中西醫結合抗肝纖維化的研究思路與方法

慕永平+劉平

摘 要 肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發展的必經病理過程，現代醫學與中醫學在該領域各有優勢，如何發揮兩種醫學的思維優勢，開展中西醫結合抗肝纖維化研究是目前所面臨的關鍵科學問題，本文從病證結合、方證相應，以及以效應評價為基點，解析不同功效中醫古典方劑防治肝纖維化機制的新進展，彰顯在中醫學思維指導下，充分應用現代科學技術手段，探究難治性疾病的治療方法，以期為中西醫結合抗肝纖維化研究提供思路與方法。

關鍵詞 肝纖維化 中西醫結合 病證相關 方證相應

中圖分類號：R259 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）13-0008-05

Therapeutic ideas and approaches in liver fibrosis guided by combination of traditional Chinese medicine and modern medicine*

MU Yongping1，2**， LIU Ping1，2***

（1. Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China；

2. Institute of Liver Diseases， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Liver fibrosis， an early stage during the development of liver cirrhosis， is the common pathological process of various chronic hepatic diseases. Either modern medicine or traditional Chinese medicine （TCM） has its own advantage in anti-fibrotic therapy. In order to improve the therapeutic efficacy of anti-fibrotic therapy， researches should be recently focused on how to combine TCM and modern medicine and take advantages of each other. In this article， we review the new progresses made in classic TCM formulas with different efficacy for the prevention and treatment of liver fibrosis based on the methods of combination of disease and syndrome， evidence relevant and effect evaluation. This review also highlights the therapeutic methods of refractory diseases by taking full advantage of modern science and technique under the guidance of TCM thinking mode so as to provide prospect and methods for anti-fibrotic therapy by combination of TCM and modern medicine.

KEY WORDS liver fibrosis； combination of traditional Chinese medicine and modern medicine； correlation of disease

and syndrome； relationship between Chinese medical prescription and syndrome

肝纖維化主要是一個病理學概念，是指肝組織內細胞外基質（extracellular matrix，ECM）成分過度增生與異常沉積，導致肝臟結構或（和）功能異常的病理變化，結構上表現為肝竇毛細血管化、匯管區與肝小葉內纖維化；功能上可以表現為肝功能減退、門靜脈高壓等。肝纖維化的治療涉及祛除病因、調控免疫、抑制肝臟炎性損傷、肝細胞壞死或凋亡、阻抑ECM增生與沉積、促進ECM降解、改善微循環及代謝障礙、減少并發癥等多種環節。近年來，慢性乙型肝炎與慢性丙型肝炎的抗病毒治療取得了重大進展，尤其是丙肝病毒從體內徹底清除已成為現實。但目前已有證據表明，有效抗病毒治療并不能替代針對肝纖維化的治療[1]，也不能降低肝癌的發生率[2-3]，至于新型清除丙肝病毒藥物的作用還有待于后續的長期隨訪觀察；迄今尚無抗肝纖維化生物或化學藥品上市。中醫藥在慢性肝病的治療中發揮重要作用，尤其在保肝、抗炎、抗肝纖維化以及免疫調節方面顯示出良好的綜合治療優勢[4]。如何加強中西醫結合抗肝纖維化的研究，抑制或減緩肝纖維化的進程，阻止其發展為肝硬化、肝癌，仍是今后的重要研究任務。

1 中西醫病證結合抗肝纖維化的研究思路

肝纖維化是現代醫學的病理組織學概念，如何傳承中醫學理論，發掘傳統的診療優勢，關鍵在于傳承源于中國文化的原創思維方法這一活的靈魂，堅持從現代臨床實踐中探索疾病的規律，結合中醫學理論認識，發展疾病的中醫病機理論，是中醫論治的主要依據；“病”和“證”是兩種醫學模式的核心內容，體現不同思維方式認識生命、健康與疾病的認知形態，“病”與“證”結合實際上是兩種醫學思維方法的“交匯”，是將西醫疾病病理概念體系與中醫證的病機理論體系相結合研究疾病的發生發展規律。這既是以疾病為基礎、凸現不同患病人群的整體病理狀態的分類方式，也是運用中醫思維方法研究現代疾病的發展規律，以期從中醫的視角發現其病機特征以及相應治療方法的新途徑；方劑是中醫學論治的主要手段，“證”及其與疾病和方劑的相關性，是“證”研究的重要科學問題；方證相應的有效性及其療效機制是方劑研究的重要內容。這是以提高臨床療效為目的，最大限度發揮兩種醫學體系在“病”、“證”治療上的各自優勢，通過“病證結合、方證相應”的效應評價，不僅可能為機體宏觀病態表征與微觀病理生物學物質變化之間建立聯系，也將成為探索現代難治性疾病的有效治療方法的可行途徑。這是堅持中醫學科特質、適應現代臨床實際需求的發展思路[5]。

