糖尿病神經病變發病機制研究新進展

夏月平

[摘要] 到今為止，糖尿病神經病變在所有糖尿病的并發癥之中屬于最常見的一種類型。當糖尿病出現臨床表現，則會對生活造成嚴重的影響，輕則影響日常，重則涉及到感覺神經、運動神經及其他神經引起其他并發癥。從現在醫學角度出發，對于糖尿病神經病變發病機制做最新的進展研究糖尿病及其并發癥整體發病機制基礎研究來說，不同的角度將會有不同的收獲，且將對糖尿病神經病變發病機制的研究從其損害性因素方面分析，擴展到其他方面進行研究。

[關鍵詞] 糖尿??；神經病變；發病機制；研究新進展

[中圖分類號] R587 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）03（b）-0194-03

1 血管病變

血管病變主要是指微血管病變，病變會造成微血管形態發生畸形、扭曲甚至是打結，嚴重時可能會出現細菌、部分毒素，都會對人體的相關微血管造成直接的損傷，甚至會出現血管瘤的情況。許旺細胞就是因為血管功能在早期階段出現障礙逐漸導致的，如果不加以治療會出現周外神經病變。主要表現在毛細血管的基底膜變厚，管腔變窄，內細胞透明變性，增生腫脹等。

其他可以引起糖尿病的因素如下所述。

①是血糖持續性偏高。很多臨床證明血糖偏高會對血管內皮的細胞有損害及損傷，然后導致血小板的凝聚和增強血漿蛋白的滲透性。如果長期繼續下去，蛋白非酶促糖基化，會形成AGES，也就是相關的最終產物。這種產物會使動脈粥硬化更加嚴重，纖維相互交錯。會降低彈性或者使彈性消失。另外血液的粘滯和凝固也與血糖的高度有關，血小板的膜磷脂釋放激素。

②是脂質代謝異常。二型糖尿病代謝異常的指標波動最大的就是脂質，這種異常脂質會導致膽固醇堆積在細胞內，加劇動脈粥硬化。

③高胰島素血癥。高胰島素血癥會使平滑肌的細胞出現生產和增值的后果，這是用于胰島素分泌異常所致。它可加強肝臟內脂肪合成酶的活性；使游離脂肪酸易轉變為VLDL、IDL-C、LDL-CD。

④動脈壁內皮細胞損傷。內皮細胞損傷是由于動脈血壓長期機械的對血管內皮造成沖壓和擠壓，血小板粘附在患者損傷部位就是在這個過程中引起的。所以要使內皮細胞減少損傷或者降低的重要因素主要在于血流動力學的改變。

⑤動脈壁平滑肌細胞增殖。高血糖除了會引起血液的粘滯和凝固外還會引起蛋白激酶C活化和一些細胞生長因子與激素釋放。這些都會致使血管的平滑肌細胞增加，內皮細胞受損，血小板聚集，最終就是動脈粥硬化。

在此醫學角度還有有一些相關的假設性的結論：一是血流動力學異常；二是蛋白非酶糖基化學說；三是組織自身氧化和糖基化；四是高血脂引起；五是微循環障礙引起等。

2 胰島素和C-肽

常常忽略了胰島素的作用而認為是代謝紊亂和高血糖引起糖尿病微血管并發癥，胰島素還具有神經營養功能，成為交感神經存活的所必需。它可以促進并刺激軸突的生長，外周神經也可得以再次生長。此外，胰島素可以控制細胞核因子，并且抑制NADPH氧化酶的表達和相關炎癥得的反映。對于1型糖尿病患者來說，相比于單用胰島素治療，使用胰島素和C-肽聯合治療會使軀體和自主神經功能有明顯提高。實驗證明，1型糖尿病模型鼠從糖尿病起病時立即用C-肽治療法，則可以在不影響血糖水平的情況下，增強胰島素信號。

