清營活血湯治療中年女性中、晚期原發性膽汁性肝硬化56例

許樹才

·臨床報道·

清營活血湯治療中年女性中、晚期原發性膽汁性肝硬化56例

許樹才

目的 觀察分析清營活血湯在中年女性中、晚期原發性膽汁性肝硬化中的應用療效。方法 納入湖北省中西醫結合醫院2011年3月1日至2013年3月1日門診或住院確診為晚期原發性膽汁性肝硬化的112例患者，隨機分為觀察組（56例）和對照組（56例），對照組患者采用基礎治療方法，觀察組在對照組基礎上加用清營活血湯輔助治療，對比兩組患者的臨床療效、肝功能指標、免疫指標及無進展生存率生存分析。結果 觀察組患者總有效率明顯高于對照組，兩組間比較差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組和對照組肝功能指標均較治療前有明顯改善，其中治療后觀察組丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、血清白蛋白、堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）；患者外周血免疫球蛋白M、免疫球蛋白G及CD4+T、CD8+T、CD4+CD28-T細胞水平較治療前明顯降低，CD4+、CD25+T細胞水平較治療前明顯增高，差異均有統計學差異（P<0.05）；觀察組無進展生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 清營活血湯在原發性膽汁性肝硬化基礎治療的基礎上能明顯增強患者免疫功能。

清營活血湯； 原發性膽汁性肝硬化； 調節性T細胞

膽汁性肝硬化分原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）和繼發性膽汁性肝硬化，前者是由長期肝內膽汁滯留，后者由肝外膽管長期梗阻引起。PBC為原因不明、慢性進行性膽汁淤積性肝病，可能與自身免疫有關［1］。臨床上，多見于中年婦女，起病隱襲，進展緩慢，病情緩解與惡化交替出現，常伴有其他自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、硬皮病及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等。體液免疫顯著異常，抗線?？贵w陽性率達90% ～100%，80%患者其滴度大于1∶80［2］。眾多研究表明熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UCDA）確能防止PBC組織學分期的進展，而且可推遲肝硬化的時間，為目前臨床上公認的有效治療藥物［3］。然而近來有關調查顯示，PBC在中國發病率依然居高不下，且呈逐年上升趨勢，一旦確診多處于晚期階段，由于缺乏特效的治療方法，其死亡率居高不下［4］。因此尋找新的有效藥物成為目前此領域的熱點話題，有研究結果顯示清營活血湯在熊去氧膽酸治療基礎上可明顯改善早期PBC患者的臨床癥狀及肝臟功能［5］，但在晚期PBC患者中的應用效果尚未見報道，而且其相關生存情況未見報道，本研究在過往研究結果的基礎上對熊去氧膽酸治療晚期PBC患者效果進行觀察分析。

1　對象和方法

1.1對象

收集湖北省中西醫結合醫院2011年3月1日至2013年3月1日就診于門診或住院的確診為原發性膽汁性肝硬化患者。最終入組患者112例，40～55歲，平均年齡（47.23±5.06）歲，Ⅲ期患者61例，Ⅳ期患者51例，臨床表現右上腹痛者30例，皮膚瘙癢者26例，乏力者82例，納差者71例，黃疸者33例，尿黃者40例，肝脾腫大者68例，中醫診斷肝郁脾虛型28例，濕滯血瘀型36例，肝腎虧虛型48例。將入組患者按照隨機數字表法分為兩組，觀察組56例，對照組56例，2組在年齡、分期、中醫癥候分型等方面差異無統計學意義。

1.2納入排除標準

納入標準：40～55歲女性患者；確診為原發性膽源性肝硬化，且分期為Ⅲ、Ⅳ期患者；初次診斷尚未進行治療的患者。

排除標準：排除其他疾病繼發所致肝硬化；排除肝臟腫瘤，各種肝炎等嚴重肝臟疾病。

1.3診斷標準

（1）出現皮膚瘙癢、乏力、納差、黃疸、尿黃、肝脾腫大等臨床癥狀中的一種或多種表現；（2）堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷 氨 酰 轉 肽 酶 （gamma-glutamyl transferase，GGT）、總膽紅素（total bilirubin，Tbil）升高伴或不伴結合膽紅素（direct bilirubin，Dbil）、血脂、血清膽酸、轉氨酶等的升高；（3）抗線粒體抗體和（或）抗線粒體抗體M2亞型陽性且滴度高；（4）免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M升高；（5）剖腹探查活檢證實。第2～4項陽性伴或不伴第1項陽性可確診，或第5項確診伴或不伴其他項陽性。

