二肽基肽酶-4抑制劑聯合二甲雙胍對2型糖尿病的療效及安全性

丁然，丁國聰，蔡日紅

(1.天津市泰達醫院 藥劑科，天津 300457；2.唐山市豐潤區人民醫院 內五科，河北 唐山 064000；3. 唐山車城醫院 內一科，河北 唐山 064000)

二肽基肽酶-4抑制劑聯合二甲雙胍對2型糖尿病的療效及安全性

丁然1Δ，丁國聰2，蔡日紅3

(1.天津市泰達醫院 藥劑科，天津 300457；2.唐山市豐潤區人民醫院 內五科，河北 唐山 064000；3. 唐山車城醫院 內一科，河北 唐山 064000)

目的 探討二肽基肽酶-4(dipeptide base peptidase 4，DPP-4)抑制劑和二甲雙胍在單獨或聯合用藥對2型糖尿病的療效及安全性。方法 選取2012年12月～2015年6月間于唐山市豐潤區人民醫院和唐山車城醫院收診的90例確診為2型糖尿病的患者，隨機分為治療組(DPP-4抑制劑組)、對照組(二甲雙胍組)和聯合用藥組，每組各30例。經3個月治療，對比治療前后患者空腹血糖(free blood glucose，FBG)、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等指標水平，并對治療期間的低血糖率及不良反應進行監測及統計。結果 經治療3個月后，FBG、2hPG、HbA1c及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)，而聯合用藥組較治療組和對照組具有更好的療效(P<0.05)。聯合用藥組與治療組和對照組相比不良反應發生率顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，未發生低血糖病例，對體重指數(body mass index，BMI)影響較小。結論 DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者的治療效果更佳，具有更好的安全性。

DPP-4抑制劑；二甲雙胍；2型糖尿??；安全性

據統計近年來糖尿病患者的數量出現顯著升高，糖尿病及其并發癥成為威脅人類健康的重要因素[1]。二肽基肽酶-4(dipeptide base peptidase 4，DPP-4)是一種蛋白分解酶，內源性胰高血糖素肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)作為DPP-4的作用底物具有刺激胰島β細胞分泌胰島素，降低血糖，同時能夠抑制胰島β細胞凋亡[2-3]。針對DPP-4作為2型糖尿病的靶點，開發出DPP-4抑制劑，阻礙GLP-1的分解，延長GLP-1半衰期，而降低血糖。DPP-4抑制劑單獨和聯合用藥能夠有效抑制血糖升高，但相關報道顯示DPP-4抑制劑能夠引起關節疼痛[4-5]。二甲雙胍為2型糖尿病的傳統治療藥物，能夠抑制肝糖原異生及脂肪的分解代謝[6]，而Kitabchi AE的研究報道指出其具有抑制DPP-4的活性[7]，近年來頭痛、腸胃不適、皮疹等不良癥狀也偶有報道[8]。DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍可以增強降糖作用，改善胰島β細胞功能，提高藥物的安全性[9]。本文對DPP-4抑制劑單獨或聯合二甲雙胍有效性及安全性進行系統評價，為臨床2型糖尿病的治療提供科學的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選定2012年12月～2015年6月間于唐山市豐潤區人民醫院和唐山車城醫院進行就診的90例糖尿病患者，經過臨床診斷及實驗室檢查，按照世界衛生組織(WHO)1999年診斷標準[10]均為2型糖尿病患者，其中男性為51例，女性為39例，患者年齡37～58歲，此研究經醫院倫理委員會批準，患者均符合知情同意原則。90例患者經隨機分組分為3組進行治療及臨床觀察，二甲雙胍組(對照組)、DPP-4抑制劑組(治療組)和聯合用藥組各30例，各組的治療及觀察時間均不低于3個月。治療組男性19例，女性11例，年齡40～60歲，平均(50.33±6.97)歲，病程2.0～8.0年，平均(5.03±1.49)年。對照組男性18例，女性12例，年齡38～66歲，平均(50.20±7.74)歲，病程2.9～8.0年，平均(4.58±1.30)年。聯合用藥組男性20例，女性10例，年齡35.0～67.0歲，平均(48.73±8.70)歲，病程2.5～7.6年，平均(5.11±1.29)年?；颊呒{入標準：①未進行其他治療，如胰島素或其他相關降糖藥物；②患者病程均低于6個月；排除標準：排除相關并發癥或其他疾病并發的患者，如心腦血管疾病，腎功能不全，肝臟功能不全，免疫功能低下，糖尿病酮癥，孕期糖尿病及腫瘤等患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：治療組給予沙格列汀片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字： J20110029)口服治療，給藥劑量：5.0 mg/次，1次/天；對照組給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20023371)口服治療，給藥劑量：0.5 g/次，隨三餐分次服用；聯合用藥組按照上述給藥計量進行聯合用藥。3組患者均進行治療3個月。針對患者進行合理規范的糖尿病相關知識宣傳及生活干預等輔助治療措施，減少相關并發癥的發生。