胰島素-C肽測定及釋放試驗則是通過測定空腹及餐后血漿胰島素和C-肽水平能反映胰島B細胞功能，根據相關文獻和臨床試驗表明，現在這些檢測方法和結果一般都應用于臨床醫療方面。胰島素原則是胰島素和C-肽一個共同的前體，1分子胰島素原在特殊作用下分解為1分子胰島素和1分子C-肽，同時釋放入血液中。對于接受胰島素治療的患者更應注意C-肽水平來了解胰島B細胞的功能。由此檢驗的結果還是會對患者明確治療方向。

3 代謝紊亂

代謝紊亂是身體的一種狀態，是機體對物質的消化、吸收、排泄出現病理性，不協調的供需不平衡的狀態?？梢员憩F為一種物質也可以表現為多種物質的紊亂。糖紊亂，脂肪紊亂，蛋白質的代謝紊亂都是營養物質的代謝紊亂，會給患者生活和工作造成諸多不便，以下就重點說一下糖代謝紊亂的影響。

糖代謝紊亂是指調節葡萄糖、果糖、半乳糖等代謝的激素或酶的結構、功能、濃度異?；蚪M織、器官的病理生理變化。糖代謝紊亂也是糖尿病引起的酮中毒及合并的動脈硬化、改變微血管的性能，糖尿病人的主要死因則是酮癥酸中毒及合并感染但這在胰島素及抗生素應用后的現在，糖尿病神經精神癥狀及死亡的主要原因則是包含慢性血管病變。

組織吸收一定量的肌醇，血糖里的鈉離子、鉀離子等酶的活性就會下降，周凸相繼消失、階段性脫骨髓鞘也會跟著消失。糖尿病患者的蛋白出現糖基化會引起體內的很多功能、結構受到不同程度的威脅。如果葡萄糖的濃度相對過高的話，會使神經組織內蛋白質放生糖基化反映，這種反映會阻礙軸突的相反方向運轉，所以就會進行有非常不利的干擾其合成神經細胞蛋白質就會，最終給軸突帶來傷害、變形、萎縮等，最嚴重的情況就是根據一系列的這些影響的加劇出出現神經傳導障礙以及神經細胞的結構、功能發生變化。正常人的糖代謝是正常的，但是也許很多人對糖代謝紊亂還不太了解，若提到糖尿病，大家可能就比較熟悉了，糖尿病正是由于糖代謝紊亂引起。

糖尿病患者也是說患者本身身體無法產生足夠的胰島素或者對胰島素不能做出合適的需要信號，也可能是兩者都存在的原因。胰島素是胰臟分泌的人體內產生的荷爾蒙。人體可以吸收在荷爾蒙影響下的葡萄糖并同時將它轉化成能量。在適量的情況下和正常的數值指標下，一般不會出現糖代謝紊亂的情況。但是對于血糖高的糖尿病患者來說，則是無法吸收，利用葡萄糖，造成體內糖分的浪費，發生，同時伴有糖代謝紊亂，人體無法吸收，則會隨患者的尿液排除體外，這就會造成糖尿，在這種情況下，唐代謝異常也可以導致很多其他的一系列并發癥，所以糖代謝異常不僅是產生糖尿病的原因，也是新陳代謝異常的一種新型疾病。

經多年的臨床經驗，可以說高血糖的主要特點就是糖類代謝發生紊亂，同時也伴隨一些代謝紊亂綜合癥。在眾多患者當中，少年兒童則是少之又少，反而中老年患者占很高的比例，隨著年齡的增長，身體的各項機能出現不同程度的問題，而中老年更易出現的糖代謝性紊亂，會使血糖增高，引起一系列的血管內壁損傷、血流摩擦力變大、阻力加強。不及時接受相關治療就會出現心腦新館疾病。代謝紊亂簡單說也就是糖出現被阻礙代謝的情況，一般見于胰島素分泌不足以支撐人體使用時。此時，糖代謝出現阻礙，人體的其他器官，如肝臟組織、肌肉組織、脂肪組織等對糖的需求增大，利用減少。肝臟中的糖分則需要自身提供，肝糖反而會加大分泌與提供，造成肝臟糖的代謝持續加強，引起糖代謝紊亂，從而導致血糖持續性偏高。