1.4分期方法

I期即癥狀發生前期：血清抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody，AMA）陽性，肝功能正常，無臨床癥狀；II期即無癥狀期：AMA陽性肝功能異常，無臨床癥狀；III期即癥狀期：AMA陽性，肝功能異常，且有皮膚瘙癢，乏力，納差，黃疸等臨床癥狀；IV期即失代償期：肝功能失代償表現，如重度黃疸、腹水或食管胃底靜脈曲張破裂出血等。

1.5治療方法

顱內腫瘤合并糖尿病患者多以良性腫瘤為主，可通過手術治療獲得較為滿意的治療效果[1]。但手術作為對人體有創的治療方式可能導致患者出現應急性刺激使其耐受力降低，因此，能否平安度過圍手術期是手術成功的關鍵，圍手術期對血糖的良好控制并完善相關檢查，加強護理干預對促進術后恢復，降低并發癥發生概率具有重要意義。該研究為探討對顱內腫瘤合并糖尿病患者提供圍手術期護理干預的重要意義，2017年1月—2018年1月特選取100例該病患者臨床資料進行分析?，F報道如下。

（1）基礎治療：休息同時給予高蛋白、高碳水化合物、高維生素低脂飲食；熊去氧膽酸服用6個月，服用劑量為13～ 15 mg/（kg·d）；氫化潑尼松口服6個月，開始每日量按病情輕重緩急口服20～25 mg/kg，病情穩定后應逐漸減量，維持量5～10 mg，視病情而定。（2）清營活血湯治療方法：犀角（水牛角代替）30 g、生地黃15 g、玄參9 g、竹葉心3 g、麥冬9 g、丹參6 g、黃連5 g、金銀花9 g、連翹6 g。作湯劑，水牛角鎊片先煎，后下余藥，水八杯，煮取三杯，每天3次服用，在基礎治療的基礎上加用6個月。檢測方法：所有入組患者分別在就診入組時和治療6個月后采取靜脈血，進行相關檢測。

1.6治療效果評價指標

皮膚瘙癢、乏力、黃疸等癥狀，ALP、GGT、Tbil等實驗室指標，抗體IgM濃度。具體為，癥狀：完全消失或緩解為3分，部分消失或緩解為2分，無緩解或加重為1分；實驗室指標：完全有所改善記為3分，部分改善記為2分，均無改善或加重記為1分；抗體IgM濃度：降低≥30%記為3分，降低10%～30%記為2分，降低≤10%或者升高記為1分?！?分為惡化，5～8分為顯效，9分為完全緩解。對所有入組患者均行免疫三項（IgG/IgM/IgA）檢測，比較2組患者免疫力情況差異。隨訪所有入組患者出院后疾病進展情況。

1.7統計學分析

應用SPSS 17.0軟件進行統計學處理，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，計數資料以%表示，兩組治療后組間比較采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank進行檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1觀察組和對照組患者治療前后的臨床療效對比情況

觀察組治療總有效率明顯高于對照組，兩組間比較差異有統計學意義（P<0.01）。見表1。

表1　2組患者治療后的臨床療效比較

2.2觀察組和對照組患者治療前后肝功能變化情況

觀察組和對照組組內比較，ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、Tbil、總蛋白（TP）、ALB、ALP、GGT治療前后差異均有統計學意義（P<0.01或P<0.05）。觀察組和對照組組間比較，ALT、AST、Tbil、Dbil、TP、ALB、ALP、總膽汁酸（TBA）、GGT治療前均無統計學差異（P＞0.05），ALT、Tbil、ALB、ALP、GGT治療后差異均有統計學意義（P<0.01或P<0.05）。見表2。

2.3觀察組和對照組患者治療前后免疫指標變化情況

觀察組組內比較，IgM、IgG、CD4+T、CD8+T、CD4+CD25+T、CD4+CD28-T治療前后差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01）；對照組組內比較，IgM、CD4+T治療前后差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組和對照組組間比較，IgM、IgG、IgA、CD4+T、CD8+T、CD4+CD25+T、CD4+CD28-T治療前均無統計學差異（P＞0.05），治療后差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表2　2組患者治療前后肝功能變化情況（x±s，n=56）

