2-(2,2-二苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑的合成工藝優化

袁 琳

(吉林省藥物研究院，吉林 長春 130061)

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2-(2,2-二苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑的合成工藝優化

袁 琳

(吉林省藥物研究院，吉林 長春 130061)

利用1-氰-2,2-二苯環丙烷與乙二胺對甲苯磺酸合成了2-(2,2-二苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑。重點考察了反應溫度、反應時間、冷卻溫度等影響因素來討論合成工藝的研究。實驗結果表明：反應體系升溫至205 ℃，反應80 min，反應完畢后，降溫至70 ℃左右，2-(2,2-二苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑收率可達到96.9%。該方法操作簡單，原料及試劑來源方便，反應過程毒性小，目標產物收率較高，適合工業化生產。

2-(2,2-二苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑；合成；西苯唑啉；優化

琥珀酸西苯唑啉[1-4](Cibenzoline)化學名為2-(2,2-二苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑珀酸鹽。常用于防治室性或室上性心律失常，尤多在新發生的心肌梗塞時應用。也用于心房顫動、心房撲動恢復節律后的維持治療。本品為咪唑類衍生物，具有抗心律失常作用，既具Ⅰa類抗心律常藥的作用，又有Ⅲ類和Ⅴ類者的特點，即抑制Na+通道，減少Na+內流，降低0相最大上升速率和幅度，減慢傳導速度；抑制鉀通道，減少K+外流，延長動作電位過時程；抑制Ca2+通道，減少Ca2+內流，減弱心肌收縮力。本品口服吸收良好，生物利用度大于90%[5-6]。服藥后1 h血藥濃度達峰值。與血漿蛋白的結合率約60%。約60%以原形藥物自尿排泄。t1/2為7 h。有效血藥濃度0.2～0.4 mg/L[7]，超過1.8 mg/L則可能中毒[8-10]。主要以原形經腎排泄，排泄較快，24 h可完全排泄，t1/2為7～15 h。本品由日本研制開發，為抗心律失常藥。1991年本品片劑上市，1993年針劑上市?，F原料和片劑收載入日本藥局方15版。本品注射劑主要用于重癥心律失常病人的急救。我國尚無產品上市。

西苯唑啉，中文別名2-(2,2-二苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑，是琥珀酸西苯唑啉的重要中間體，合成琥珀酸西苯

唑啉的關鍵，文獻[11]中采用1-氰-2,2-二苯環丙烷與乙二胺對甲苯磺酸加熱至200 ℃保持2 h，反應完畢混合物冷卻，加入氫氧化鈉水溶液，后加入氯仿提取，干燥過濾后用石油醚重結晶，得到目標產品。該實驗溫度高反應時間稍長，后處理利用了有毒溶液氯仿，對環境造成了一定的影響，干燥后的固體無法用極性很小的石油醚進行重結晶，經過高溫反應后，蒸干氯仿得到的油狀物質，后處理難度加大，得到的目標產物純度降低。本文對該合成路線進行了綜合分析，優化了合成工藝，使該反應毒性降低，節約能源和時間，提高了純度，更加適合工業化生產。

1 實 驗

1.1 試劑與儀器

FA型電子分析天平；SHZ-D(Ⅲ)型循環水式真空泵；85-1A磁力攪拌器。

乙二胺單對甲苯磺酸鹽，由西安科創藥業有限責任公司 提供，含量在98.7%，1-氰基-2,2-二苯基環丙烷，由北京百靈威科技有限公司提供，含量在98%。其它試劑均為AR。

1.2 合成方法

分別把2.3 g乙二胺單對甲苯磺酸鹽和4.8 g 1-氰基-2,2-二苯基環丙烷加入三口燒瓶中，反應體系升溫至205 ℃，攪拌溶解，反應80 min。反應完畢后，降溫至70 ℃左右，向反應體系加入1.0 g氫氧化鈉和水的混合溶液，繼續攪拌，攪拌至出現淡黃色固體完全出現，靜置，用二氯甲烷提取3次，合并有機層，有機相用無水硫酸鈉干燥?；厥杖軇┲粮?，得黃色固體2.6 g，收率為96.9%。

