重組人白細胞介素-11治療重型再生障礙性貧血血小板減少的臨床觀察

毛建平，王瑩，賈韜，陳澤，劉惠杰，趙利東

（江蘇省連云港市第一人民醫院血液科，江蘇連云港222002）

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重組人白細胞介素-11治療重型再生障礙性貧血血小板減少的臨床觀察

毛建平，王瑩，賈韜，陳澤，劉惠杰，趙利東

（江蘇省連云港市第一人民醫院血液科，江蘇連云港222002）

摘要：目的觀察重組人白介素-11（rhIL-11）治療重型再生障礙性貧血（SAA）患者血小板減少的療效和安全性。方法選取2005年6月-2014年12月該院SAA住院患者30例，所有患者接受豬抗人淋巴細胞球蛋白（p-ALG）治療。將有無應用rhIL-11患者分為治療組和對照組。治療組所有患者在p-ALG治療后給予rhIL-11治療。用法為rhIL-11 3 mg，皮下注射，1次/d。當血小板計數（PLT）＜10×109/L時，輸注單采血小板。監測血常規并觀察記錄患者用藥后的不良反應及單采血小板輸注量。結果兩組PLT由最低恢復至≥20× 109/L的時間分別為（43.43±11.78）和（53.42±10.80）d，差異有統計學意義（t =-2.672，P=0.012）；兩組PLT由最低恢復至≥100×109/L的時間分別為（72.43±16.97）和（86.85±10.73）d，差異有統計學意義（t=-2.734，P= 0.011）；兩組在PLT恢復至≥20×109/L時，輸注血小板懸液的數量分別為（5.81±2.17）和（8.00±2.29）u，差異有統計學意義（t=-2.688，P=0.012）。主要不良反應為水腫、注射部位疼痛、結膜充血、乏力、發熱等，無Ⅳ度不良反應，不良反應都較輕，可以耐受。結論SAA血小板減少患者應用rhIL-11可促進血小板增生，加快血小板恢復，減少血小板輸注量，從而減少出血等并發癥的發生，節約費用，提高治療的效果。其不良反應較輕，患者可耐受，值得推廣應用。

關鍵詞：重組人白介素-11；重型再生障礙性貧血；血小板減少

重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）是一組獲得性以全血細胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病，起病急驟，進展迅速，預后兇險，許多患者短期內死于嚴重感染及出血［1］。治療中血小板減少的恢復往往比較困難，重組人白細胞介素-11 （recombinant human interleukin-11，rhIL-11）已經獲得美國食品及藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批準，用于化學藥物治療（以下簡稱化療）后腫瘤患者促進血小板的生成［2］。目前臨床應用rhIL-11治療再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）血小板減少的報道較少。采用rhIL-11治療成人AA血小板減少，也取得滿意的臨床療效，本實驗對國產注射用rhIL-11（商品名巨和粒，山東齊魯制藥有限公司產品）治療AA患者進行回顧性分析，對治療血小板減少的有效性和安全性進行評估。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2005年6月-2014年12月本院年收治的SAA患者30例。其中，男性20例，女性10例；年齡4～55歲，中位數年齡30歲。全部患者完善血常規、多部位骨髓細胞學、骨髓活檢等檢查，符合SAA的診斷標準［3］。將有無應用rhIL-11患者者分為治療組和對照組，治療組16例，男性11例，女性5例；年齡7～55歲，平均（29.6±13.8）歲；病程3～30 d，平均（12.6±8.7）d；治療前血小板計數（platelets，PLT）1×109/L～11×109/L，平均（5.8±3.2）×109/L。對照組14例，男性9例，女性5例；年齡4～40歲，平均（22.3±11.2）歲；病程2～30 d，平均（15.5±9.4）d；治療前PLT 1×109/L～19×109/L，平均（7.5±5.6）× 109/L。兩組患者的年齡、性別、病程、治療前PLT等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2治療方法

所有患者接受豬抗人淋巴細胞球蛋白（porcine anti-lymphocyte globulin，p-ALG）（武漢生物制品研究所），第l～5天，20～30mg/（kg·d）；環胞霉素A（cyclosporin A，CsA）3～5 mg/（kg·d），并根據有無肝腎功能損傷調整用量，維持治療≥1.5年，維持治療期間每3～6個月隨訪1次，并根據血常規結果調整藥物用量；第1～5天，甲潑尼龍1.0～1.5 mg/（kg·d）；第6天序貫用潑尼松1.0 mg/（kg·d）；第30天停用，并根據有無血清病調整治療。所有患者合并使用重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF），重組人紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）和雄激素。所有患者p-ALG治療前東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分≤2分，心、肝、腎功能無明顯異常。

