磁共振新技術評價帕金森病治療效果的應用價值

董艷超++劉蘭祥

帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種嚴重的神經退行性疾病，PD的主要臨床癥狀是靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢反射障礙[1]，已經成為繼阿爾茲海默癥之后，又一個給人類帶來沉重災難的神經系統病變[2]。最近一項流行病學調查表明，全球目前已經有超過500萬的PD患者，而中國患者占了47%[3]。目前，PD患者的治療主要依賴于藥物，PD的治療藥物主要有傳統藥物及神經保護藥兩大類[4]。也有報道，外科治療對PD的治療有相當可觀的療效，例如精準核團毀損術（Surgical ablative therapy）及腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）[5]等。

上述治療方式均有研究證實其療效，但卻缺乏統一的療效評價系統?，F階段，研究者們主要通過統一帕金森病評分量表（Unified Parkinsons Disease Rating Scale，UPDRS）對其療效進行綜合評價[6]。然而UPDRS卻主要關注患者行為學的表現，未能真正的發現PD發病的病理生理學本質：黒質-紋狀體通路的器質性病變。因此，臨床上尚缺少一種能夠直觀地、敏感地發現PD患者腦內深部核團精細改變的影像學方法，并對PD治療療效進行影像學評價。MRI新技術具有軟組織分辨率高、成像序列多等特點，既可以分析腦部結構又可以分析腦區功能，越來越受到研究者們的重視，近年來應用MRI新技術進行PD療效評價的報道也越來越多。因此，本文介紹近年來MRI新技術在評價PD患者治療療效中的研究進展。

1 磁共振技術

MRI各種技術中，報道較多主要有血氧水平依賴磁共振成像、灌注加權磁共振成像、磁共振波譜成像、磁敏感加權成像以及擴散張量成像等技術，本文將就上述磁共振新技術對于PD治療效果評價分別闡述。

1.1血氧水平依賴磁共振成像（Blood oxygen level-dependent，BOLD-fMRI） BOLD技術于1990年首次由美國貝爾實驗室學者塞基·奧格瓦提出[7]。其原理主要利用脫氧血紅蛋白（Deoxyhemoglobin，dHb）與氧合血紅蛋白（Oxyhemoglobin，HbO2）順磁性差異實現成像，而dHb較HbO2更具有順磁性，因此dHb可看成一種天然對比劑，藥物治療或是手術治療最終目的是改善PD患者的運動異常狀態。一旦大腦某部分腦區功能狀態的改變就可以導致血液中氧合血紅蛋白含量上升，相對的BOLD信號也會隨之加強。作為可以監測腦內神經元功能的磁共振檢查技術，BOLD-fMRI技術可以敏感發現腦內各個腦區神經元活動變化情況，監測PD患者治療后腦內各腦區神經元微弱變化，也會被此技術敏感的捕獲。

目前有許多研究者利用左旋多巴，阿普嗎啡等藥物治療PD患者，并利用BOLD-fMRI對治療組以及對照組的腦部進行掃描，發現大腦內許多腦區存在明顯差異。德國烏爾姆大學Kraft教授等對左旋多巴治療的12個PD患者及12個健康對照進行研究，發現未接受左旋多巴治療前丘腦及殼核的BOLD信號減低，而左旋多巴治療后BOLD信號慢慢接近正常對照組，但大腦皮層未發現明顯差異[8]；外國學者Buhmann等也有同樣的發現，Buhmann等對8例未接受過藥物治療的PD患者進行研究，發現左旋多巴攝入后，PD患者初級運動皮層（primary motor area，M1），輔助運動區（supplementary motor areas，SMA）BOLD信號較未攝入時明顯增加[9]；Ng等在2010年對10例PD患者以及10名健康對照進行研究，也得到了同樣結果[10]。2014年最新文獻報道，Martinu等對左旋多巴治療后PD患者進行研究，發現輔助運動腦區BOLD信號明顯高于未接受治療組[11]。上述結果均證實了左旋多巴治療后，PD患者運動相關腦區神經元活動恢復正常，BOLD信號增加。

阿普嗎啡治療PD患者的實驗研究中，卻得到了相反的結果，阿普嗎啡治療后的PD組患者雙側額葉中央前回BOLD信號會明顯降低，Peters等學者對7例PD患者進行研究證實阿普嗎啡確實可以降低雙側中央前回的BOLD信號[12]。

最近，有文獻報道稱外科治療后，PD患者腦內某些腦區BOLD信號會發生有規律的改變。近期，Holiga等研究發現，DBS可以提升腦內運動皮層的網絡連接，增加該部分腦區的BOLD信號，本實驗研究還應用微小損傷（microlesion effec，MLE）治療PD患者，發現不僅運動皮層BOLD信號明顯增加，還會使受損的腦干恢復功能，增加腦干BOLD信號[13]；美國梅雅醫院的學者Emily等對10例接受DBS手術的PD患者進行研究，發現運動運動皮層以及邊緣系統BOLD信號明顯增加[14]。外科手術使PD患者癥狀改善，使某些腦區神經功能恢復，研究者們發現治療后的PD患者運動相關腦區BOLD信號均能明顯升高。

