痛風免疫遺傳學機制研究進展

張劍勇　肖敏　張薇　李丹

【摘 要】 痛風患病率逐年上升并呈年輕化趨勢，引起醫學各界研究團隊關注。痛風受到遺傳和環境因素的共同影響，而免疫調節系統在痛風發病機制中發揮著重要的作用。文章主要綜述免疫系統相關基因與痛風的研究現狀：尿酸鈉結晶被Toll樣受體（TLRs）識別激活核轉錄因子通路介導炎癥反應，但TLR2幾個多態性位點與痛風關聯不大，TLR4的多態性位點與關節炎癥的關聯受多方面因素影響；白細胞介素家族在痛風免疫調節中起重要的作用；其他免疫相關基因如NLRP3、BCAS3、KCNQ1炎性體與痛風危險因素的關聯，通過對痛風的免疫遺傳學機制研究以促進人們對痛風發病機理的了解。

【關鍵詞】 痛風；免疫遺傳學；發病機制；基因；綜述

痛風（gout）是嘌呤代謝異?；蚋吣蜓岢练e所引起的一組常見的綜合征，也是最為常見的一種炎癥性關節疾病。其臨床特征為關節炎、泌尿結石、尿酸鹽腎病以及痛風石等，嚴重者可出現殘疾和腎功能不全，劇烈的刺痛感給患者的身心帶來沉重的負擔[1]。近幾年，隨著痛風患病率的居高不下和患者的日漸年輕化，各國研究學者加快探索痛風的發病機制及有效的治療方案，并取得了顯著的成果。越來越多的證據表明，痛風的發生及病情的發展程度受到環境因素和遺傳因素的共同

作用。

痛風的遺傳模式異常復雜，由一系列主效和微效基因相互作用進而調控疾病的發生和病情的發展，但具體機制尚不明確[2]。隨著基因分子生物學與免疫學的發展，機體內炎癥、免疫反應（尤其是天然免疫）與痛風有著緊密的關聯，炎性細胞因子、抗原、免疫球蛋白和各類受體等已成為痛風發病機制的關鍵因子[3-4]。本文就痛風最新的免疫遺傳學研究進展進行綜述，以促進人們對痛風發病機理的理解。

1 Toll樣受體（TLRs）家族

TLRs是參與非特異性免疫的一類非常重要的蛋白質分子家族，也是機體非特異性免疫與特異性免疫相互連接的橋梁。當外界細菌或病毒等微生物突破機體的物理屏障進入體內時，TLRs可以識別它們并通過調控多種通路激發機體免疫應答，在炎癥因子產生、信號傳遞及固有免疫過程中發揮重要作用[5]。隨著研究的深入，有人發現尿酸鈉可作為一種“危險信號”直接或間接被TLRs識別，最終激活核轉錄因子-кB（NF-кB），介導痛風性炎癥反應[6]。

Liu-Bryan等[7]通過TLR2、TLR4和MyD88基因敲除的痛風小鼠實驗觀察到，尿酸鈉結晶可作用于軟骨細胞，通過TLR-2-MyD88信號轉導途徑，激活NF-κB，促進一氧化氮（NO）的產生，而NO則通過促進軟骨細胞的溶解和鈣化產生痛風性關節炎癥反應。有研究表明，TLR2基因多態性位點Aln753Gln與過敏性疾病患者體內免疫球蛋白E的增加顯著相關，除此之外，此位點還可能是白癜風、感染性心內膜炎和皮膚過敏的易感因素[4]。盡管TLR2Aln753Gln可能在多個免疫反應過程中起著重要作用，然而，多個研究卻表明其與痛風的發生并沒有顯著的關聯性，也沒有發現TLR2其他幾個多態性位點如Arg677Trp、rs574 370 8以及rs469 648 0與痛風有關聯[4，8-9]。

Qing等[10]通過病例對照探究TLR4rs214 935 6

與痛風的關聯性，結果表明，該位點TT基因型是痛風的易感因素。荷蘭學者Radstake等[11-12]的研究顯示，TLR4基因多態性位點Asp299Gly可降低荷蘭人群風濕性關節炎的易感性，但是，中國學者卻表示TLR4基因Asp299Gly，Thr399Ile與漢族人群的原發性痛風性關節炎沒有明顯的關系。

地域、飲食習慣和物種的差異性可能是研究結論不一致的主要原因，確切的結論有待進一步驗證，TLRs家族其他成員與痛風的聯系也有待進一步去探索。

2 白細胞介素（IL）

IL是由多種細胞產生并作用于多種細胞的一類炎性細胞因子，在信息傳遞、免疫調節和炎癥反應中起著重要作用，目前至少發現了38種IL。

IL-1是一類主要由單核巨噬細胞產生的促炎性細胞因子，參與細胞增殖、分化和凋亡等多種生物學過程[13]。多項研究成果證實，IL-1作為痛風的一個重要炎性介質，介導炎癥反應的發生，對急性和慢性痛風性關節炎起著重要作用[14]。IL-1β在急性痛風性關節炎患者的血清及關節液內的含量明顯比正常人高，并與血清尿酸、關節液尿酸水平相關[15]。一篇薈萃分析文章顯示，IL-1多態性位點rs114 362 3等位基因G可能是類風濕關節炎的保護因素。此外，中國沿海地區漢族男性人群IL-1β基因啟動子區多態性-31C/T與-511C/T與痛風的易感性沒有顯著關聯[16-17]。Lo等[18]在中國臺灣人群中通過病例對照研究IL-1Ra多態性與痛風的關聯，發現2組之間在基因型和等位基因頻率并沒有顯著性差異，由此推測IL-1Ra基因多態性位點并不能作為臺灣人群痛風易感性的遺傳標記。此外，中國沿海地區漢族男性人群IL-1β基因啟動子區多態性-31C/T與-511C/T與痛風的易感性沒有顯著關聯[16-17]。更多有價值的位點有待挖掘。

