血管性認知功能障礙及其早期識別與干預的研究進展

方珉+劉學源

摘 要 血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）是指由腦血管病及其危險因素引起的以不同程度認知功能損害為特點的一組臨床綜合征。在發展至血管性癡呆之前，早期診斷、早期干預可以預防和延緩VCI的發展，甚至逆轉患者的認知功能損害。本文就VCI的概念、發病機制、生物學標志物及其預防和治療等方面的研究進展作一綜述。

關鍵詞 癡呆 血管性認知功能障礙 發病機制 生物學標志物 治療

中圖分類號：R749.13 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）15-0005-07

The early diagnosis and intervention on vascular cognitive impairment

FANG Min*， LIU Xueyuan**

（Department of Neurology， Shanghai 10th Peoples Hospital， Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT Vascular cognitive impairment （VCI） refers to different degrees of cognitive dysfunction syndrome caused by all kinds of cerebral vascular disease and vascular factors. Early diagnosis and intervention can prevent and delay the progress of VCI and even reverse cognitive impairment before it develops vascular dementia. In this review， we summarize the research progress in the concept， molecular mechanisms and biomarkers of VCI and its prevention and treatment.

KEY WORDS dementia； vascular cognitive impairment； molecular mechanism； biomarkers； treatments

血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）是最常見的認知功能障礙類型之一，是由腦血管病及其危險因素引起的涵蓋各種程度認知功能障礙的一組臨床綜合征。

1 概念的提出

20世紀50年代前，一部分患有嚴重的記憶力減退、視空間功能障礙和生活不能自理的中老年患者往往被診斷為阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD），即由神經細胞變性所導致的老年性癡呆。但是，還有一部分中老年患者雖然記憶力減退，可是日常生活完全能夠自理，也沒有視空間功能障礙等，與AD的診斷標準不符。對此，在20世紀90年代，不少學者提出了“輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment， MCI）”的概念，且大多數學者認為MCI是AD的前驅表現，每年約有12%的MCI患者發展為AD患者。隨著醫學的進步，尤其是腦CT和MRI應用的普及，臨床上發現有相當多的癡呆患者存在腦血管異常情況，在腦CT和（或）MRI檢查中顯示為多發性梗死灶或腦白質缺血灶。這些患者多在1次或多次腦血管病發作后出現癡呆的表現，但之后可能會有好轉，癥狀呈波動性，與AD的表現不同。因此，1983年Loeb等[1]提出了血管性癡呆的概念。不過，有些腦血管病患者盡管多次發作，卻無癡呆表現，至多只有記憶力減退或其他認知功能損害癥狀，在臨床上并不能診斷為血管性癡呆。于是，1995年Bowler等[2]又提出了VCI的概念。從上所述，我們可以看出3點：第一，先有癡呆的概念及其診斷標準，后才有認知功能障礙的概念及其診斷標準；第二，先有AD和MCI的概念，后才有血管性癡呆和VCI的概念；第三，盡管學者們都基本上認可癡呆的診斷標準，但有關認知功能障礙的診斷標準卻較多且各不類同，尚無得到普遍認可的診斷標準，包括VCI的診斷標準。

2 VCI的含義

2011年2月，我國也在《血管性認知障礙診治指南》[3]中提出了VCI的概念，即其是由腦血管病危險因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥等）、顯性腦血管?。ㄈ缒X梗死、腦出血等）或非顯性腦血管?。ㄈ缒X白質疏松、慢性腦缺血等）引起的自輕度認知功能損害至癡呆的一組臨床綜合征。從中我們可以看出，如果廣義地理解，VCI的概念中包括3層含義：一是由各種腦血管病變所引起的輕重程度不等的癡呆；二是所有已知的伴有腦血管病的MCI和AD；三是未達到癡呆標準的腦血管病，但已有認知功能障礙的表現。因此，必須首先厘清VCI和血管性癡呆的概念及兩者的關系，這對理解VCI的發病過程及診治至關重要。

VCI涵蓋了各種輕重程度的VCI，其中血管性非癡呆的認知功能損害是VCI的早期階段，最具有早期發現、早期干預的價值。癡呆是嚴重的、多不可逆轉的認知功能損害，用血管性癡呆診斷標準并不能發現有認知功能損害、但非癡呆的患者，而這些患者是二級預防和治療的重點。VCI的發現可為血管性癡呆的預防提供“時間窗”，對血管性癡呆有重要的早期發現和干預意義。