上述研究均發現治療后PD患者腦內區域BOLD信號有規律的改變，利用BOLD信號強度改變情況將PD患者治療療效進行量化，可以為臨床治療PD患者進行指導。因此，其可能成為評價PD患者治療療效的一種新手段。然而，目前fMRI也存在一些難以解決的問題，例如，圖像的幾何失真以及Nyquist偽影等問題的存在也限制了此技術的應用[15]。

1.2灌注加權磁共振成像（Perfusion weighted imaging，PWI-MRI） PWI技術是一種利用血管內對比劑，對所選定層面進行多次掃描，獲取感興趣區一系列對比劑流動參數，包括：血容量（Blood volume，BV）、血流量（Blood flow volume，BF）、平均通過時間（Mean transmit time，MTT）等[16]。此技術將功能及形態有機結合，在顯示良好的解剖細節的同時，可以獲得上述灌注參數，進而較為特異地對組織器官的血流灌注狀態進行量化評價，形象地探測病變組織的微循環血流信息。其中動脈自旋標記技術（Arterial spin labeling，ASL）是一種不需引入外源性對比劑的新興技術，標記血液中自由擴散的水分子作為對比劑[17]。有研究證明治療后的PD患者某些腦區血流會發生變化，這就給應用PWI技術監測PD治療療效提供理論基礎。

Brusa等對比PWI與PET顯示：PWI可以敏感探測到腦內基底神經節區灌注指數BF，能夠達到與PET同樣的效果。并且，利用阿普嗎啡對PD患者進行治療后，發現在PWI上呈現出BF恢復到正常人水平[18]，初步證實PWI可以對PD治療療效進行量化。Kevin等對21例PD患者接受藥物治療，并應用ASL技術進行研究發現，治療后的PD患者全腦的BF會輕度降低，某些感興趣區的腦BF也會下降，包括丘腦、中腦等位置[19]；而華盛頓大學教授Stephanie等應用ASL技術與BOLD技術對比監測tozadenant（SYN115）治療PD患者，也證實了同樣的結果，顯示治療后PD患者雙側丘腦較未接受治療的患者局部腦BF降低，并且，實驗結果表明ASL技術較BOLD要更為敏感[20]。上述研究均利用BF對PD患者基底節區或丘腦等腦區進行研究，發現同樣的結果。研究顯示治療后PD患者某些特定腦區BF均降低，也就是說，BF可能成為一種能夠對PD患者治療療效進行評價的另一個量化指標。

目前還沒有人對DBS術后腦PWI成像進行研究。雖然PWI有很多參數可供選擇，BF是其中研究較為多見的參數。但是，PWI技術也同樣存在一些問題難以解決，例如，成像時間較長，患者難以接受，掃描層面較少，獲得信息少等。還有，由于PD病理改變主要在于神經元的變性，而并非血管源性病變，PD患者腦內血流情況只有在某些腦區神經元興奮活動十分明顯后才會發生改變。因此，上述針對神經元進行治療的辦法都很難在血流上產生巨大的改變。以上原因可能都限制了PWI應用于監測PD患者治療效果的實用價值。

1.3磁共振波譜成像（Magnetic resonance spectroscopy，MRS） MRS是測定在體組織內某一特定區域內化學成分唯一的無創性技術，此技術將磁共振成像與磁共振波譜技術結合起來，使在活體上選擇性、無創定量測量組織內分子結構、分子化學環境變化、分子存在狀態成為可能，這是以往任何一種成像方法都難以企及的。MRS可檢測的原子核主要有1H、31P、13C、19F等，此技術可檢測出所有含有上述原子核的代謝物。某些疾病發生發展過程中，往往會有明顯代謝產物的異常。因此，MRS技術在疾病早期診斷、鑒別診斷及監測療效等方便都具有相當大的臨床價值。

