The structures were characterized by1H NMR, IR and ESI-MS.

Keywords：3-methyl-5-amino-pyrazole; ethyl cyanoacetate; 2-methyl-5-hydroxy-7-amino-pyrazole[1,5-a]-pyrimidine derivative; synthesis

收稿日期：2015-04-09;

修訂日期：2016-03-28

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81460651); 江蘇省普通高校研究生科研創新計劃項目(KYLX 1026); 內蒙古自然科學基金資助項目(2012MS1209); 內蒙古醫科大學青年基金(YKD2012QNCX020)

作者簡介：周南(1991-)，女，漢族，遼寧營口人，碩士研究生，主要從事抗腫瘤藥物的合成研究。 E-mail: 1565344216@qq.com通信聯系人： 陳朝軍，教授， E-mail: chenchaojun18@163.com

中圖分類號：O626.21; O626.41

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15138