3 危險因素

VCI的發生有諸多危險因素，大致可分為如下幾類：①人口學因素。老年人、男性和受教育程度低者更易發生VCI。此外，人種也與VCI的發生相關，非洲、南美洲和亞洲人種更易發生VCI。②遺傳因素。伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy， CADASIL）患者易患VCI。對載脂蛋白E（apolipoprotein E， ApoE）ε4等位基因、亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性的高同型半胱氨酸血癥、血管緊張素基因插入和（或）缺少多態性等，也有研究提示它們與VCI的發生相關。③血管性因素。與腦卒中相關的血管性危險因素都是VCI發生的危險因素。④其他因素。有研究發現，抑郁癥可顯著提高患者的認知功能障礙發生率。卒中的部位、體積和腦白質病變與VCI的發生密切相關，如丘腦、角回和額葉深部梗死與VCI的發生率提高相關，左側半球梗死比右側半球梗死更易引起VCI的發生。多不飽和脂肪酸攝入過量和維生素攝入不足也是VCI發生的危險因素。

4 發病機制及分子機制

有關VCI發生機制的研究為數眾多。需注意的是，不同亞型的VCI，認知功能損害的發生機制不盡相同，而VCI也可通過多條途徑發生。

4.1 發病機制

4.1.1 血管機制

出血性和缺血性腦血管病均可引起VCI。近年來，小血管病越來越受到重視，其在病理學類型上主要可分為腔隙性腦梗死、腦白質疏松、微出血和擴大的血管周圍間隙4種類型，研究發現它們均與VCI的發生密切相關。大血管病已被認為可通過直接損傷廣泛大腦而引起認知功能障礙。

4.1.2 腦血流量及代謝機制

使用氙增強CT檢查血管性癡呆患者的深部腦白質，發現患者的腦血流量下降，提示腦血流量下降是引起認知功能損害的潛在機制，但使用正電子發射型計算機斷層顯像術檢查的結果卻并不支持這一結論，因此仍有待進一步的研究。近年來，頸動脈狹窄與VCI發生的關系成為研究熱點。頸動脈狹窄或同側短暫性腦缺血發作患者即使其局灶性神經功能未受損或受損恢復后，認知功能障礙也可能永久遺留。國內已有動物實驗提示頸動脈狹窄可引起VCI，但現尚無對人的研究數據。

4.1.3 神經認知結構域機制

大腦中認知功能結構域的受損必然會導致認知功能損害，如Papez環路、前額皮層與紋狀體環路受損，腦白質高信號，海馬與內側顳葉、幕下異常（小腦病變），以及灰質病變等，這些結構域受損后將出現與之功能相對應的不同的認知功能障礙癥狀。

4.1.4 神經網絡機制

神經網絡受損在認知功能障礙的發生中起了重要的作用。當慢性缺氧導致腦白質變性、軸突運輸障礙時，神經網絡連接受損，信息無法傳遞，最終引起認知功能障礙。隨著影像學技術的進步，使用功能性MRI檢查，研究者現已能直觀觀察并量化神經網絡的的受損程度。

4.1.5 遺傳機制

VCI發生的易患基因可主要分為兩類，一類為高血壓、糖尿病等血管性危險因素的易患基因，另一類為決定組織對缺血耐受能力的基因的突變。如CADASIL患者存在notch3基因突變，后者可導致血管阻抗增加、腦血流量下降，最終導致深部腦白質變性。

4.2 分子機制

4.2.1 膽堿能系統受損機制

乙酰膽堿是中樞神經系統的重要神經遞質，對記憶、學習功能起著至關重要的作用。VCI患者的膽堿能系統受損可能是由于慢性缺血、缺氧影響到能量代謝，丙酮酸生成量減少，乙酰輔酶A水平隨之降低，最終導致乙酰膽堿合成量不足引起的。有關研究發現，血管性癡呆患者腦脊液中的乙酰膽堿水平顯著降低，且作為合成乙酰膽堿關鍵酶的膽堿乙酰轉移酶的活性在腦內、尤其是顳葉和海馬中的活性也顯著降低，間接支持了乙酰膽堿合成量不足、膽堿能系統受損的VCI發生機制。

