富血供原發性肝癌周邊部雙重化療栓塞的臨床應用研究

黃新宇,陳方滿,汪國祥,楊肖華,裴仁廣

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院　放射介入科，安徽　蕪湖　241001)

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·臨床醫學·

富血供原發性肝癌周邊部雙重化療栓塞的臨床應用研究

黃新宇,陳方滿,汪國祥,楊肖華,裴仁廣

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院放射介入科，安徽蕪湖241001)

目的：探討碘化油+明膠海綿顆粒+化療藥物混合劑雙重化療栓塞富血供原發性肝癌周邊部的臨床應用價值。方法：選擇影像學顯示為富血供的59例巨塊/結節型原發性肝癌患者，隨機分為兩組進行不同栓塞方法介入治療。A組30例(觀察組)，先行供血動脈灌注化療，后行碘化油+化療藥乳劑化療栓塞，血流稍變慢后，使用碘化油+明膠海綿顆粒+化療藥物混合劑雙重化療栓塞肝癌周邊部；B組29例(對照組)，采用常規介入治療，即先行肝癌供血動脈灌注化療，后行碘化油+化療藥乳劑化療栓塞，供血動脈較粗者追加少許明膠海綿顆粒栓塞。結果：A組AFP陽性19例，治療后下降16例，下降率84.2%(16/19)；B組AFP陽性21例，治療后下降11例，下降率52.4%(11/21)；A組部分緩解率56.7%(17/30)，B組部分緩解率27.6%(8/29)。A組1、2、3年生存率分別為63.3%(19/30)、43.3%(13/30)、30%(9/30)，B組為34.4%(10/29)、24.1%(7/29)、17.2%(5/29)。兩組間在AFP陽性患者AFP值的下降、部分緩解率、生存率方面差異有統計學意義(P1=0.032，P2=0.024，P3=0.001)。結論：碘化油+明膠海綿顆粒+化療藥物混合劑雙重化療栓塞富血供原發性肝癌周邊部較常規介入治療更有效。

原發性肝癌；富血供；碘化油；明膠海綿顆粒；化療栓塞

肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是原發性肝癌的首選非手術療法，近期療效得到廣泛認可。由于常規TACE存在栓塞不完全、側枝循環形成等原因致癌細胞殘留或易復發及轉移，中遠期療效并不理想。本研究在栓塞方法上加以改進，即對富血供原發性肝癌先行供血動脈灌注化療，后行碘化油+化療藥乳劑化療栓塞，血流稍變慢后，再使用碘化油+明膠海綿顆粒+化療藥物混合劑雙重化療栓塞肝癌周邊部，取得較好的療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2009年8月～2013年8月間收治的59例富血供肝癌患者，男48例，女11例，年齡30～78歲。所有病例均行CT 和(或)MRI、AFP等檢查，按原發性肝癌診斷規范(2011版)，臨床診斷成立，12例行肝臟穿刺活檢獲得病理學診斷。入組條件：①肝臟單發或多發(不多于5個)病灶，CT和(或)MRI強化明顯；②AFP陽性者，AFP≥400 ng/mL；③肝功能Child A或B級；④DSA顯示腫瘤為富血供，且單個病灶供血動脈不多于兩支；⑤預計生存期在3月以上、TACE至少2次。均獲得患者知情同意。兩組患者術前一般資料無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1兩組患者治療前一般資料

組別n性別(男/女)年齡(<50歲/≥50歲)AFP(陽性/陰性)HBV(陽性/陰性)A組3024/610/2019/1120/10B組2924/57/2221/822/7χ2值0.0740.6080.5570.608P值0.7860.4360.4560.436

1.2方法采用Seldinger技術穿刺患者股動脈，引入導管。先行相關動脈造影以明確腫瘤血供，再超選供血動脈。灌注化療藥物亞葉酸鈣0.2～0.4 g/氟尿嘧啶500～1000 mg、阿霉素類或絲裂霉素10～20 mg。隨后對照組使用碘化油5～15 mL+絲裂霉素或阿霉素類10～20 mg制成的乳劑進行栓塞，至碘化油不能進入為止，必要時追加少許明膠海綿顆粒栓塞供血動脈；觀察組在乳劑栓塞中發現血流變慢時停止，在余下栓塞乳劑中加入細小的明膠海綿顆粒，充分混合后對腫瘤周邊部進行栓塞，至腫瘤染色消失為止。

