李斯特菌腦膜腦炎1例報道并文獻復習

楊揚　吳衛平　崔芳　石強　田成林

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李斯特菌腦膜腦炎1例報道并文獻復習

楊揚吳衛平崔芳石強田成林

目的報道李斯特菌(listeria monocytogenes，LM)腦膜腦炎的臨床表現、診治及預后，并復習既往相關文獻，以提高對該病的認識。方法回顧性分析作者單位1例LM腦膜腦炎患者的臨床資料，并檢索Medline及萬方中文數據庫近10年國內報道的LM腦膜腦炎病例，結合文獻復習進行分析，總結LM腦膜腦炎的臨床表現、診斷及治療特點。結果共檢出9篇文獻中的10例LM腦膜腦炎患者，合并作者單位的1例共11例。這11例LM腦膜腦炎的患者，男6例、女5例，年齡3個月至75歲，中位數34歲(上下四分位數分別為14、42歲)。所有患者均有發熱癥狀，體溫超過39℃者9例，最高40.7℃。其他主要臨床表現有頭痛 7例，惡心、嘔吐6例，意識障礙9例，抽搐發作3例，腦神經受累4例，腦膜刺激征7例，高顱內壓9例。腦脊液檢查白細胞數(110～6720)×106/L，中位數529×106/L(上、下四分位數分別為110×106/L、750×106/L)，蛋白0.17～3.84 g/L，中位數1.3 g/L(上下四分位數分別為0.46、2.53 g/L)，腦脊液糖與血糖比值0.02～0.55，中位數0.35(上下四分位數分別為0.12、0.43)。11例患者均進行了血和腦脊液LM培養，血培養LM陽性的6例，腦脊液培養陽性的9例，血及腦脊液培養均陽性的4例。11例患者中5例行頭顱影像學檢查，其中1例為CT，4例為MRI，5例中僅2例有明確炎性病灶。11例患者中，5例有伴隨疾病(分別為橫紋肌溶解、腦積水、肝功能衰竭、肝炎、肝硬化)。11例LM腦膜腦炎患者中，青霉素聯合其他抗生素治療者4例，這4例中有2例治愈，2例好轉，其中1例好轉但遺留有外展受限。結論LM腦膜腦炎臨床多有高顱壓、頭痛、意識障礙及腦膜刺激征，大多可以通過血及腦脊液培養確診。盡早應用青霉素有可能治愈該病。

李斯特菌；李斯特菌??；腦膜腦炎；中樞神經系統感染

李斯特菌(1isteria monocytogenes，LM)所致的李斯特菌病(1isteria monocytogenes disease，LD)近年來發病率呈逐漸增高趨勢，而國內該病例報道較少。本文報道1例LM腦膜腦炎患者的臨床資料，并回顧分析近年來國內報道的LM腦膜腦炎個案報道，總結其臨床特點、診療情況及預后，以期更好地認識此病，及早診斷和治療。

1　病例資料

患者男性，75歲，主因“頭暈、發熱伴意識不清2 d”于2014-01-18入作者醫院?；颊呷朐呵? d受涼感冒后出現頭暈，頭昏沉感，無視物旋轉，伴惡心、嘔吐，為胃內容物，無耳鳴耳聾，伴發熱，體溫最高39.8℃，同時伴意識不清，以“肝性腦病”收入消化科診治。既往有高血壓、肝炎、肝硬化等病史。入院查體：體溫39℃，血壓150/95 mmHg，心率90 次/min，呼吸28 次/min。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，心臟各瓣膜區未聞及雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛，雙下肢輕度水腫。行顱腦MRI平掃+DWI示未見明顯異常?；灢檠Ｒ幇准毎?6.95×109/L，中性粒細胞0.95；炎性指標示C-反應蛋白測定2.30 mg/dL、白細胞介素6 164.52 pg/mL。治療上先后予頭孢美唑、阿奇霉素、頭孢他啶聯合奧硝唑，以及萬古霉素抗感染、保肝及營養支持等，患者仍發熱，間斷意識不清，血培養提示LM陽性。