近年來，針對肝炎后肝硬化的病證病機分析，立足于中醫學的思維特征，結合復雜系統的研究方法，即“從定性到定量的綜合集成法”，對900例肝炎后肝硬化患者的臨床信息進行因子分析和兩階段聚類分析，結果顯示，肝炎后肝硬化癥狀和體征信息經多元統計分析可劃分為兩大類，即疾病的共性病機（氣虛血瘀）和體現個體差異的5個常見證病機（肝腎陰虛、濕熱內蘊、瘀熱結蘊、脾腎陽虛、肝郁脾虛等）。在此基礎上，建立了證候判別的數學模型，進一步對355例患者進行驗證，結果表明與臨床綜合辨證的主證候符合率達69.03%～78.95%。表明患病機體的自身感受（癥狀）及相關的外在表觀信息（體征）具有中醫證候理論臨床分類的客觀基礎[6-10]。

肝炎后肝硬化“氣虛血瘀”基本病機的發現，為臨床治療帶來變革，肝臟結締組織異常增生、組織結構改變僅是肝硬化主要矛盾的一個方面，而肝實質細胞的減少及功能減退則是肝硬化主要矛盾的另一方面，即氣虛血瘀、正虛邪實是肝硬化病理變化的一對主要矛盾。正氣虛損（肝實質細胞減少及功能減退）可能是矛盾的主要方面，據此提出了“益氣化瘀”治法可能是針對肝硬化主要病理變化的基本治法，深入益氣化瘀方藥的研究與挖掘，可能為中醫藥逆轉肝硬化這一世界醫學難題作出貢獻[11]。因此，中醫病因病機具有“高概念”的醫學內涵，以其為抓手，堅持自身的思維方法與研究模式，汲取現代科學設計思路與技術，將為未來整體醫學、健康醫學的發展作出新貢獻，對現代醫學臨床治療學的研究思路產生影響[12]。

2 方證相應，闡明不同治法例方治療同一疾病取效的病理基礎

病的同一性及其同病中醫證病機或病理狀態的多樣性、動態性，是病證結合基礎研究的核心問題。從“病-方-效-證”相關角度可以認為，不同功效方劑治療同一疾病取效的病理學基礎可能不同，既是解析病證病機科學內涵的突破口，也是發掘古典方劑治療現代難治性病變的新途徑。既彰顯中醫學的思維特點，又充分汲取現代醫學研究思維的核心，乃是中西醫結合必須格守的基本原則。

基于氣虛血瘀為肝炎后肝硬化的中醫基本病機（病病機），肝腎陰虛、濕熱內蘊為主要證候病機的認識，結合現代臨床實踐與中醫古籍相關記載，選擇有代表性、可資比較的古典方劑：益氣的黃芪湯、養陰的一貫煎、祛瘀的下瘀血湯及清熱祛濕的茵陳蒿湯，采用多種肝硬化模型進行比較研究，基于干預效應及主要作用機制，分析探討不同功效方劑干預（治療）肝硬化的病理生物學基礎。

2.1 清熱祛濕的茵陳蒿湯是干預DMN大鼠肝纖維化向肝硬化發展的有效方劑

在二甲基亞硝胺（dimethylnitrosamine，DMN）造模2周后，從第3周開始給與不同方劑干預并繼續造模因素刺激至4周末，4個不同功效方劑中僅茵陳蒿療效顯著，模型大鼠肝硬化形成率為75%，茵陳蒿湯組為8.3%，其他3個方劑無顯著作用[13]。但在DMN造模4周并終止造模因素刺激后，給與不同方劑治療2周，結果除茵陳蒿湯具有顯著療效外，益氣的黃芪湯也呈現出顯著的治療效應，可顯著改善肝組織病理變化，降低肝

組織膠原纖維含量[14]。

2.2 養陰的一貫煎與祛瘀的下瘀血湯是干預CCl4大鼠肝硬化的有效方劑

四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）造模12周制備大鼠肝硬化模型，第9周開始不同功效方劑干預，并繼續造模因素刺激至12周末。結果顯示模型對照組肝硬化的形成率為80%，用藥組分別為：一貫煎組11.1%、下瘀血湯組22.9%、黃芪湯組33.3%、茵陳蒿湯組40%。肝功能、肝組織病理改善及肝組織羥脯氨酸（hydroxyproline，Hyp）含量的下降均以下瘀血湯和一貫煎為顯著，下瘀血湯降低Hyp含量最佳，一貫煎提高血清白蛋白（albumin，Alb）含量尤著[15-16]。