1.3TACE器材、設備數字減影血管造影機(SIEMENS公司Angio-Plus)；穿刺針及造影導管(美國COOK公司)；導絲(J型，日本Terumo公司)。

1.4復查項目及觀察內容復查腹部CT或MRI、AFP等項目，下次介入治療時DSA造影復查。觀察患者臨床癥狀(體征)及一般情況改善(AFP下降、病灶變化情況)，進行臨床評效，并記錄生存期。

1.5統計學處理采用SPSS 16.0統計分析軟件。計數資料采用卡方檢驗，兩組病人累積生存期采用Kaplan-Meier和Long-Rank檢驗。P<0.05認為有統計學差異。

2　結果

2.1臨床癥狀(體征)改變情況觀察組30例中23例有上腹部飽脹不適、右上腹疼痛、乏力等癥狀，體征有肝區觸痛、肝大、捫及包塊等；治療后17例明顯減輕或消失，改善率73.9%(23/30)。對照組29例中24例有相關癥狀及體征，治療后15例明顯減輕或消失，改善率62.5%(15/24)。兩組差異無統計學意義(χ2=0.704，P=0.401)。

2.2影像學表現觀察組大多數病例病灶縮小，其中縮小>50%者14例，最明顯者達90%以上。多數患者病灶被碘化油密實充填，邊緣清晰銳利，部分病灶中間有壞死，無明顯強化、染色；病灶仍有輕度強化的，染色范圍明顯縮小、減淡。對照組5例病灶縮小>50%，多數有碘化油缺損區，仍有較明顯強化、染色。參照RECIST實體瘤療效評價標準(完全緩解：全部病灶完全消失，至少持續4周;部分緩解:最大徑總和變化縮小至少30%，至少持續4周)進行療效評價，無完全緩解病例，觀察組部分緩解率為56.7%(17/30)，對照組部分緩解率為27.6%(8/29)。兩組間差異有統計學意義(χ2=5.107，P=0.024)，見圖1。

a.介入前：肝左葉較大癌腫，強化明顯；介入后：病灶明顯縮小，碘化油沉積良好，無強化。

b.首次介入治療DSA片：病灶血供豐富、染色濃，栓塞后染色消失，碘化油沉積良好。

c.DSA復查，病灶明顯縮小，無強化。

圖1典型病例介入治療前后MRI、DSA片病灶變化

2.3AFP值下降情況觀察組AFP陽性者19例，治療后下降16例，明顯下降14例，轉陰6例，下降率84.2%(16/19)；對照組AFP陽性者21例，治療后下降11例，明顯下降6例，轉陰3例，下降率52.4%(11/21)；兩組間差異有統計學意義(χ2=4.607,P=0.032)。

2.4累計生存率生存期為從入組開始，至患者死亡或末次隨訪的時間。隨訪時間最長66月。觀察組1、2、3年生存率為63.3%(19/30)、43.3%(13/30)、30%(9/30)，對照組為34.4%(10/29)、24.1%(7/29)、17.2%(5/29)。兩組間差異有統計學意義(P<0.01)，見圖2。

圖2兩組患者總生存時間-生存率曲線圖

2.5術后不良反應觀察組術后出現化療栓塞不良反應20例，發生率66.7%(20/30),對照組為17例，發生率58.6%(17/29)。主要有上腹部疼痛、惡心嘔吐、發熱等，均為TACE常見反應。對癥處理后不良反應多在3～5 d內緩解。無肝衰竭、死亡等嚴重并發癥發生。

3　討論

原發性肝癌惡性程度高，預后差，大多數患者確診時已屬中晚期而失去手術切除機會。經導管肝動脈灌注化療栓塞術已被公認為肝癌非手術療法的首選方法，近期療效令人矚目[1-3]。介入治療肝癌的本質是超選供養動脈實施局部化療，并加以栓塞，使腫瘤細胞在受高濃度化療藥物持續殺傷的同時因缺血、缺氧而死亡。