1.2.2 監測指標：①一般資料監測：測定患者體重指數(body mass index，BMI)、空腹血糖(free blood glucose，FBG)、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平；②藥物不良反應監測：記錄患者發生低血糖的發生概率，血糖值低于2.8 mmol/L，記錄患者在治療中出現頭痛、腸胃不適、皮疹、關節疼痛的發生概率。對于出現的不良反應，排除其他因素的影響，并對不良反應嚴重的患者實施相關的治療措施，改進治療方案。

2 結果

2.1 3組患者的用藥療效對比 患者的基本情況包括體重指數(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2小時血糖(2hPG)等指標。治療前各組間基本指標比較差異無統計學意義。治療后，聯合用藥組與治療組和對照組相比LDL-C、FBG、2hPG、HbA1c顯著降低(P<0.05)；而HDL-C與治療前比較差異無統計學意義，治療組和對照組組間比較差異無統計學意義。見表1。

表1 3組患者的用藥療效對比Tab.1 Comparison of therapeutic effect among three groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與治療組和對照組比較，compared with the treatment group and control group

2.2 治療前后BMI和低血糖發生情況比較 治療后，對照組的BMI與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，而治療組和聯合用藥組BMI變化不顯著。治療過程中對患者進行監控，用藥早期對照組和治療組分別出現3和2例低血糖病例，經治療后血糖控制良好，聯合用藥組未發生低血糖病例，聯合用藥組低血糖發生率優于治療組和對照組(P<0.05)，以上病例在治療期間均未發現夜間低血糖和其他糖尿病并發癥。見表2。

表2 3組BMI和低血糖發生情況比較Tab.2 Comparison of BMI and hypoglycemia among three groups

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與治療組和對照組比較，compared with treatment group and control group

2.3 單獨用藥和聯合用藥安全性評價 在治療過程中對患者出現的不良反應如頭痛、腸胃不適、皮疹、關節疼痛進行統計分析。聯合用藥組出現頭痛2例(6.67%)、腸胃不適3例(10.0%)、皮疹2例(6.67%)、關節疼痛1例(3.33%)，治療組出現頭痛6例(20.00%)、腸胃不適8例(26.67%)、皮疹4例(13.33%)、關節疼痛4例(13.33%)，對照組出現頭痛5例(16.67%)、腸胃不適6例(20.00)、皮疹6例(20.00)、關節疼痛3例(10.00%)，采用聯合用藥的方式較治療組和對照組不良反應的發生率顯著降低(P<0.05)。

3 討論

2型糖尿病主要由于胰島β細胞功能下降，與胰島素分泌不足及作用效果差有關[11]，患者因長期處于高血糖或高胰高血糖素的狀態，對健康造成極大威脅。二甲雙胍于1957年首次應用于臨床，能夠有效延緩和治療2型糖尿病，具有抑制肝糖原異生及分解，增強組織對葡萄糖的吸收和利用，增加機體組織對胰島素的敏感性[12]，在2型糖尿病的治療中具有重要作用。DPP-4的降血糖作用具有葡萄糖依賴性，在機體出現磺脲類耐受不良或低血糖風險高時與二甲雙胍聯用，具有良好的療效[13]。DPP-4抑制劑通過競爭性的與DPP-4結合，降低其對GLP-1的分解作用，從而增加GLP-1的濃度，增加GLP-1的作用時間，GLP-1具有減少胰高血糖素合成，改善機體組織對胰島素敏感性的作用，從而減少肝糖原的分解代謝，促進葡萄糖在組織內的分解代謝，降低血糖，此外相關報道其對胰島β細胞具有保護作用，而Cho JM等[14]和Duttaroy A等[15]的相關研究表明，在生物體內GLP-1具有促進β細胞增生，抑制凋亡，而且能夠刺激胰管上皮細胞的前體細胞向β細胞的分化?；贒PP-4抑制劑的作用基礎，相關報道指出GLP-1其具有抑制肥胖二型糖尿病食欲的作用，可抑制腸胃功能，延緩胃排空[16]，因此DPP-4抑制劑長期服用可能造成腸胃不適。