將有無應用rhIL-11患者分為治療組和對照組。治療組所有患者在p-ALG后給予rhIL-11治療。用法為rhIL-11 3 mg，皮下注射，1次/d。rhIL-11用至血小板恢復正常后停藥。當PLT＜10×109/L時，輸注單采血小板。

1.3觀察指標

觀察兩組患者治療前后PLT的變化；血小板水平恢復時間；治療后單采血小板輸注量。不良反應按世界衛生組織不良反應分級標準進行分級。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料均數±標準差（±s）表示，用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1療效比較

2.1.1兩組PLT≥20×109/L恢復時間比較治療組PLT恢復至≥20×109/L的時間為（43.43±11.78）d，對照組PLT恢復至≥20×109/L的時間為（53.42± 10.80）d，經t檢驗，差異有統計學意義（t =-2.672，P =0.012），治療組PLT恢復至≥20×109/L的時間短于對照組。見表2。

2.1.2兩組PLT≥100×109/L恢復時間比較治療組PLT恢復至≥100×109/L的時間為（72.43±16.97）d，對照組PLT恢復至≥100×109/L的時間為（86.85± 10.73）d，經t檢驗，差異有統計學意義（t=-2.734，P= 0.011），治療組PLT恢復至≥100×109/L的時間短于對照組。見表2。

2.1.3兩組輸注血小板量比較治療過程中如PLT＜10×109/L，則輸注單采血小板。治療組所輸注單采血小板數為（5.81±2.17）u，對照組所輸注單采血小板數為（8.00±2.29）u，經t檢驗，差異有統計學意義（t =-2.688，P=0.012），治療組所需輸注單采血小板數少于對照組所。見表2。

2.2不良反應

應用rhIL-11過程中，患者出現水腫4例（25.00%），乏力2例（12.50%），發熱1例（6.25%），注射部位疼痛3例（18.75%），關節肌肉疼痛1例（6.25%），結膜充血2例（12.50%），心悸1例（6.25%），以上不良反應患者均可耐受，未見肝腎功能損傷。

表1　兩組一般資料比較（±s）

表1　兩組一般資料比較（±s）

組別　　年齡/歲　　患病時間/d治療前PLT/（×109/L）治療組（n=16）29.6±13.8　 12.6±8.7　5.8±3.2對照組（n=14）22.3±11.2　 15.5±9.4　7.5±5.6 t值　1.572　-0.892　-1.033 P值　0.127　0.380　0.310

表2　兩組患者PLT≥20×109/L時間、PLT≥100×109/L時間及輸注血小板量比較

3　討論

由于各種重組造血生長因子，如紅系和粒系刺激因子，廣泛應用于臨床，使各種疾病引起的白細胞和紅細胞減少得到控制和糾正，但PLT仍很低［4］。

再生障礙性貧血在應用免疫抑制劑治療后取得明顯進步，但血小板的提升尤為困難，為降低嚴重出血的風險，目前仍以預防性輸注血小板為主。但反復輸注血小板不僅可以增加輸血反應和輸血相關傳染病的風險，還可引起輸血相關移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD），產生血小板相關抗體，嚴重影響血小板的輸注療效甚至導致血小板輸注無效。原因是人淋巴細胞抗原產生同種異體免疫反應。另外輸血費用較昂貴，國內血源也很緊張。

IL-11主要由骨髓基質細胞產生，刺激多能造血干細胞及巨核細胞前體細胞增殖、分化，誘導巨核細胞成熟，使外周血小板增多［5］。近年來開發的rhIL-11是一種具有178個氨基酸的活性蛋白。已經有實驗證明，rhIL-11能有效治療各種原因誘發的骨髓巨核系造血功能不良或衰竭所致的血小板減少［6］。目前rhIL-11獲得美國FDA的批準，用于接受化療的實體腫瘤和淋巴瘤患者，促進血小板生成［2］。

rhIL-11在治療惡性腫瘤患者放、化療后，以及急性白血病大劑量化療后血小板減少癥的臨床觀察中，可以減輕化療后血小板減少的程度，縮短血小板減少持續時間，加快血小板恢復速度，從而減少患者對血小板輸注的需求，效果良好［7-8］。目前，臨床應用rhIL-11治療再生障礙性貧血血小板減少的報道仍較少，國內已有學者研究rhIL-11治療AA血小板減少的療效，效果明顯［9-10］。