患者間斷發熱，隨后出現頭痛，頸項強直，神經科會診后建議行腰穿腦脊液檢查，結果示腦脊液白細胞246×106/L，單核細胞占70%，蛋白1.3 g/L，葡萄糖2.53 mmol/L，氯化物117.6 mmol/L，腦脊液糖與血糖比值為0.42，涂片未見細菌、真菌及抗酸桿菌，腦脊液細菌培養陰性。發病后10 d仍高熱，體溫波動在38.5～39.3之間，復查頭MRI+增強掃描檢查示右側腦橋、橋臂點片狀強化影，考慮炎性病變可能(圖1)。結合上述檢查結果，診斷考慮顱內感染，轉入神經內科進一步診治。神經系統檢查：意識模糊，反應遲鈍，定向力部分障礙，輕中度構音障礙，雙眼球各項活動尚可，無眼震，四肢肌力5級，肌張力不高、腱反射減弱，雙側病理征陰性，頸抵抗，腦膜刺激征(+)。轉入神經內科后改用注射用青霉素320萬單位 每6 h 1次加慶大霉素80 mg 1次/d治療，體溫有明顯下降趨勢，3 d后加用莫西沙星氯化鈉注射液250 mL(莫西沙星0.4 g)1次/d，次日體溫降至正常水平，共治療了20 d后體溫正常，患者治愈后出院，無任何后遺癥。半年后電話隨訪，患者體溫正常未反復，亦無不適主訴。

LM：李斯特菌，表1同；A：T1WI顯示右橋臂結節性T1低信號(圖中箭頭所示)病變；B：T2WI 顯示右側腦橋及四腦室右側結節性T2高信號(箭頭所示)；C：對比增強T1WI顯示右橋臂及四腦室右側點片狀及結節狀強化病灶(箭頭所示)；D：T2 Flair顯示右側腦橋條片狀高信號　　圖1　LM腦膜腦炎患者發病后10 d頭MRI平掃及增強掃描表現

2　文獻復習

檢索2006-01-01—2014-12-30期間Medline和萬方中文數據庫關于LM腦膜腦炎的個案報道，全文文章中，同時檢索英文檢索詞為“1isteria monocytogenes，1isteria monocytogenes disease，meningoencephalitis”，中文檢索詞為“李斯特菌，李斯特菌病，腦膜腦炎”，排除中樞神經系統的其他類型的感染，以及繼發性感染等。所有文章的參考文獻也經過上述篩查，并根據Thigpen等[1]提出的診斷標準進行診斷。最終篩選到有中文全文并有詳細摘要的合格文獻9篇，共10例符合條件的中國患者入選[2-10]。

LM腦膜腦炎發病率極低，國內報道甚少。LM腦膜腦炎診斷基于臨床表現，目前尚無統一的診斷標準，多采用Thigpen等[1]提出的診斷標準進行診斷。Thigpen等[1]的LM確診標準：(1)腦脊液白細胞≥100×106/L；(2)腦脊液蛋白濃度>1 g/L；(3)腦脊液糖與血糖濃度比值<0.5；(4)腦脊液培養或血培養李斯特菌陽性。上述4個條件中滿足3個可確診。

2.1臨床特點分析入選的10例患者加上本研究報道的該例患者，共11例LM腦膜腦炎患者，其中男6例、女5例。年齡3個月至75歲，年齡中位數34歲(上下四分位數分別為14、42歲)。所有患者均有發熱癥狀，其中9例患者體溫超過39℃，最高40.7℃。其他主要臨床表現有頭痛7例，惡心、嘔吐6例，意識障礙9例，抽搐發作3例，腦神經受累4例，腦膜刺激征陽性7例。腦脊液檢查白細胞(110～6720)×106/L，中位數529×106/L(上下四分位數分別為110×106/L、750×106/L)，蛋白(0.17～3.84)g/L，中位數1.3 g/L(上下四分位數分別為0.46、2.53 g/L)，糖與血糖比值0.02～0.55，中位數0.35(上下四分位數分別為0.12、0.43)。9例(81.8%)顱內壓>200 mmH2O。這11例患者中，5例有伴隨疾病，其中橫紋肌溶解、腦積水、肝功能衰竭、肝炎、肝硬化各1例。

11例患者均進行了血和腦脊液LM培養，血培養LM陽性的6例，腦脊液培養LM陽性的9例，血及腦脊液培養均陽性的4例(表1)。

表1　11例LM腦膜腦炎患者的LM培養結果、治療用藥及轉歸情況

注：CSF：腦脊液；a該患者腹水LM培養結果陽性；b按使用先后順序列出所應用的抗生素

11例患者僅有5例有頭顱影像學資料，5例中僅2例有明確炎性病灶，而且均在小腦、腦橋附近。1例頭顱CT檢查示腦腫脹，但無占位效應[5]；1例頭顱MRI檢查示延髓及小腦蚓部、右側小腦半球感染性病變[6]；1例頭顱MRI檢查示雙側額顳頂部硬膜下積液，雙側大腦半球廣泛萎縮[10]；1例頭顱MRI檢查示幕上腦室擴大，增強后部分腦膜強化[6]。本文報道的患者，發病初期頭MRI平掃未見明確病變，但在發病10 d后復查頭顱MRI+增強檢查示右側腦橋、橋臂點片狀強化影，考慮炎性病變可能(圖1)。