4.2.2 炎癥反應機制

近年來，VCI發生的炎癥反應機制受到較多關注。腦缺血或出血損傷后可發生炎癥反應，其急性期可加重腦損傷，恢復期則可起到修復作用。腦損傷后炎性細胞迅速聚集，并產生、招募大量炎性細胞因子如白介素-1β、白介素-6、白介素-10和α-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）等，以及血小板激活因子、氧化修飾低密度脂蛋白和P-選擇素等。近期研究發現，血管性癡呆患者腦脊液中的白介素-6水平高于AD患者[4]，提示炎癥反應機制可能在血管性癡呆發病中起了更重要的作用。

4.2.3 氧自由基損傷機制

氧自由基具有免疫、信號轉導等多種生理功能，但過多的氧自由基也可導致正常組織損傷。腦缺血、缺氧損傷時會產生大量的氧自由基，從而加速神經元細胞的死亡和凋亡，加重認知功能障礙癥狀。有關研究發現，血管性癡呆患者血漿中的抗氧化物水平降低而氧化DNA水平升高。

4.2.4 興奮性氨基酸的細胞毒性機制

在腦缺血急性期，谷氨酸可激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受體并使細胞外鈣離子內流而引起鈣超載，進而導致細胞死亡；在腦缺血恢復期，對NMDA受體介導的作用還存在爭議。興奮性氨基酸還可通過α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid， AMPA）受體而產生細胞毒性作用。有關研究提示，噻嗪類衍生物和苯甲酰哌啶衍生物可正向調控、易化AMPA受體介導的突觸傳遞，促進受損認知功能的恢復[5]。

4.2.5 突觸可塑性機制

大量研究顯示，長時程增強與學習、記憶增強相關，而NMDA受體在長時程增強的誘導中起著重要作用。近期研究發現，腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）可增加NMDA受體通路的開放幾率，特異性地增強NMDA受體NR1和NR2B的磷酸化，對維持長時程增強有促進作用[6]。

4.2.6 遺傳機制

在這方面研究得較多的是ApoE基因的多態性和CADASIL患者的notch3基因突變。ApoE ε4等位基因與血脂代謝異常和動脈粥樣硬化形成相關，已有不少的研究結果支持ApoE ε4等位基因與血管性癡呆的發病相關。notch3基因4號外顯子的突變已被證實與CADASIL的發生密切相關。近年研究提示，高同型半胱氨酸血癥與VCI的發生相關，而亞甲基四氫葉酸還原酶基因在677位核苷酸上發生的T/T基因型突變可使其活性下降、體內同型半胱氨酸水平升高，從而促進VCI的發生[7]。其他如細胞間黏附分子-1、心房利鈉肽基因的多態性等也已被認為與腦血管疾病的發病相關，但是否與VCI的發生相關仍有待進一步的研究。

5 早期診斷

據統計，近半數腦卒中患者會在腦卒中后出現不同程度的認知功能損害，其中約1/3將最終發展為血管性癡呆。而VCI是一組可預防和延緩、甚至逆轉的臨床綜合征，故若能在其發展至血管性癡呆之前做到早期診斷、早期治療，就可阻止或延緩血管性癡呆的發生或發展，對血管性癡呆的防治具有重要的臨床及社會意義。早期診斷VCI需有敏感性好、特異性高、可操作性強且適合國人的認知功能評估工具；需有神經影像學標志物，以能正確反映血管性病變及嚴重程度，及早發現無癥狀性腦血管病相關損害，排除或證實其他可能導致認知功能障礙的疾病。

5.1 神經心理學評估量表

VCI患者的認知功能損害與AD患者不同，具有如下特點：不同類型（如多發梗死性和皮質下小血管病性）、不同病灶部位的VCI患者，神經心理學特征也可能不同；常見特征為額葉—皮層下功能損害，尤以抽象思維、概念的形成及轉換、信息處理速度等執行功能的損害最為突出；不一定有記憶障礙，但若有，則可能非常嚴重。因此，應對VCI患者進行全面的神經心理學評估，而使用神經心理學量表評估是識別和診斷VCI的重要手段。