本研究對重型再生障礙性貧血患者予以rhIL-11治療，進一步證實rhIL-11在AA中的治療作用，結果顯示，治療組和對照組PLT由最低恢復至≥20× 109/L的時間分別為（43.43±11.78）和（53.42± 10.80）d，兩組比較差異有統計學意義，提示rhIL-11可以加快血小板恢復速度，縮短血小板恢復時間，減少出血并發癥的發生。治療組和對照組在PLT恢復至PLT≥20×109/L時輸注血小板懸液的數量分別為（5.81±2.17）和（8.00±2.29）u，兩組比較差異有統計學意義，提示在血小板恢復過程中，可以減少血小板的輸注，提高治療效果。

有研究顯示，rhIL-11用藥期間，部分患者可出現發熱、肌肉關節痛、水腫、頭痛、注射部位疼痛及心律失常等不良反應［7，11］。本研究中，患者的不良反應主要為水腫、注射部位疼痛、結膜充血、乏力、發熱等，不良反應較輕，可以耐受。本研究中，患者未出現心律失常、血栓及Ⅳ度不良反應，心臟的毒性反應主要與rhIL-11引起的水鈉潴留有關，提示在使用rhIL-11時應注意監測心臟功能［7］。

總之，本研究結果顯示，AA患者應用rhIL-11可促進血小板增生，加快血小板恢復，減少對血小板的輸注需求，節約成本。同時rhIL-11的不良反應較輕，患者可以耐受，值得在臨床上推廣應用。

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（童穎丹 編輯）

Clinical efficacy of recombinant human interleukin 11 on thrombocytopenia in severe aplastic anemia

Jian-ping Mao，Ying Wang，Tao Jia，Ze Chen，Hui-jie Liu，Li-dong Zhao
（Department of Hematology，the First People's Hospital of Lianyungang，Lianyungang，Jiangsu 222002，China）

Abstract:Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of recombinant human interleukin 11 （rhIL-11）in the treatment of thrombocytopenia of severe aplastic anemia（SAA）. Methods All of the 30 patients，who were hospitalized for SAA in our hospital from June 2005 to December 2014，received the treatment of Porcine Anti-Human Lymphocyte Immunoglobulin（p-ALG）. They were divided into rhIL-11 group and control group. After the treatment of p-ALG，the patients in the rhIL-11 group were given rhIL-11 3 mg/ d. Platelets were transfused when the platelet count was below 10×109/L. Blood routine was monitored，adverse reactions of the patients after drug administration and the number of apheresis platelets transfusion were recorded. Results The average time of platelet count recovered from the lowest level to 20×109/L in the rhIL-11 group［（43.43±11.78）d］was significantly shorter than that in the control group［（53.42±10.80）d；t = -2.672，P= 0.012］；the recovery time from the lowest level to 100×109/L in the rhIL-11 group［（72.43±16.97）d］was also significantly shorter than that in the control group［（86.85±10.73）d；t = -2.734，P= 0.011］. The average number of apheresis platelets transfusion for platelet recovery to 20×109/L in the rhIL-11 group and thebook=117,ebook=122control group were（5.81±2.17）u and（8.00±2.29）u with significant difference（t = -2.688，P= 0.012）. The main adverse reactions were edema，pain of injection site，conjunctival congestion，fatigue and fever which were tolerable. Conclusions rhIL-11 is able to promote platelet recovery，shorten the time of platelet recovery in patients with severe aplastic anemia. It can also effectively reduce the number of apheresis platelets transfusion and the risk of bleeding. The side-effects of the rhIL-11 treatment are mild. It has safety and good tolerance，and is worth further popularization in clinic.

Keywords:recombinant human interleukin 11；severe aplastic anemia；thrombocytopenia

中圖分類號：R556.5

文獻標識碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.07.027

文章編號：1005-8982（2016）07-0116-04

收稿日期：2015-12-21

［通信作者］趙利東，E-mail：zld060201@sina.com；Tel：18961326137