2.2治療與轉歸11例LM腦膜腦炎患者中，青霉素聯合其他抗生素治療者4例(表1)，這4例患者有2例治愈，1例好轉，1例好轉出院但遺留有外展受限；氨芐青霉素(氨芐西林)聯合其他抗生素治療者6例，這6例患者中，有3例好轉但遺留有后遺癥(右下肢力弱、左眼外展受限、腦積水各1例)，1例治愈，2例死亡。

11例LM患者中3例治愈，2例好轉，3例遺留有后遺癥(右下肢力弱、眼肌麻痹、腦積水各1例)，3例死亡(死因不明，可能為感染控制差、未能早期診斷及抗生素選擇不當)。

3　討論

Murray于1924年發現了第一例LD，現已報道的LD主要發生在歐美發達國家，在亞非洲及南美洲發展中國家很少見。LD主要有腦膜腦炎型、敗血癥型、胃腸炎型、新生兒敗血癥型及肉芽腫型等。LM為胞內寄生菌，可在巨噬細胞、上皮細胞、內皮細胞及肝細胞內增殖，主要通過食入被LM污染的動物制品、乳制品、蔬菜等傳播。老年人、新生兒、孕婦及其他免疫功能低下的人群易患LD。LM感染與現代飲食結構改變，消化道潰瘍患者增加，服用質子泵抑制劑增多，胃酸分泌減少致LM在胃中清除減少等因素有關。另外，糖尿病、慢性肝病、肝硬化患者增多，可能也增加了人類對該菌的易感性。在成年人化膿性腦膜炎中，LM所致者占第三位，約占1%。大多數化膿性腦膜炎病原菌感染通常只損傷腦膜，而由LM引起的中樞神經系統感染則約1/4還易損害腦實質，表現為腦膜腦炎、腦干腦膜腦炎及腦膿腫[1]。

LM腦膜腦炎主要的臨床表現有發熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征、肢體癱瘓、小腦功能障礙、精神異常、意識障礙等，約77%LM患者腦神經受累，其中動眼神經及面神經最易受累[1]，10%患者有腦干受累引起的腦干功能障礙。本文復習國內文獻中，LM腦膜腦炎主要的臨床表現有發熱、頭痛7例，惡心、嘔吐6例，意識障礙9例，抽搐發作3例，腦神經受累4例，腦膜刺激征7例，與上述報道基本一致。

有學者研究發現在細菌性腦炎的發病率中LM約為0.7%，平均發病年齡約為20.5歲[11]。本文報道的中國人群LM腦膜腦炎患者發病年齡中位數為34歲，最小者為3個月嬰兒，最大者為75歲老人，與西方學者報道的發病年齡有所不同，可能與種族不同有一定關系。LM腦膜腦炎的腦脊液細胞、蛋白、糖等實驗室指標與其他細菌感染的腦膜腦炎基本相同，但顱內壓升高(81.8%)較為突出。因LM和結核性腦膜炎，隱球菌性腦膜炎及其他中樞神經系統細菌感染在臨床表現和腦脊液常規檢查方面難以區別，確診必須依賴于腦脊液、血液病原學培養。文獻報道LM腦膜腦炎早期的細菌培養陽性率只有50%，當腦脊液的細菌培養為陰性時，病程中復查腦脊液病原學培養也是非常必要的。

頭顱MRI可能對LM的早期診斷至關重要。本文獻復習的11例患者僅有5例有頭顱影像學資料，5例中僅2例有明確炎性病灶，并且均在小腦、腦橋等幕下部位。因此，建議對懷疑LM腦膜腦炎患者首選頭顱MRI+增強檢查，并且可在未發現明確病灶后復查頭顱MRI，以期早期明確病灶部位，有助于早期LM腦膜腦炎的診斷。