表3　外周血免疫球蛋白及淋巴細胞群變化情況（x±s，n=56）

2.4觀察組和對照組患者隨訪情況

112人均完成全程治療過程，期間無人退出。治療結束后隨訪中位時間21.5月（6月～42月），隨訪112人，失訪5人，失訪率為4.5%。隨訪期間，5人因肝功能衰竭行肝移植，11人死于肝硬化所致肝功能衰竭。其中觀察組2人行肝移植，3人死于肝硬化，對照組4人行肝移植，8人死于肝硬化，觀察組肝移植率和死亡率均明顯低于對照組。觀察組進展總人數為5人，對照組為12人，觀察組無進展生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表4及圖1。

表4　2組患者遠期隨訪對比情況

3　討論

熊去氧膽酸是目前唯一被美國食品和藥物管理局批準用于治療PBC的藥物，美國肝病研究學會也推薦應用該藥治療PBC［6］，目前大約1/3的PBC患者可能對熊去氧膽酸無應答，因而需要其他有效的治療手段［7］。目前多數研究均針對早期PBC患者，但PBC一旦確診，多數患者已處于進展期甚至晚期，而且熊去氧膽酸聯合糖皮質激素的治療方案雖然可取得一定的臨床療效，但依然難以阻擋PBC發病率的逐年升高和與其相關肝移植率和死亡率的上升。本研究在將熊去氧膽酸聯合糖皮質激素治療方案設置為基礎治療的同時，加用中醫經典方劑清營活血湯來研究分析其對中、晚期PBC患者治療的作用療效。

圖1　兩組無進展生存曲線圖

Aso-Ishimoto Y等研究表明在熊去氧膽酸治療基礎上加用糖皮質激素可有效改善PBC患者血清生物學指標、肝組織學病變及預后［8］。本研究結果顯示，觀察組治療前后肝功能指標具有統計學差異，而且治療后ALP、GGT等均明顯高于對照組，表明熊去氧膽酸聯合糖皮質激素治療中、晚期PBC可有效改善肝功能，加用清營活血湯可明顯促進其作用療效。

方劑中君藥水牛角有明顯的抗炎作用［9］，金銀花、水牛角和玄參都能降低毛細血管通透性，生地水煎劑有顯著的消腫作用。丹參所含鎂一丹參酚性酸B可抑制5-脂加氧酶的活性而對炎癥的第Ⅰ期、第Ⅱ期有抑制作用，丹參所含丹參酮能使血中前列腺素F2α（PGF2α）和PGE水平降低，減輕組織損傷，從而控制炎癥發展［10］。連翹能增強炎性屏障的形成，對炎癥的毛細血管通透性亢進、滲出及水腫均有抑制作用［11］。黃連提取物對多種致炎物所致的水腫和肉芽腫均有抑制作用，其所含多種生物堿也均有抗炎作用［12］。同時該方劑中的生地黃、麥冬、玄參、竹葉心、丹參、黃連均有不同程度的抗氧化作用，原因可能是對垂體-腎上腺皮質系統的興奮作用，其中水牛角、金銀花能興奮整個系統，玄參能興奮腎上腺皮質，麥冬能增強垂體-腎上腺皮質系統；生地黃能減輕由糖皮質激素對垂體-腎上腺皮質系統功能及形態的影響；黃連所含小檗堿則刺激促腎上腺皮質激素分泌，這樣除鹽皮質激素外，還有大量的糖皮質激素分泌增加。

PBC的病因和確切發病機制迄今尚未確定，其發病機制認為與自身免疫有關，是由于機體自身抗原的耐受性被打破，使肝內上皮細胞受到免疫系統的攻擊。研究表明Th17細胞/調節性T細胞平衡失調與PBC密切相關［13］。本研究結果顯示，中晚期 PBC患者外周血CD4+T細胞、CD8+T、CD4+CD28-T細胞較正常人明顯增高，CD4+CD25+T細胞則明顯降低。兩組患者治療前 CD4+CD25+T細胞、CD4+CD28-T細胞無統計學差異，治療后觀察組CD4+CD25+T細胞明顯高于對照組，而CD4+CD28-T細胞則明顯低于對照組。結果表明，清營活血湯可針對CD4+CD25+T細胞、CD4+CD28-T細胞二者對PBC起到強有力的治療作用。研究發現CD4+CD28-T細胞分泌更多的IFN-γ，這種特性可造成Th1、Th2細胞調節的不平衡，促進自身免疫疾病的發生和發展［14］。Sakaguchi等［15］首次報道CD4+CD25+調節性T細胞（regulatory cells，Treg）以來，越來越多的研究證明這群T細胞在自身耐受的維持中發揮著重要的作用［17］。

