肝細胞性肝癌術后復發的影響因素概況

汪超 黃建釗

【摘 要】 肝細胞性肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。手術切除是首選治療方式，也是可能獲得痊愈的治療方式之一。目前肝癌術后5年生存率較低，術后復發是影響預后的主要因素。影響肝癌術后復發的因素較多，筆者從患者、腫瘤及治療三方面因素進行綜述，分析肝癌術后復發的影響因素。

【關鍵詞】 肝細胞性肝癌；肝癌復發；影響因素；微血管癌栓

【中圖分類號】R735.7 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2016）11-0031-03

肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌）是常見的惡性腫瘤之一，其發病率在世界范圍內排第五位，病死率位于癌癥病死率第二位[1-2]。中國是肝癌高發地區，根據2014年世界衛生組織發布的世界癌癥報告，2012年中國肝癌新發病例占全球新發病例的一半，死亡總數占全球一半以上[1]。2012中國腫瘤登記年報顯示肝癌死亡人數在全國惡性腫瘤死亡人數中排第二位。對于肝癌的治療，手術切除是首先方案，也是可能達到根治性效果的治療方法之一，但目前肝癌手術治療效果尚不能令人滿意，術后復發率高，5年復發率可達70%以上，5年生存率不足50%[2]，較高的術后復發率是影響肝癌預后的重要因素。肝癌術后復發影響因素的研究是肝癌治療研究的熱點之一，眾多的肝癌復發影響因素可分為患者、腫瘤及治療相關因素三方面，其中腫瘤自身因素是最主要因素。本文將圍繞以上三方面進行闡述，現報告如下。

1 患者因素

1.1 年齡、性別、精神狀態、免疫狀態 年齡對肝癌術后復發是否有影響尚無定論。有研究顯示[3]，青年患者比老年患者術后復發率低，預后較好。但也有研究[4]認為年輕患者較老年患者臨床癥狀不典型，腫瘤惡性程度高，缺乏早期診斷，術后復發率高，預后更差。而且年輕患者就診時，往往已出現臨床癥狀，腫瘤發展到了中晚期。Chien-Wei Su等[3]研究認為年齡并不是影響肝癌術后復發的因素，對于老年肝癌患者，只要肝功能較好均應積極手術治療。

女性肝癌患者術后復發率較男性患者低，考慮可能與女性患者腫瘤包膜更完整及性激素水平有關[5]。邱應和等[6]研究發現肝癌復發患者雌二醇/睪酮（E2/T）值在首次手術后16、32 周時顯著升高，且雄激素受體（AR）陽性比例明顯升高，推測肝癌復發可能與性激素比例失衡及AR（+）有關。

大多數癌癥患者都有心理改變，會產生恐懼及抑郁等負面情緒，夏勇等[7]研究也證實了這點，抑郁情緒可導致細胞免疫功能受損，增加肝癌復發風險。

機體免疫狀態對肝癌術后復發有重要預測價值，外周血T細胞亞群中CD4+/CD8+比值在臨床上常用于反映機體免疫狀態。既往研究表明[8]肝癌患者CD4+/CD8+比值較正常人群明顯下降，有門靜脈癌栓的患者CD4+/CD8+比值較無癌栓者明顯下降，提示肝癌患者細胞免疫功能受損，可導致癌細胞易于發生免疫逃逸，從而易于出現術后復發。朱耿隆等[9]發現術前CD4+/CD8+<1是影響肝癌患者術后復發的獨立危險因素。

1.2 肝臟狀態 肝癌患者多數都伴有肝炎背景，在中國70%以上肝癌與乙肝病毒（HBV）感染有關，而歐美國家主要與丙肝病毒（HCV）感染有關。術前高病毒載量可促進肝癌復發，一方面病毒持續復制導致肝炎加重，肝功能受損，促進腫瘤復發，另一方面高復制病毒誘發新腫瘤形成[10]。最近有研究表明[11]HBV病毒陽性或有活動性可增加門靜脈癌栓形成的風險，而且HBV陽性患者的甲胎蛋白（AFP）、總膽紅素（TBIL）及白蛋白（ALB）水平均比陰性患者明顯升高，術前TBiL及ALB水平對肝癌術后復發尤其是肝內復發有影響[12]。吳孟超等[13]研究證實了術前高病毒載量是總生存率及無瘤生存率的獨立危險因素。對于肝癌術后存在抗病毒指征的患者予以抗病毒治療是預防肝癌復發的有效措施[14]。