從現代醫學角度來看，糖尿病代謝紊亂會引起大量而廣泛的連鎖反應和并發癥。例如糖分代謝紊亂，其他營養物質相繼發生紊亂，水、脂肪、蛋白質、無機鹽代謝等也會隨著發生障礙，繼而引起其他方面的疾病。

如上所述，患者在糖代謝紊亂障礙的同時，還可能會出現蛋白質代謝紊亂，人體內蛋白質合成速度過緩，不足以支撐人體需求，導致蛋白質缺乏、全身乏力沒精神，身體抵抗力變弱，繼而容易患各種其他的感染性情況，這也就是糖尿病的并發癥。糖尿病患者常常在已經吃飽飯的情況下，仍然產生饑餓的感覺也是由于糖代謝紊亂，不能給人體提供可供給的能量，于是就會出現糖尿病典型癥狀——吃的多。如果患者吃的太多那么會使患者的血糖急劇升高，并需對患者的進食進行控制。血糖濃度超過腎保留葡萄糖的底限時，葡萄糖便會在尿中排出，出現糖尿。糖大量的被排出的同時也會流失很多身體內存留的水分。因為經常小便，所以體內流失水分便多，引起多飲。因此可以說得了糖尿病的人生活會變得很不方便。

4 細胞因子

許旺細胞和軸突結構與功能改變則可能是因為高糖誘導的代謝異常，也有血糖可實現控制但是得不得防止病變的道理。這些介質獨立發揮作用可能只需要被激活。在糖尿病中發生發展中提到的2型糖尿病患者細胞因子水平的異常激活和糖尿病、胰島素抵抗有著緊密的聯系。這為應用針對一定的炎癥因子和其受體的特異性阻斷劑進行的干預治療，提供了重要依據。

也可以看出高血糖或是糖尿病狀態的另一種表達方式則是細胞因子的異常表達。另外有一些些異常的表達，往往會造成細胞氧化損傷及缺血再灌注的炎癥或者此反應增強或者加劇，這樣也會增多對許旺細胞的凋亡或者軸突退變的。

NNOS是神經元氮氧化物合酶可以產生NO，NO在人體的血管以及神經滋養方面有著非常良好的作用。軸突與許旺細胞相互接觸有利于維護神經纖維的穩定狀態。導致軸突再生能力受損及變性的原因可能是局部穩態的破壞。神經生長因子（nerve growth factor，NGF）和胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）表達下調對于外周神經病變的發生與發展有著一定程度的關系。NTS通過與兩種類型細胞（TrK酪氨酸激酶、p75NT受體）表面受體，相結合來調控神經元的活存、分化、生長和凋亡。在同一個細胞中一般會存在這些受體?？梢哉{節神經元對NTS的反應。NT受體對與促進神經系統的良好發育起著重要作用，同時還有利于損傷神經源得以存活以及再生的重要因素。TRK受體可以傳到正向信號，促進生長以及存活，P75NTR則于前種類型的受體有著相反的作用。這兩種受體是對立的，但是身體不能缺少兩者中的任何一個。NT信號轉導的關鍵問題是兩種NT受體在一起如何調節細胞對NTS的反應以及這些受體在行使其作用時所采用的胞內信號的性質。隨著科技的發展，現以確認新受體細胞能促進NT做用的信號內蛋白和信號的轉移途徑。

5 Cav-1

很多研究表明，Cav-1的出現與許旺細胞的結構和功能存在不可或缺的關系。細胞質莫的微囊正常表達對EPCs功能很重要，如果它缺失會致使EPCs的小管形成能力大不如從前；造成傷口愈合緩慢還與Cav-1的缺失或者損傷有關，傷口的愈合效果并不能只是有內皮和內皮祖細胞上Cav-1回復表達下改善。Cav-1屬于嵌膜蛋白，參與細胞膽固醇的新陳代謝活動。