此外，36.4%患者遺留有包括腦神經麻痹的后遺癥，這與文獻報道的LM腦膜腦炎患者多為持續性腦神經麻痹等[12]相一致。

LM發病率極低，目前尚無統一的治療標準?；撔阅X膜炎的治療首選頭孢曲松及萬古霉素等抗生素，但LM對于第三代頭孢類藥物天然耐藥，且萬古霉素及碳氫酶烯類抗生素在該病中的應用一直有爭議，因此，除氨芐西林、氨基糖甙類外的抗生素尚無明確推薦?？股刂委煰煶虨?～4周，或熱退后至少再連續用藥1周以上，免疫力低下者可延長療程至6周[12]。本文獻復習中，11例LM腦膜腦炎患者中，青霉素聯合其他抗生素治療者4例，這4例青霉素治療的病例中有2例治愈，1例好轉，1例好轉出院但遺留有外展受限?？梢?，早期應青霉素治療LM腦膜腦炎效果可能較好。

綜上所述，LM腦膜腦炎發病率極低，在國內報道較少，目前尚無統一的診斷及治療標準。臨床上對于化膿性腦膜炎，尤其合并腦實質損害者，需警惕LM感染可能，應注意盡早完善腦脊液及血液病原學檢查，重視頭顱影像學檢查。治療上以青霉素及氨芐西林為首選，控制病情，再根據病原學及藥敏結果調整抗生素種類。對于可疑患者尤其免疫功能低下或使用免疫抑制劑的患者更需警惕LM感染可能，應及早行腦脊液和血液病原學培養，以期早期診治，降低后遺癥的發生及病死率。

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(本文編輯：鄒晨雙)

Listeria monocytogenes meningoencephalitis in China: A case and review of literature

YANGYang,WUWeiping*，CUIFang,SHIQiang,TIANChenglin.

*DepartmentofGeriatricNeurology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China

Corresponding author：WU Weiping,Email：wuwp301@163.com

Objective Patients with Listeria monocytogenes meningoencephalitis(LMME) in China has been published on rare occasions. We have reported 1 case and reviewed the presentations, diagnosis, treatment and prognosis of LMME, in order to diagnose and treat as early as possible.MethodsClinical data of 1 case with LMME in the author′s hospital was retrospectively analyzed.We searched the Medline and Wanfang Database in recent 10 years, then conducted a literature review, and selected 11 cases with LMME infection. The clinical features, diagnosis and treatment of LMME were summarized. ResultsThere were 10 cases searched from 9 literature and 1 case from author′s hospital. There were 6 male and 5 female patients. The median onset age was 34 years old(3 months to 75 years old), and the upper and lower quartiles were 14, 42 years old, respectively. All the cases had fever, temperatures of 9 patients were over 39℃, the highest was 40.7℃. The most common presentations were headache(7/11), nausea and vomit(6/11), unconsciousness(9/11), seizure(3/11), cranial nerve involvement(4/11), mengingeal irritation (7/11), intracranial hypertension(9/11). Study of the cerebrospinal fluid (CSF) showed the median of leukocytes was 529×106/L (110×106/L to 6720×106/L), and the upper and lower quartiles were 110×106/L, 750×106/L. The median of protein level was 1.3 g/L (0.17-3.84 g/L), and the upper and lower quartiles were 0.46 g/L, 2.53 g/L. The median of the ratio of CSF glucose and serum glucose was 0.35(0.02-0.55)，and the upper and lower quartiles were 0.12, 0.43. Intracranial pressure of 9 cases were >200 mmH2O (81.8%). Among the 11 cases, blood culture reports were positive in 6 cases, CSF culture reports were positive in 9 cases, both of them were positive in 4 cases. Intracranial image data were collected in 5 cases, including CT(1 case) and MRI(4 cases). Inflammatory lesions were definitely found in 2 of the 5 cases. Accompanied diseases were observed in 5 cases(rhabdomyolysis, hydrocephalus, liver failure, hepatitis, liver cirrhosis,respectively). Among all the 11 cases, 4 patients were given penicillin and other antibiotics. 2 patients were cured, 1 get better and 1 case get better but had the sequela of ocular abduction disturbance. ConclusionsThe clinical presentations of LMME include intracranial hypertension, headache, consciousness disorder and meningeal irratation. Most of the patients can be diagnosed by blood and CSF culture. It is indispensable to investigate the culture of CSF and blood as early as possible. It is possible to cure the disease by using penicillin as early as possible.

1isteria monocytogenes; 1isteria monocytogenes disease; meningoencephalitis; central nervous infection

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.008

解放軍總醫院臨床科研扶持基金資助項目(2012FC-TSYS-4021)；解放軍總醫院南樓保健適宜技術基金資助項目(2014BJ-JSCX-2005)

100853解放軍總醫院南樓神經內科(楊揚、吳衛平)；神經內科(崔芳、石強、田成林)

吳衛平，Email：wuwp301@163.com

R446.5

A

1006-2963(2016)05-0339-05

2015-01-26)