肝硬化是影響肝癌復發的重要影響因素之一，大多數研究認為[15]肝硬化是肝癌晚期復發的獨立影響因素。肝硬化患者術中出血較多，而且肝硬化患者的肝臟中非典型增生肝細胞較多，是“多中心復發”的起源。

2 腫瘤因素

2.1 腫瘤自身因素 總結文獻發現，腫瘤多發或伴有衛星灶形成、腫瘤體積較大（>5cm）、血管侵犯、膽管侵犯、分化程度低、淋巴轉移、邊界不清，沒有包膜或包膜不完整、瘤體破裂或侵犯周圍組織、腫瘤間質比（TRS）<50%，是術后復發的高危因素。

Poon等[3]研究認為腫瘤直徑大于5cm是肝癌復發的重要影響因素。湯釗猷等[16]通過研究發現腫瘤<5cm的肝癌患者術后生存率明顯高于腫瘤>5cm的，同時通過觀察解剖肝移植的病理標本發現腫瘤越大其血管侵犯及轉移程度也越高。

腫瘤血管侵犯是腫瘤復發重要影響因素[17]，主要包括肉眼可見的大血管侵犯及鏡下發現微血管侵犯。門靜脈癌栓（PTVV）形成是肝癌大血管侵犯的主要表現形式，肝癌合并門靜脈癌栓的發生率為62.2%～90%，即使小肝癌的門靜脈癌栓的發生率也高達37%[18]。按照侵犯門靜脈不同位置，可分為四型：顯微鏡下癌栓形成為I0型，癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支（肝段門靜脈及以上）者為Ⅰ型；累及一級門靜脈分支（門靜脈左右支）者為Ⅱ型；累及門靜脈主干者為Ⅲ型；累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈者為Ⅳ型[19]。微血管癌栓（MVI）主要是指通過術前影像學檢查及術中解剖肝癌標本檢查均未發現肉眼可見的血管內癌栓，而在病理檢查時在顯微鏡下發現肝癌細胞侵犯非肌性血管或管腔內有腫瘤細胞團，且周圍有血管內皮細胞包繞[20]。MVI主要包含微靜脈、微動脈及微淋巴管內所形成的的癌栓。Sumie等[21]報道有存在微血管癌栓的肝癌病人中有31%出現肝內微轉移灶。由于只能術后通過顯微鏡對已切除的肝癌標本進行觀察才能發現的特殊性導致微血管癌栓成為影響手術根治性效果的主要原因。微血管癌栓是肝癌肝內微轉移灶形成的重要原因，而肝內微轉移灶未能在術中及時清除是導致術后肝癌復發的根源之一，符合“單中心起源”的推測，多數病例在術后1年或2年內出現肝內復發灶。有研究認為[17]微血管癌栓是肝癌術后早期復發的獨立影響因素。Sumie等[21]的研究表明微血管癌栓是影響肝癌術后復發最重要的影響因素，而且肝癌的大體分型有助于預測微血管癌栓，同時腫瘤直徑>3cm及分化程度低也與微血管癌栓形成關系密切。McHugh等[22]報道腫瘤直徑>3cm和腫瘤多發是MVI形成的高危因素。Esnaola等[23]報道高分化的肝癌病例中有12%發生MVI，中分化病例MVI的發生率增加為29%，低分化病例MVI的發生率可達50%。Eguchi等[24]報道外生結節型和多發結節型肝癌對預測MVI有重要意義。

腫瘤的分化程度可反映其生物學特性，分化程度高的腫瘤組織惡性程度低，侵襲性低，手術效果較好，反之，分化程度低的腫瘤侵襲性高，早期易出現轉移，術后復發率高。腫瘤包膜是腫瘤組織的機械屏障，有防止腫瘤侵犯周圍組織的功能，當腫瘤侵犯包膜或蔓延至包膜外時提示腫瘤進入進展期難以徹底切除，易術后復發[25]。

腫瘤間質細胞對腫瘤生長，侵潤及轉移有重要作用[26]。腫瘤間質比（TRS）是指腫瘤組織內腫瘤細胞與間質部分的比例，Zhen Lv等[27]通過對蘇木素-伊紅染色的病理切片進行評估得出結論：TSR是影響肝癌預后的獨立影響因素，是預測肝癌術后復發的重要指標。擁有豐富間質或當TSR<50%時，肝癌術后復發率高，預后差。