出現糖尿病的情況往往有兩種情況，第一保護性因素減弱，第二神經損害因素增強，而且發病機理往往為綜合性質的而不是單一的。外周神經系統的神經元細胞以及許旺細胞是相關出現的一連串事件。血糖控制情況受損、線粒體的功能下降、胰島素的敏感性降低這些都對氧化應激更為敏感。即使是間接性高血糖不嚴重極易所引起的代謝紊亂都可以使外周神經系統損傷、神經病變產生。外周神經是否可以再生則取決于一系列的協調事件，例如初期基因反應的誘導、巨噬細胞的聚集、許旺細胞和神經元蛋白質的合成、神經營養因子修飾表達。許旺細胞是神經周圍的膠質細胞，對恢復受損的神經細胞有非常好的作用。外周髓鞘形成細胞有的運用，能夠改善脊髓損傷的恢復，一些專家仍然正在對此項研究進行調查實驗。嗅鞘細胞的移植一例可以表明，神經修復的過程可以改善神經元的再生和相關的一些細胞機能。堅持不斷的研究新的病變機制并促使許旺細胞再生、調節凋亡相關因素，許旺細胞一直會有效預防DPA，能夠為DPA的防治開辟新思路。神經營養因子是神經元遭受損傷以及病變時保證它生存并促進再生的必須銀子，同時也是神經元功能的調控因子。

通過數據是積累和研究，可以發現神經營養因子的研究更重要的是研究NGF 和對其的激發。NGF是可以促進神經元存活的中多分泌因子中的一種。直至到現在的醫學研究成果，這種因子主要包含4種，主要的神經營養因子已從哺乳動物中分離出來已確定的是NGF、神經營養因子3（NT-3）、腦源神經營養因子，和神經 營養因子 4/5（NT-4/5）。從現有研究成果來看，以上4類神經營養因子是最具有確定性因素的神經營養因子。而其他的研究發現比如 6（NT-6），可能是除了這4類神經營養因子之外所存在的其他因子。由神經所支配的組織和星形膠質細胞產生的蛋白質分子，一般情況下會把自己裝扮成手提的形式進到個體的神經末梢中。經過一系列轉達轉移過程，最終到達胞體，此時可以祈禱促進神經元的發育與生長，同時對神經元的功能起到完全的支持作用。

同時很多研究也表明，DNP在發病中發揮出來的作用代謝障礙和微血管損害及其引發的繼發都可以引起對DNP的發病機制，大面積的神經病變是由于NTS的神經肽和受體缺乏導致。對于中樞神經DA神經元，神經營養因子對其具有關鍵的保護作用。

6 其它

另外根據多年研究和經驗積累，糖尿病極大可能與遺傳因素、人體自身免疫功能等血液流變性有一定的聯系。很多研究成果表明，形成二型糖尿病關鍵的因素就是由于遺傳與環境長期不協調的后果，同時也表明遺傳傾向也變得非常明顯和復雜。對患者進行導致2型糖尿病發生、發展的環境因素做出分析，則主要包括個體出現肥胖、體力活動過少以及過多地使用可以使血糖升高的激素或糖刺激、緊張、外傷等等誘發因素。

根據糖尿病的分類，1型、2型病因正在研究中，但是對于其他類型和妊娠型糖尿病來說，則仍然有很多特殊原因引起。從數據研究來說，根據對糖尿病的流行病學、病理學、血清學等方面的許多研究資料表明，參考流行病學、病理中調取對糖尿病的相關數據和內容，也可以表示糖尿病與自身免疫密不可分，同時，據大量數據體現，提取到的血清樣本中，1型糖尿病者更為明顯，其中抗胰島素細胞抗體數量龐大，且同時存在其他多種抗自身臟器的特異性抗體，這正說明糖尿病對于自身免疫功能有著極其重大而密切的聯系。

通過以上內容，可以看出自身免疫對于糖尿病的發病發展有不可退卻的聯系。

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（收稿日期：2015-12-18）