IL-6主要由單核巨噬細胞、Th2細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞產生，能夠激活B細胞和T細胞進行活化、增殖，參與多種疾病的免疫調控和炎癥反應，臨床上有人將IL-6作為判斷痛風和強直性脊柱炎等疾病的活動性和嚴重程度的指標[13]。有研究發現，-174G/C GG基因型的參與者IL-6含量比CC基因型高，而-572C/G CG基因型的參與者IL-6含量比GG基因型低，這2個位點可能與痛風的易感性相關[19]。Tsai等[19]通過關聯分析對IL-6水平及IL-6基因啟動子區4個多態性位點-597G/A、-572C/G、-373A（m）T（n）和-174G/C進行研究，證實了痛風組體內IL-6的含量比健康對照組要高，但是并沒有發現這4個位點與痛風的顯著關聯性。

IL家族其他多個成員在痛風免疫調節中同樣起著至關重要的作用。如IL-8和IL-12都可激活淋巴細胞，參與多種免疫反應途徑，Liu等[20]對中國男性人群進行關聯分析，探究IL-8 -251T/A，

IL-12B 1188A/C多態性與痛風是否存在關聯，結果顯示，IL-8-251位T等位基因是痛風的易感因素，而IL-12B A等位基因則是痛風的易感因素。

3 其他免疫相關基因

NLRP3炎性體是一類模式識別受體，是天然免疫系統對外來病原體和危險信號的一種重要感受器，并產生相應的應答。隨著研究的深入，人們發現NLRP3炎性體與痛風的發生密切相關，尿酸鹽結晶被模式受體識別后，促進NLRP3的合成和成熟IL-1β的釋放，進而誘導痛風炎癥的發生[21]。通過單鈉尿酸鹽結晶刺激NLRP3基因缺失的小鼠模型或鼠巨噬細胞，結果都表明NLRP3是尿酸鹽結晶誘發炎癥反應所必需的[22-23]?，F有的研究結果提示，NLRP33-UTR rs107 545 58多態性與中國漢族人群痛風性關節炎的發生相關，NLRP3 rs358 294 19多態性與人類多種疾病的易感性增加有關，其中包括類風濕關節炎、炎性腸胃疾病、過敏性皮炎和HIV等[24-25]。Meng等[26]是首次進行NLRP3基因多態性與原發性痛風關節炎關聯性的研究，他們將試驗組和對照組（各480例）中NLRP3基因的17個標簽SNP進行分型，統計學分析之后發現，只有rs751 299 8差異有統計學意義（P < 0.05）。有待更深入的臨床研究和功能分析去發現更多潛在的、與原發性痛風性關節炎風險相關的NLRP3多態性位點。

Li等[27]課題組對大樣本量中國漢族人群（4275例痛風患者和6272例健康對照者）運用全基因組關聯分析（GWAS），以期在全基因組范圍內尋找與痛風相關的基因和位點，最終發現多個新的痛風性關節炎風險位點，其中與免疫相關有：BCAS3 rs116 531 76和rs990 527 4，KCNQ1 rs179 785，BCAS3可調節γ-干擾素引發炎體反應而KCNQ1參與先天性免疫應答。

4 小 結

綜上所述，機體內參與免疫調節的各類細胞因子、受體及相關的基因和位點等在痛風、關節炎發病機制中扮演著重要角色。通過各方努力已經取得很大的成果，找到許多關鍵的候選基因和位點。目前尿酸鈉結晶被TLRs識別激活NF-кB通路介導炎癥反應取得共識，但TLRs家族內部成員與痛風的關聯有所區別：TLR2幾個多態性位點與痛風關聯不大，TLR4的多態性位點與關節炎癥的關聯受多方面因素影響。IL家族在痛風免疫調節中起重要的作用，IL-1、IL-6與痛風炎癥反應關系密切但并不是痛風的遺傳標記，IL-8和IL-12的等位基因則是痛風的易感因素；其他免疫相關基因如NLRP3、BCAS3、KCNQ1炎性體與痛風遺傳因素的關聯也逐漸被了解。雖然痛風的免疫遺傳學機制研究時時有新進展，仍有很多未解之謎需要去破解。加強研究參與免疫炎癥反應的一系列基因和多態性位點在痛風發生中的作用，將有助于進一步從遺傳分子水平闡明痛風的發病機制，為痛風的預防、診斷及治療提供新的思路，特異靶點藥物的開發與應用也將會取得重大進展。

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收稿日期：2016-08-09；修回日期：2016-09-06