2.3 祛瘀的下瘀血湯是干預治療豬血清免疫性大鼠肝硬化的有效方劑

腹腔注射豬血清12周制備大鼠肝硬化模型；造模8周后、第9周開始分組經口給與不同方劑并繼續造模至12周末。結果下瘀血湯可改善肝組織病理變化、顯著降低肝組織Hyp含量，其他方劑均無顯著作用[17]。

2.4 黃芪湯、茵陳蒿湯是干預治療大鼠膽汁淤積性肝硬化的有效方劑

膽總管結扎（bile duct ligation，BDL）制備膽汁性肝纖維化大鼠模型，造模1周后分組經口給與不同功效方劑至5周末（給藥4周），結果表明，黃芪湯、茵陳蒿湯可顯著改善肝功能及肝組織病理變化，顯著降低肝組織Hyp含量，以黃芪湯的效應為優；其他方劑無明顯作用[18]。

以上研究結果提示不同造模方法制備同一疾病模型可能具備不同證的病態學基礎，進一步深入探索不同功效方劑的作用機制將有益于中西醫兩種醫學理論的溝通。

3 不同功效方劑抗肝纖維化的效應機制

針對不同功效方劑有效抗肝纖維化、抑制肝硬化形成的相應動物模型，深入解析其抗肝纖維化的效應機制，進而反證與方劑相應的中醫證的病理學基礎，可能將中西醫結合抗肝纖維化研究推向兩種醫學理論高度融合的層次。

3.1 益氣黃芪湯的效應機制

對于DMN大鼠肝纖維化，黃芪湯可顯著提高肝組織肝細胞生長因子α（hepatocyte growth factor α，HGFα）的表達、抑制轉化生長因子-b1（transforming growth factor-b1，TGF-b1）的表達以及Smad信號轉導，從而抑制肝內異常的細胞活化或轉分化（肝星狀細胞→肌成纖維樣細胞，肝竇內皮細胞→血管內皮細胞）；即使在進展期DMN大鼠肝纖維化，其抑制星狀細胞活化的效應亦顯著優于茵陳蒿湯[19-24]。而對于BDL大鼠肝纖維化模型，肝干細胞主要向新生的膽管上皮細胞分化，Notch信號通路參與這一過程[25]。在BDL 1周后予以黃芪湯及其有效組分黃芪總皂苷干預3周，發現兩者均可抑制肝干細胞向新生的膽管上皮細胞分化，抑制膽汁性肝纖維化的進展，主要作用機制與抑制Notch信號通路活化有關[26]。

3.2 祛瘀下瘀血湯的效應機制

祛瘀的下瘀血湯可顯著提高肝組織間質型膠原酶降解活性、促進肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）凋亡與ECM的降解、抑制肝竇毛細血管化及肝內血管新生。對異種血清誘導的免疫性大鼠纖維化，下瘀血湯可調控基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）與基質金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metal protease，TIMP）之間的失衡狀態，提高組織金屬蛋白酶降解活性[27]；對于CCl4大鼠肝硬化，下瘀血湯可顯著降低其肝組織異常高表達的CD31、vWF、VEGF、VEGFR2、DAF、a-SMA及MMP-2、MMP-9活性，提高MMP-13的表達水平，顯著抑制肝內血管新生[28-29]；其提取部分可顯著促進活化的HSCs凋亡，而對肝細胞增殖卻有一定的促進作用，抑制肝竇內皮細胞的去分化，改善肝竇毛細血管化病理改變[30]。

3.3 清熱利濕茵陳蒿湯的效應機制

在DMN大鼠肝纖維化向肝硬化發展期，其肝內CD68陽性的促炎庫普弗細胞（Kupffer cells，KCs）大量增加，茵陳蒿湯可抑制DMN肝硬化過程中促炎癥KCs的經典激活；抑制BDL肝硬化大鼠增生膽管上皮細胞的血小板衍生生長因子-β（platelet-derived growth factor beta， PDGF-β）、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）mRNA的異常表達，以經典激活庫普弗細胞為中心的肝組織炎癥病理變化是茵陳蒿湯產生效應的方證病理學基礎[31-32]。對于已成模的DMN大鼠肝硬化，茵陳蒿湯可顯著提高肝組織CD68蛋白及MMP-9活性，抑制肝細胞的凋亡[22]。

3.4 養陰的一貫煎抗肝纖維化的效應機制

基因芯片檢測結果提示，一貫煎可提高肝臟的生物轉化功能[33]。蛋白質組學分析結果提示該方能夠提高肝組織的抗氧化應激功能[34]。并且發現該方可有效改善肝臟缺氧、保護肝竇內皮細胞[35]，抑制骨髓細胞向星狀細胞及巨噬細胞的分化[36]。