2006年，美國國立神經疾病和卒中研究所與加拿大卒中網聯合提出了3套VCI的神經心理學評估草案：60、30和5 min草案。其中，60 min草案包括執行和能動性、語言、視空間、記憶4個方面的測驗，30 min草案可用作可疑VCI患者的臨床篩查工具，5 min草案則適用于VCI的快速篩查和流行病學研究。3套草案覆蓋面廣，且包括較多的執行功能測驗項目，有助于鑒別VCI與AD。但這3套草案中有些測驗項目因文化和地域的差異，并不適用于我國的老年人群，如交替連線測驗、語音流暢性測驗等；另有些測驗項目不夠敏感，如ReyOsterrieth復雜圖形臨摹測驗等。用語義分類流暢性測驗和數字符號測驗作為注意力和執行功能相關測驗更為適宜，用積木測驗作為視空間功能測驗也較為敏感。目前還沒有統一的適用于國人VCI患者的神經心理學評估量表。在臨床和科研實踐中，現廣泛使用的篩查VCI的神經心理學評估量表是《簡易精神狀況檢查表》（Minimum Mental State Examination， MMSE）和《蒙特利爾認知評估量表》。在此基礎上，再聯合應用聽覺詞語學習測驗、語義分類流暢性測驗、數字符號測驗和積木測驗，可進一步提高識別VCI的敏感性和特異性，對輕度VCI（MMSE評分≥28分）識別的準確率較高，能用于國人VCI患者的篩查[8]。

5.2 神經影像學評估

影像學研究發現，左側大腦半球、丘腦、前腦和額葉的病變與認知功能損害密切相關。早期研究發現，血管性癡呆患者的梗死體積>50 mm3。事實上，小的梗死體積（1 ～ 30 mm3也可能導致出現癡呆，特別是在丘腦部位的梗死。但在皮層下部位時，梗死灶的數量較其體積與認知功能障礙的相關性更為密切。

近年來，通過結構影像學識別小血管病和慢性缺血性改變，研究者對血管性癡呆的病理學基礎有了更進一步的了解。Staekenborg等[9]進行了一項大型、多中心研究，以比較血管性癡呆患者小血管病和大血管病的MRI檢查特征。結果發現在706例患者中，有522例有小血管病，而有大血管病的僅占1/5，提示VCI的篩查重點應當放在小血管病患者上。

小血管病是引起VCI的主要原因，而且是老年人認知功能損害及功能喪失的首要原因，其具有如下特點：發病率高，約50%的VCI由小血管病引起；不同患者的臨床和影像學表現具有高度同質性；患者的認知功能障礙隨小血管病的發展而逐漸加重。腦小血管病在影像學上主要表現為腔隙與腔隙性梗死、微出血、腦白質病變、血管周圍間隙擴大、海馬萎縮這5種類型。

1）腔隙與腔隙性梗死 一項研究發現，有1 ～ 2個腔隙性梗死灶即可使血管性癡呆風險提高20倍[10]。另有研究發現，新發腔隙性梗死與整體認知功能的下降相關[11]。我們的研究也顯示，不規則腔隙性梗死與認知功能障礙的惡化相關[12]。

2）血管周圍間隙擴大 血管周圍間隙擴大的臨床表現缺乏特異性，多數明顯的血管周圍間隙擴大不會導致明顯的神經功能損害。頭痛和癲癇是較為常見的有臨床癥狀的血管周圍間隙擴大，但后者此時對認知功能的影響也更多地體現在對整體腦組織負荷量的影響，而不是其出現的部位。

3）腦白質高信號 一項對9項腦卒中患者研究的薈萃分析發現，腦白質高信號可使腦卒中、癡呆和死亡風險分別提高3倍以上、2倍和2倍[13]?！癓ADIS”研究則顯示，腦白質高信號的嚴重程度是血管性癡呆的獨立預測因素[14]。

4）腦微出血 我們進行的薈萃分析發現，有腦微出血患者的認知功能障礙發生率是無腦微出血者的3.14倍，且其認知功能障礙的發生與腦微出血的數量和部位密切相關：有≥5個腦微出血點者發生認知功能損害的風險明顯提高；在基底節、深部腦白質、腦葉和丘腦部位有腦微出血的患者更易發生認知功能損害[15]。