2 結果與討論

經預實驗，影響2-(2,2-二苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑生成的因素主要有反應溫度、反應時間和冷卻溫度，這些指標直接影響到生成物的純度和產率。

2.1 反應溫度對反應的影響

該反應的時間較高，在做微量試驗的時候可以選擇用油浴控制溫度。溫度對反應影響較大，溫度過低反應不完全。反應溫度過高，副產物增多，目標化合物產率降低。文獻中溫度時200 ℃，該實驗通過改變試驗的溫度，提高產率并減少了副產物。固定反應時間都為80 min，詳見表1。

由表1可以看出，提高反應溫度確實可以提高目標化合物的產率，但是卻有一定的限度，超過210 ℃，副產物逐步增多，產率降低，所以，溫度必須要控制在205～210 ℃這個范圍之內。

2.2 反應時間對反應的影響

在大量實驗的基礎上，根據液相色譜監測，反應溫度對目標產物的產率也有很大的影響。文獻中反應時間是2 h，實驗證明反應在80 min時產率最高，反應最完全，后處理最方便。固定反應溫度都為205 ℃，詳見表2。

表2 反應時間與產物產率的關系實驗數據

續表2

8096.99094.310081.411074.612070.2

2.3 冷卻溫度對反應的影響

反應進行完畢要降溫加入氫氧化鈉水溶液，文獻中要冷卻至室溫，但是在具體操作中發現冷卻至室溫后生成物已經全部凝固成固體，加入氫氧化鈉水溶液已經無法將混合物進行攪拌，所以在大量實驗的基礎上，可以在混合物降溫至70 ℃的時候加入氫氧化鈉水溶液，不但可以方便攪拌，對目標化合物的產率也沒有影響。如果低于70 ℃，混合物馬上就凝固。

2.4 萃取溶液對反應的影響

文獻中利用氯仿對反應液進行萃取，文本改用二氯甲烷做溶劑進行萃取，實驗結果一致，目標產物的收率不變。用二氯甲烷的最大好處就是大大的降低了反應過程的毒性。

根據改進的合成工藝過程，進行大規模實驗，通過實驗可以看出該實驗工藝更加大規模生產。表3和表4明確的表明工藝的參數和產品的性狀，可以看出通過該工藝方法能夠得到高收率，性狀良好的目標化合物。

表3 目標化合物的工藝數據

表4 目標化合物的工藝數據

3 結 論

通過上面的大量實驗證明，得到了合成2-(2,2-二苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑的最佳方法，收率為96.9%：

(1)反應溫度控制在205～210 ℃；

(2)反應時間固定在80 min；

(3)反應完畢后混合液冷卻到70 ℃；

(4)用二氯甲烷對反應混合液進行萃取。

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Optimization of Synthetic Technological Conditions for 2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole

YUANLin

(Jilin Institute of Materia Medica, Jilin Changchun 130061,China)

2-chloroquinoline-3-carbaldehyde was synthesized by the reaction of 1-cyano-2,2-diphenyl-cyclopropane and ethylene diamine monotosylate was synthesized. The reaction temperature, reaction time and the cooling temperature were inspected. The results of test showed that reaction system heated up to 205 ℃ for 80 min, after the completion of reaction, cooled to about 70 ℃. The yield of 2-(2,2-Diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole was 96.9%. The method has the advantages of simple operation, convenient source of raw materials and reagents, small toxicity reaction process, cost-effective and the high yield, which is suitable for industrialized production.

2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole; synthesis; cibenzoline; optimization

袁琳(1982-)，女，助理研究員，主要從事藥物合成。

O626.23

B

1001-9677(2016)020-0059-03