由于肝細胞占肝總體積的80%～90%，在各種慢性肝損傷過程中，肝細胞的增殖無疑受到抑制，盡管肝細胞移植后可通過多次分裂實現有效增殖，但也面臨供體肝細胞的數量過少、排異反應、細胞活力低下、不能保持長時間體外增殖以及持續培養等實際問題[37]。因此，如何誘導肝臟干細胞向肝實質細胞的正確分化顯得尤為重要。圍繞這一問題，近期我們還制備了2-乙酰氨基芴/CCl4（2-AAF/CCl4）肝纖維化模型（2-AAF的作用是在肝纖維化形成過程中，抑制肝實質細胞增殖，促進肝干細胞增殖與分化），探討肝臟自體干細胞在肝纖維化形成過程中的分化取向及一貫煎對其影響。結果顯示在2-AAF/CCl4誘導的肝硬化模型，肝臟干細胞主要向肌成纖維細胞分化，發揮促纖維化作用，非經典Wnt信號通路參與這一過程[38]。在2-AAF/CCl4造模的同時予以一貫煎干預，可顯著抑制非經典Wnt信號通路的活化，進而抑制肝干細胞向肌成纖維細胞分化，發揮抗肝纖維化作用。然而將分離的原代胎肝干細胞移植到2-AAF/CCl4誘導肝纖維化模型大鼠，發現胎肝干細胞移植能夠顯著改善大鼠肝功能，抑制纖維化進展，移植后的胎肝干細胞主要向肝實質細胞分化，且與一貫煎聯合應用后，其綜合干預效果更為顯著，其機制也與調節Wnt信號通路的活化有關，即激活經典Wnt信號通路而抑制非經典Wnt信號通路。提示一貫煎具有良好的調控肝臟干細胞分化方向的作用。

4 方劑的整體效應可表達方證的關鍵病理特征

益氣的黃芪湯可顯著抑制DMN肝硬化形成期大鼠肝組織TGF-b1及a-SMA的表達，提高HGFa蛋白表達，顯示出對肝纖維化的關鍵因子具有一定的針對性，但由于對該模型此階段以KCs為中心的肝組織炎癥不但無抑制效應，反而有促進作用，強烈提示在炎性變化為主要矛盾的纖維化進展期，僅針對纖維生成效應細胞或關鍵的促纖維化細胞因子的干預是無顯著治療作用的；而茵陳蒿湯對以庫普弗細胞為中心的肝組織炎癥呈現顯著的抑制效應。提示DMN肝硬化形成期大鼠肝臟以庫普弗細胞為中心的炎癥變化（纖維化發生發展的早期階段）可能是該清熱利濕茵陳蒿湯發揮干預效應的病理生物學基礎。

益氣的黃芪湯作用于纖維化的關鍵細胞因子TGF-b1及其信號轉導通路，抑制效應細胞的活化與轉分化，從源頭抑制纖維的異常生成；而下瘀血湯祛瘀的主要作用環節在于抑制MMP2的活性，抑制正?；さ钠茐?，促進活化的HSC凋亡，是針對肝臟纖維結締組織增生的關鍵因子，從側面驗證了氣虛血瘀為肝硬化的基本證候病機、同時也可部分詮釋肝硬化氣虛血瘀的病理生物學基礎，為抗器官纖維化治療的深入發展及新藥的研發提供了思路。

綜上所述，立足中醫的思維方法，緊緊圍繞“證病機及其與疾病和方劑的相關”這一中醫“證”研究的重要科學問題，以疾病證候病機相對應的相關功效的方劑為切入點，以疾病動物模型為研究對象，對同一疾病不同造模因子的多種動物模型進行比較對照研究，以整體藥效學為判識標準，分析探討疾病的方效證相關性，深入研究其顯效方劑的效應病態基礎，探索病證相關科學基礎，不斷積累，可為發展中醫理論提供生物學依據，也將為治療諸多的器官纖維化探索更有效的藥物或方法。中西兩種不同醫學體系的結合與匯通是一個漫長的過程，是不斷探索、不斷修正、逐步認識與發展的過程，中西醫結合抗肝纖維化已經從早期的病藥結合走向具有更深內涵的病證結合、從以肝星狀細胞為中心逐漸走向多元化，我們必須堅持科學發展觀，以科學思維方法論為先導，堅持以人類健康為本，以臨床療效為硬終點，重視“證據”質量，大力推進中西醫結合肝病研究。

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