碘化油-化療藥物乳劑經肝動脈進入癌灶內可使高濃度化療藥物在瘤內保持較長時間，同時碘化油可栓塞瘤內血管，阻斷瘤細胞的血液供應。碘化油在腫瘤內充填程度與療效密切相關，越密實，腫瘤壞死率越高，療效越好。但實際工作中我們發現，隨著碘化油-抗癌藥乳劑進入瘤體達一定量時，栓塞劑不再容易進入，致病灶不能被碘化油-抗癌藥乳劑完全充填，特別是腫瘤邊緣及血管門處留有缺損區。對瘤血管增粗、血供豐富的患者，為防止病灶內的碘化油受血流沖擊過快流失、影響療效，常使用明膠海綿顆粒作為補充栓塞劑栓塞供血動脈。張杰等[4]選用明膠海綿顆粒聯合THP碘化油乳劑化療栓塞治療巨塊型肝癌36例，在腫瘤壞死率、AFP下降、延長患者生存期方面較單純碘化油乳劑化療栓塞有更好的療效。陳廣等[5]采用CT灌注成像技術顯示：明膠海綿+碘化油栓塞可更有效減少TACE術后肝癌組織動脈灌注，較單純碘化油栓塞效果好。吳漢平等[6]建議為防止栓塞不夠徹底及瘤周側枝動脈血流對瘤內沉積碘化油沖刷流失，可聯合使用2種栓塞劑以加強栓塞效果。

碘化油-抗癌藥乳劑栓塞腫瘤血管及瘤床后，用明膠海綿顆粒行補充性小動脈栓塞，因明膠海綿顆粒直徑相對較大，主要停留在細小動脈處，這樣就在碘化油與明膠海綿顆粒栓塞水平間留有間隙，易形成負壓，促使異常側枝循環開放及門靜脈參與供血。缺血缺氧刺激腫瘤細胞分泌促血管生成物質功能增強，致新生腫瘤血管形成。隨著時間延長，明膠海綿顆粒逐漸分解可使阻斷血流復通，沉積在腫瘤內的碘化油易被血流沖刷流失及廓清。因此常規的肝癌TACE方法只能使碘化油缺損區癌細胞短時間缺血缺氧，難以完全殺滅腫瘤細胞，致癌細胞殘留或易復發及轉移，即使多次治療，中遠期療效仍不理想。

近年來有學者嘗試把明膠海綿顆粒作為化療藥物的載體使用[7]，明膠海綿具有形態可變、易制作、吸附性強、可降解、價格低廉等優點。吸附充填化療藥物的明膠海綿顆粒停留在腫瘤近端供血動脈內，對化療藥物起緩釋作用，因其具有可降解的特性更提高了化療藥物在局部組織中的生物利用度。本研究在現有肝癌TACE栓塞方法上進行改進，對富血供肝癌病灶先用碘化油-抗癌藥乳劑對腫瘤瘤體及毛細血管床進行栓塞，待血流變慢后再用碘化油-抗癌藥-明膠海綿顆?；旌蛣┧ㄈ[瘤邊緣部及近端供血小動脈。初步結果顯示在AFP下降率、病灶部分緩解率、累計生存率方面均高于常規TACE組，療效優于后者。觀察組有兩例患者介入治療后行手術治療，病理提示1例腫瘤細胞完全壞死，1例僅邊緣少許癌細胞殘留。分析和推測作用機制可能為：三者混合后碘化油及化療藥物充填、吸附于明膠海綿間隙，碘化油、明膠海綿顆?？蓪δ[瘤最活躍的周邊部的雙重栓塞具有協同作用，延長其吸收清除時間，繼發形成的血栓更加牢固，使血管再通時間延長、側枝循環難以形成，致腫瘤細胞長時間缺血缺氧；隨停留在腫瘤近端的明膠海綿顆粒的分解，吸附其中的高濃度化療藥物緩慢釋放可持續殺傷碘化油缺損區腫瘤細胞；癌腫內的碘化油亦免遭血流沖擊過快流失，在病灶內能存留更長時間；既阻斷腫瘤的供血動脈使腫瘤缺血缺氧時間更長、又增加腫瘤周邊部的化療藥物濃度及作用持續時間，有可能在側枝循環、新生腫瘤血管、門靜脈代償供血前即已將腫瘤殺滅或抑制，從而提高療效。

本研究采用的化療栓塞方法初步應用顯示效果良好，而且簡便易行、價格低廉，為肝癌的化療栓塞方法改進提供依據。我們的病例數不多，改進后的栓塞方法較常規TACE有更好療效的具體的作用機制需進一步臨床大樣本來驗證。

[1]ACHENBACH T,SEIFERT JK,PITTON MB,etal.Chemoembolization for primary liver cancer[J].Eur J Surg Oncol,2002,28(1):37-41.