綜上所述，清營活血湯可明顯促進中晚期PBC患者肝功能指標狀況的改善，從而促進臨床癥狀的緩解和消失，同時清營活血湯還能通過促進 Treg細胞的抑制及降低CD4+CD28-T細胞的促免疫作用，緩解或阻斷免疫因素在PBC發展過程中的促進作用，從而更有效地緩解疾病進程，降低其終末肝移植率和死亡率。

［1］ European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：management of cholestatic liver diseases［J］.Hepatol，2009，51（2）：237-267.

［2］ Isse K，Harada K，Sato Y，et al.Characterization of biliary intra-epithelial lymphocytes at different anatomical levels of intrahepatic bile ducts under normal and pathological conditions：numbers of CD4+CD28-intra-epithelial lymphocytes are increased in primary biliary cirrhosis［J］.Pathol Int.，2006，56（1）：17-24.

［3］ 高峰，賈繼東.熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化的研究進展［J］.胃腸病學與肝病學雜志，2004，13（5）：562-565.

［4］ Ali AH，Carey EJ，Lindor KD.Diagnosis and management of primary biliary cirrhosis［J］.Expert Rev Clin Immunol，2014，10（12）：1667-1678.

［5］ 付德才，華忠，李焱光，等.清營活血湯聯合熊去氧膽酸膠囊治療早、中期原發性膽汁性肝硬化臨床療效觀察［J］.中國中西醫結合雜志，2015，35（3）：290-293.

［6］ Lammers WJ，van Buuren HR，Hirschfield GM，et al.Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomesofpatientswithprimarybiliarycirrhosis：an international follow-up study［J］.Gastroenterology，2014，147（6）：1338-1349.

［7］ Untas A，Boujut E，Corpechot C，et al.Quality of life and illness perception in primary biliary cirrhosis：a controlled crosssectional study［J］.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2015，39（1）：52-58.

［8］ Aso-Ishimoto Y，Yamagiwa S，Ichida T，et al.Increased activated natural killer T cells in the liver of patients with advanced stage primary biliary cirrhosis［J］.Biomed Res，2014，35（2）：161-169.

［9］ 曹雯，許道龍，吳萬哈，等.復方水牛角提取物鎮痛、抗炎作用的實驗研究［J］.藥學服務與研究，2011，11（2）：103-106.

［10］ 黃盛勇，吳勇杰.丹參的抗氧化與抗炎作用研究進展［J］.中國中醫藥信息雜志，2002，9（1）：86-89.

［11］ 胡竟一，雷玲，余悅，等.連翹的抗炎解熱作用研究［J］.中藥藥理與臨床，2007，23（3）：51-54.

［12］ 王利津，徐強.黃連解毒湯的抗炎作用機理研究［J］.中國中藥雜志，2000，25（8）：493-496.

［13］ Smyk DS，Mytilinaiou MG，Grammatikopoulos T，et al.Primary biliary cirrhosis-specific antimitochondrial antibodies in neonatal haemochromatosis［J］.Clin Dev Immunol，2013，20（13）：642-643.

［14］ Papastergiou V，Tsochatzis EA，Rodriquez-Peralvarez M，et al. Biochemical criteria at 1 year are not robust indicators of response to ursodeoxycholic acid in early primary biliary cirrhosis：results from a 29-year cohort study［J］.Aliment Pharmacol Ther，2013，38（11-12）：1354-64.

［15］ Sakaguchi S，Sakaguchi N，Shimizu J，et al.Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+regulatory T cells：their common role in controlling autoimmunity，tumor immunity，and transplantation tolerance［J］.Immunol Rev，2001，182：18-32.

（本文編輯：蒲曉田）

R259

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.06.028

430015 武漢，湖北省中西醫結合醫院腫瘤內科

許樹才（1975-），本科，副主任醫師。研究方向：中西結合腫瘤內科。E-mail：xsc7503@126.com

2016-01-18）