本研究采用隨機分組的方式，對收診的90例患者進行分組，經臨床及實驗室診斷，各組件不存在個體顯著差異性，針對患者制定合理安全的給藥方案，經過3個月的治療及臨床觀察，對患者的療效及藥物安全性進行評估。以沙格列汀和鹽酸二甲雙胍進行藥物實驗，采用單獨或聯合用藥的方式，考察DPP-4抑制劑和二甲雙胍的臨床療效，并對其安全性進行研究，結果顯示，聯合用藥能夠顯著降低2型糖尿病患者的空腹血糖(FBG)、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，其作用效果優于治療組和對照組，有效延緩糖尿病并發癥的出現。Olansky L等[17]以西他列汀和二甲雙胍聯合作用相對于二甲雙胍單獨使用組對降低HbA1c及空腹血糖水平有更好的效果，該結果與本實驗結果相偶合。而聯合用藥對患者體重指數(BMI)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的影響較小。顯著降低低血糖、頭痛、腸胃不適、皮疹、關節疼痛的發生率，不良反應發生率在聯合用藥組，相對治療組和對照組顯著降低，對提高患者生活質量，及更好的安全用藥提供保障。本次研究中，在DPP-4抑制劑或二甲雙胍單獨用藥中均未出現其他不良反應，而聯合用藥對降血糖作用和安全性均有提高。

DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍對血糖的控制效果更加理想，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4活性，減少其對GLP-1的降解，減少胰高血糖素合成及分泌，促進胰島素合成分泌；二甲雙胍通過抑制肝糖原異生，加強機體組織靶點對胰島素的敏感性，加快葡萄糖在機體組織內的分解代謝，共同作用控制血糖平穩[18]。本研究為DPP-4抑制劑聯合二甲雙胍對2型糖尿病的臨床治療及推廣提供了科學可靠的數據。

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(編校：薛雪)

Efficacy and safety of dipeptide base peptidase 4 inhibitors combined with metformin combination therapy in type 2 diabetes

DING Ran1Δ, DING Guo-cong2, Cai Ri-hong3

(1.Department of Pharmacy, Tianjin TEDA Hospital, Tianjin 300457, China; 2.Department of Internal Five Subjects, Tangshan Fengrun District Hospital, Tang shan 064000, China; 3. Department of Internal One Subjects, Tangshan Checheng Hospital, Tangshan 064000, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of dipeptide base peptidase 4 (DPP-4) inhibitors alone or combined with metformin in curing type 2 diabetes mellitus (T2DM).Methods90 patients diagnosed with type 2 diabetes in Tangshan Fengrun District Hospital and Tangshan Checheng Hospital were selected and randomly divided into therapy group(DPP4 inhibitor), control group(metformin) and combination therapy group with 30 cases in each group. And treatment for three months, the free blood glucose (FPG), 2-hour postprandial blood glucose (2hPG), glycated hemoglobin (HbA1c) levels and other indicators were compare before and after treatment, and the rates of hypoglycaemia and adverse events during treatment were monitored and counted.ResultsAfter 3 months of treatment, the free blood glucose, 2-hour postprandial blood glucose, LDL-C and HbA1clevels were significantly decreased, the difference was statistically significant (P<0.05) while the combination therapy group compared with the the therapy group and control group with better results. The incidence of side-effect in the combination therapy group is significantly lower than the therapy group and control group, the difference was statistically significant(P<0.05). It is no cases of hypoglycemia occurs in the combination therapy group, and had a smaller effect on BMI.ConclusionDPP-4 inhibitors combined with metformin in patients with type 2 diabetes has better efficacy and safety.

dipeptide base peptidase 4 inhibitors; metformin; type 2 diabetes; safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.044

丁然，通信作者，女，本科，主管藥師，研究方向：新型降糖藥物的不良反應，E-mail：dran1236@163.com。

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