[2]CHEN MS,LI JQ,ZHANG YQ,etal.High-dose iodized oil transcatheter arterial chenoembolization fou patients with large hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2002,8(1):74-78.

[3]呂嘉玲，杜端明，劉鵬程，等.TACE治療原發性肝癌的遠期療效分析[J].中國介入影像與治療學,2012，9(2)：114-117.

[4]張杰，荊濤，江茂情，等.明膠海綿顆粒聯合碘油乳劑在TACE治療巨塊型肝癌的臨床應用價值[J].現代實用醫學,2015，27(5)：567-568.

[5]陳廣，賀文，馬大慶，等.明膠海綿顆粒對動脈化療栓塞術后肝癌瘤組織CT灌注參數的影響[J].山西醫藥雜志,2010，39(7)：585-588.

[6]吳漢平，馮敢生.肝癌介入治療的現狀與展望[J].臨床放射學雜志，2005,24(3):273-276.

[7]敖勁，張躍偉，徐克.明膠海綿顆粒經動脈栓塞治療原發性肝癌的研究現狀[J].介入放射學雜志，2011，20(12)：1010-1013.

Clinical outcomes of double chemoembolization for primary hepatocellular carcinoma with rich blood supply

HUANG Xinyu, CHEN Fangman, WANG Guoxiang, YANG Xiaohua, PEI Renguang

Department of Interventional Radiology, The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College, Wuhu 241001, China

Objective：To evaluate the clinical efficacies of double transarterial chemoembolization of the primary liver carcinoma with peripherally well-supplied blood by supplemental using gelatin sponge particles and iodized oil.Methods:A total of 59 patients of giant/nodular primary hepatocellular carcinoma displaying rich blood supply on hepatic angiography were recruited, and randomized into group A(n=30) and group B(n=29). Patients in group A underwent initial transarterial chemoembolization, followed by chemoembolization with gelatin sponge particles plus anticancer drugs(emulsion). Supplemental iodized oil and gelatin sponge particles were used with chemotherapeutic drugs to obstruct the peripheral blood supply to the tumors upon the blood supply being slowed down. Patients in group B were given conventional chemoembolization, followed by iodized oil and chemotherapeutic drugs, and small dose of gelatin sponge particles were used in patients with relatively larger arteries. Positive alpha fetoprotein(AFP), clinical response and overall survival rate were analyzed and compared between groups. Results: Of 19 and 21 patients with positive alpha fetoprotein in group A and group B, the AFP levels were declined in 16(84.2%; 16/19) and in 11(52.4%; 11/21) after therapy. Partial clinical response was 56.7%(17/30) for group A and 27.6%(8/29) for group B. Survival rate of 1-, 2- and 3-year was 63.3%(19/30), 43.3%(13/30) and 30%(9/30); 34.4%(10/29), 24.1%(7/29) and 17.2%(5/29), respectively for group A and group B (P=0.024). The two groups were significantly different regarding the declined AFP, partial clinical response and survival rate(P1=0.032, P2=0.024, P3=0.001, respectively). Conclusion:Transarterial chemoembolization with supplemental use of gelatin sponge particles and iodized oil may lead to better chemotherapeutic efficacies than conventional chemoembolization for primary unresectable hepatocellular carcinoma with rich blood feeding arteries.

hepatocellular carcinoma; rich blood supply;iodized oil;gelatin sponge particles;chemoembolization

1002-0217(2016)05-0442-04

弋磯山醫院三新項目(Y1330)

2016-02-19

黃新宇(1970-)，男，副主任醫師，(電話)13695537956，(電子信箱)whyjshhxy@sina.com.

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10.3969/j.issn.1002-0217.2016.05.010