5）海馬萎縮 海馬與認知功能密切相關，而AD的主要病理學表現就與海馬萎縮密切相關。海馬萎縮已被認為是各種腦小血管病在腦組織中的總體結局表現。

6 生物學標志物

6.1 炎性細胞因子

已有研究發現，認知功能損害患者血漿中的某些炎性細胞因子水平升高，且在VCI與AD患者間存在差異。Zuliani等[16]進行的研究比較了VCI、AD、非癡呆性腦血管病患者和健康者間血漿中的炎性細胞因子水平，結果發現VCI和AD患者血漿中的白介素-6、白介素-1β和TNF-α水平高于健康者，而VCI患者血漿中的白介素-6和TNF-α水平又高于AD患者，提示VCI和AD患者可能存在系統炎癥反應。此外，由于VCI患者血漿中的白介素-6和TNF-α水平高于AD患者，因此有可能用來幫助鑒別診斷VCI和AD，但目前尚無明確的參考值。一項近期研究以MCI患者血漿中的36種炎性細胞因子作為生物標志物，探索了由它們預測MCI向AD轉變的可能性[17]。結果顯示，與ApoE ε4等位基因和臨床癥狀相比，炎性細胞因子對MCI向AD轉變的預測價值更高一些，受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve， AUC）依次為0.62、0.59和0.65。需指出的是，聯合應用炎性細胞因子生物標志物和結構MRI檢查結果可進一步提高預測的準確度。這提示聯合應用炎性細胞因子生物學標志物和影像學檢查預測認知功能損害的前景良好，但迄今在VCI研究領域中尚缺乏此類研究，有待日后的探索。

6.2 β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）和tau蛋白

血液和腦脊液中的Aβ和tau蛋白是認知功能障礙研究領域中常用的生化標志物，并已在臨床中被逐漸用來鑒別VCI、AD和混合型癡呆。多項研究結果顯示，AD患者腦脊液中的Aβ42水平較血管性癡呆患者明顯更低，提示Aβ42具有鑒別診斷AD和血管性癡呆的價值。目前，對腦脊液中磷酸化tau蛋白和總tau蛋白水平在VCI與AD鑒別診斷上的價值還存在爭議。Ravaglia等[18]的研究顯示，腦脊液中磷酸化tau蛋白水平在AD與VCI患者間沒有明顯差異。不過，在評估了患者基線和12個月后的認知水平后，該研究發現磷酸化tau蛋白水平與認知水平衰退進程呈正相關性，提示磷酸化tau蛋白水平有可能用于預測認知衰退的進程。

盡管腦脊液中的Aβ42水平有助于VCI與AD的鑒別診斷，但因在臨床實踐中標本的獲取較困難，故已有研究者將目光轉向了血液中的生化標志物。Bibl等[19]分別檢測了VCI、AD和合并癡呆的帕金森病患者血漿中的Aβ40水平，結果發現VCI患者血漿中的Aβ40水平升高、Aβ38與Aβ40水平的比值下降，與AD或合并癡呆的帕金森病患者相比的鑒別準確度>80%，提示血漿中的Aβ40水平、Aβ38與Aβ40水平的比值用作VCI診斷生化標志物的前景良好。

7 預防及治療

7.1 血管性危險因素的控制

由于腦小血管病本身和血管性危險因素都是VCI發生的主要因素，因此包括抗血小板聚集、控制血壓、調脂和改善生活方式在內的綜合管理及干預是減少腦血管損傷、預防VCI發生或延緩VCI發展的重要途徑?？寡“寰奂庪m已廣泛用于預防心、腦血管疾病發生，但目前尚缺乏能直接支持抗血小板聚集藥對VCI有防治作用的高質量臨床研究?，F正在進行的“SPS3”研究的亞組研究將觀察阿司匹林和氯吡格雷對老年人血管性認知功能下降的影響，“ASPREE”研究也將觀察阿司匹林100 mg/d對老年人癡呆發生率的影響。Pendlebury等[20]對有關腦卒中前、后認知功能損害的危險因素進行了系統評價，結果發現高血壓與腦卒中前認知功能損害相關而與腦卒中后認知功能損害無顯著相關性，提示盡早開始降壓治療對預防VCI發生有益?！癝PRINT-MIND”研究正在觀察降低收縮壓對癡呆發生率、認知功能損害、腦小血管病發生及發展的影響。他汀類藥物預防VCI的臨床研究結果顯示，腦血管病高危人群在晚年使用他汀類藥物對VCI的發生無預防作用?！癙ODCAST”研究正在觀察強化降壓（使收縮壓<125 mmHg）、強化降脂（使血低密度脂蛋白膽固醇水平<2.0 mmol/L）是否較適度降壓（使收縮壓<140 mmHg）、適度降脂（使血低密度脂蛋白膽固醇水平<3.0 mmol/L）更有助于減少認知功能損害、預防血管性癡呆發生。需注意的是，已有越來越多的研究者提出，VCI防治應是一個綜合管理及干預的過程?！癋INGER”研究正在觀察通過倡導給予合理的營養指導、運動鍛煉、增加社會接觸和進行更密切的血管性危險因素監測來預防VCI發生的作用；“ASPIS”研究的設計相似?！癙REDIVA”研究則期望通過增加專業護士的訪視次數（每4個月評估1次血管性危險因素）來預防VCI的發生。采用多靶點綜合干預措施并對整個干預過程密切監控，這對VCI的防治可能更有幫助。