2.2 腫瘤標志物 AFP是肝癌的特異性標志物，在肝癌的診斷、篩查、預后評估方面有著重要意義。安松林等[28]研究發現AFP是判斷預后的重要因素，400ng/ml可作為預測無復發生存的截點值，20ng/ml可作為預測總生存的截點值，但尚不能獨立預測肝癌的復發，可能是由于脈管癌栓及組織分化程度對AFP水平的影響。Lei Hu等[11]發現術前AFP水平大于1000ng/ml在單因素及多因素分析中均是肝癌復發的影響因素。另外有研究認為[2]AFP亞型AFP-L3、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC3）、metadherin（MTDH）水平較高及肝組織中有成纖維細胞生長因子-19（FGF-19）蛋白表達術后復發率高，可用于肝癌復發的預測。

3 治療因素

目前，肝癌的治療方法首選手術切除，手術方式、切緣距離、術中出血及輸血或圍手術期輸血及阻斷肝門對肝癌術后復發存在影響。解剖性肝切除術是指按照肝臟Couinaud分段進行肝切除術，包括單肝段切除及多肝段切除，而非解剖性肝切除是指完整切除腫瘤而不考慮肝內解剖，切緣至少達1cm[29]。有研究認為[30]解剖性肝切除術具有明顯優勢。首先，能將腫瘤主體及附近散播的微型轉移灶一并切除，尤其術前影像學資料未能發現的微血管侵犯；其次，能夠減少術中出血及意外損傷所導致的肝組織缺血壞死；最后，降低術中對腫瘤擠壓造成的癌組織或細胞脫落導致的肝內散播。但也有學者認為[31]肝癌患者大多數伴有肝硬化，肝臟儲備能力差，再生能力有限，過多切除無瘤肝組織會導致術后肝衰竭發生率上升。由董家鴻等[32]完善的精準肝切除的技術與理念，在肝臟外科領域綜合運用現代科學理念及技術體系，實現最小的侵襲創傷和最大的肝臟保護獲得最佳的康復效果，其本質就是在根治病灶與保護肝臟和減免機體創傷之間尋求最佳平衡，有望解決解剖性肝切除術及非解剖性肝切除術的矛盾，成為21世紀肝臟外科的主流。

關于手術切緣的寬度一直存在爭議，一般0.5～2cm不等，當腫瘤緊貼大血管時，0切緣的情況也存在。強調切緣寬度主要為了防止腫瘤殘余，過度強調切緣寬度可能導致過多正常肝組織被切除影響預后。切緣腫瘤殘余可分為兩種：一種指病理檢查時發現鏡下殘留，這種情況難以避免；另一種指術中肉眼可見的殘留，而這是不允許的[2]。ShiM等[33]通過對113 例肝細胞癌進行病理切片觀察，發現腫瘤邊緣1cm的微小癌灶檢出率較高，建議腫瘤直徑小于3cm時近端及遠端切緣均應大于1cm。腫瘤直徑大于3cm時近端切緣應大于1cm，遠端切緣應大于2cm。

Katz等[34]報道術中失血量的增加是影響肝癌術后患者復發和生存的獨立危險因素，其機制尚不清楚。術中輸血或圍手術期輸血也被證實可導致腫瘤復發，其機制可能因輸血導致機體免疫抑制，同時增加伴有門靜脈侵襲的肝癌患者肝內復發的風險[35]。

肝臟對缺血缺氧較為敏感，尤其肝硬化組織對缺氧耐受能力更差。由于肝臟手術的復雜性，人們往往通過間歇性阻斷肝門的方法來獲得足夠手術時間。此過程中在所難免會發生缺血再灌注損傷，而且隨著阻斷次數及時間的增加損傷也逐漸加重。其核心機制為上調肝局部血管生成因子（VEGF）及基質金屬蛋白酶（MMP-9）mRNA表達，增加肝癌細胞的侵襲性及轉移，是與肝癌的復發明顯相關的獨立影響因素[36]。

TACE有助于殺滅肝癌原發灶切除后殘留的微量癌灶，減少復發，術后預防性TACE能夠有效降低術后1年內的早期復發率，但不能降低1年以上的晚期復發率[35]。而且盲目行預防性TACE治療將會提高腫瘤復發率，縮短生存時間[37]。這是因為TACE雖可以消滅對化療藥物敏感的腫瘤細胞群，但也刺激了對化療藥物不敏感的殘余細胞或新生細胞的生長，同時造成機體免疫損害，加速腫瘤的生長和轉移[38]。因此，對于術后需預防性TACE的人群及TACE的次數、間隔時間尚需進一步研究。

總之肝癌術后復發率高，影響復發的因素多，了解這些因素有助于臨床醫生對患者進行客觀評估，運用現代科學理念及技術制定最佳的個體化治療方案。

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（收稿日期：2016.04.07）