7.2 藥物防治

7.2.1 抗抑郁藥

抑郁是VCI患者的最常見癥狀之一，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）為目前臨床上最常用的抗抑郁藥。近年來有研究發現，SSRI能改善腦血管病患者的認知功能，且此作用獨立于其抗抑郁作用。例如，一項隨機、雙盲臨床研究發現，患者在腦卒中后3個月內開始連續服用西酞普蘭12個月，認知功能障礙顯著改善[21]；一項小型的回顧性研究也發現，VCI患者服用舍曲林后，執行功能障礙得到改善[22]。國內Liu等[23]對55例血管性癡呆患者進行了一項隨機、雙盲研究，結果顯示氟西汀能夠顯著改善患者的認知功能障礙（提高MMSE評分），而此與患者血漿BDNF水平升高相關。該研究結果支持了SSRI能夠改善認知功能障礙的結論，同時還提示SSRI改善認知功能的機制可能是通過提高BDNF水平介導的。

7.2.2 膽堿酯酶抑制劑

此類藥物主要包括加蘭他敏、多奈哌齊和卡巴拉汀。已有研究證實，它們對輕中度AD患者的認知功能、日常生活活動能力和總體功能指標值均有改善作用并被寫入了相關臨床指南。不過，根據已有研究，膽堿酯酶抑制劑僅對VCI患者的認知功能有輕微改善作用，對日常生活活動能力和總體功能等則無改善作用。

7.2.2.1 多奈哌齊

對兩項大型臨床研究的系統評價結果顯示，輕中度VCI患者口服多奈哌齊治療6個月后的認知功能、日常生活活動能力和總體功能評估均有所改善，且耐受性較好。需注意的是，在其中一項臨床研究中，多奈哌齊治療組的死亡率顯著提高，雖然該結果還需得到進一步研究的證實，但仍應在臨床實踐中予以警惕。此外，多奈哌齊對不同亞型VCI患者的作用也不相同。例如，有研究發現，多奈哌齊治療CADASIL患者沒有顯著的認知功能改善作用；另一項研究則發現，多奈哌齊的作用與海馬萎縮程度有關，只有當海馬萎縮程度較輕時才對VCI患者有顯著的認知功能改善作用[24]。這些研究結果提示，對VCI患者處方多奈哌齊時可能需考慮到VCI的亞型及治療的合理性。

7.2.2.2 加蘭他敏

系統評價結果顯示，加蘭他敏對VCI患者認知功能和總體功能的改善作用并不確定，且其還有明顯的胃腸道反應。

7.2.2.3 卡巴拉汀

一項隨機、對照臨床研究顯示，卡巴拉汀能改善年齡偏大（>75歲）VCI患者的認知功能，但不能使年齡較?。ā?5歲）患者獲益，而且也無總體功能和日常生活活動能力改善作用，原因可能與高齡患者多伴有AD、而AD對膽堿酯酶抑制劑的反應較好有關。

7.2.3 NMDA受體拮抗劑美金剛

在英、法兩國進行的臨床研究顯示，美金剛能夠輕度改善VCI（尤其是與腦小血管病相關的VCI）患者的認知功能，同時耐受性較好，但對總體功能和日常生活活動能力沒有改善作用。

7.2.4 其他藥物

近年來有研究提示，石杉堿甲、銀杏葉提取物和葉酸均能使包括VCI在內的各型癡呆患者的認知功能有所改善，但還需有高質量的隨機、對照臨床研究予以證實。其他藥物如尼莫地平、胞磷膽堿等也有能改善VCI患者認知功能的證據，但近年來沒有新的研究數據。

8 展望與結語

已有的研究表明，VCI是一組干預價值很大的臨床綜合征，有關其發病機制、生物學標志物和早期綜合防治措施的研究將會是今后認知功能障礙研究領域中的重點和熱點。在目前對血管性癡呆尚無理想治療方法時，當務之急是建立起敏感和可操作性強的篩查量表，開發影像學新技術分析顱內微結構的改變，進行血及腦脊液中生物學標志物的檢測，提高對VCI早期診斷的敏感性和準確率，做到治療關口前移，早發現、早預防、早治療。此外，應深入了解VCI的發病機制及分子機制，為開發新的檢測指標和治療藥物提供幫助。

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