早在上世紀90年代，英國科學家Ellis就利用MRS技術對左旋多巴治療的PD患者進行研究，對比對照組發現，治療組殼核N-acetylaspartate（NAA）/choline（Cho）較未治療組比值下降，認為MRS可以成為一種新的評價左旋多巴藥物療效的手段[21]；Bagga等應用1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridin （MPTP）誘導制作PD大鼠模型，模型制作后同時應用左旋多巴進行治療，利用MRS監測技術進行頭部掃描，發現未經治療的PD大鼠較正常對照組紋狀體及嗅球部r-氨基丁酸（GABA）及肌醇含量明顯增加，大鼠前爪肌力下降，而左旋多巴治療后氨基酸及乙酸鹽水平較未經治療組明顯恢復，肌力明顯改善[22]；因此，此實驗不僅證實了急性左旋多巴治療可以恢復大腦功能和運動機能，還可以證實，MRS可以對PD藥物治療效果進行評價。最近，Rosella等學者對20例PD患者及15名健康對照進行研究發現，PD患者運動皮層的NAA/ Cho， NAA/creatine （Cr）比值明顯低于正常對照組，羅匹尼羅（ropinirole）治療后的患者UPDRS評分明顯改善，大腦運動皮層NAA/ Cho，NAA/ Cr比率明顯增加，與UPDRS增加存在明顯相關性[23]。這項研究更進一步證實藥物治療可以改善腦內物質代謝情況，并且更能說明MRS可以敏感的發現腦內物質代謝的微弱變化。

最近，Melon等證實丘腦底核DBS術后，6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）模型大鼠紋狀體區谷氨酸、谷氨酰胺和GABA水平較未接受治療組明顯降低，但是在黒質區卻未發現同樣的結果[24]；2008年Llumiguano等學者對13例PD患者進行丘腦底核DBS手術前后MRS對比，發現DBS術后大腦皮層NAA/ Cho， NAA/ Cr明顯增加，并且，發現增加的比率與UPDRS評分存在明顯的相關性[25]；Baik等對15例PD患者接受丘腦切開手術前后進行MRS掃描，發現術后80%的患者黒質NAA/Cho較術前減低，67%的患者丘腦區也有上述比值的下降[26]。上述研究對NAA/Cho關注度很高，研究者們也得到同樣的結果。所以說，NAA/Cho是一種評價臨床癥狀改善十分有價值的指標，也就是說MRS技術可以在評價PD治療療效方面起到十分重要的作用。

MRS技術能夠靈敏地發現腦內某區域NAA、 Cho及 Cr等物質微弱的變化，然而，由于我們研究一般都有諸如NAA/Cho，NAA/Cr等比值形式表示。因此，這種分析技術可能引起的誤差要較絕對定量變化大，出現病變中代謝物輕微的改變而比值顯示過大，而同向性巨大變化而比值顯示微弱等問題。所以，MRS比值法監測PD患者腦內代謝物質變化時要對比值及物質變化情況考慮周全，才可以得到想要的數據。

1.4磁敏感加權成像（Susceptibility weighted imaging，SWI） SWI技術是美國學者Sehgal等首先發明并使用的，此技術是利用不同組織間磁敏感特性的不同而進行成像的，發明之初，主要利用血液中dHb及HbO2磁敏感特性的差異進行成像，因此，又被稱為高分辨BOLD血管成像。由于病變時腦內某些組織會有鐵離子的沉積，而使得組織間磁敏感特性發生變化，所以，目前有許多學者利用SWI技術對腦內鐵含量的多少進行分析。有研究表明，PD患者黒質區鐵離子異常沉積，這為SWI技術應用于PD監測提供可能?，F階段，應用SWI技術對PD患者動態監測主要通過兩種途徑：①采用相位圖相位值進行監測；②采用T2*圖（橫向弛豫時間）上T2*值進行監測。

目前研究者們采用T2*對PD治療療效進行評價的研究較多。國內學者應用中醫療法對PD患者治療，并應用MRI技術對治療效果進行評價，研究發現黒質區及蒼白球區T2*值較未治療時明顯升高。有文獻報道：R2*比T2*對PD治療療效評價更敏感，而R2*=1/T2*，被稱為橫向弛豫率，Ulla等研究者應用R2*值對14例PD患者進行長達3年的隨訪發現，PD患者黒質及紋狀體R2*值明顯升高，對照組變化則不明顯，他們還發現R2*值減低與運動癥狀加重存在明顯相關性，因此，Ulla認為R2*值可以成為監測PD患者病情進展的指標，同樣可以成為監測PD患者治療療效的量化指標[27]。Devos等應用R2*對治療后的PD患者腦黒質區及殼核進行研究，發現早期治療的患者R2*值較晚期治療患者R2*值明顯升高[28]。應用SWI技術可以對治療后患者腦內某些核團鐵離子沉積改變情況進行評價，可以得到相對較理想的結果，尤其采用T2*或R2*值等標，可以對治療效果進行量化，給臨床治療PD患者提供可靠的指導。

1.5擴散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI） DTI技術是近年來發展的一項新技術，利用水分子各項異性擴散運動的原理，利用相應的算法評價組織內微觀結構的方向性及完整性的成像技術，由于其對于腦組織的微觀結構變化非常敏感，有許多研究者利用DTI技術對PD患者腦內神經元病變程度進行評價。DTI技術也可以將腦白質內各向異性擴散的水分子進行量化，DTI的量化指標主要有各項異性值（Fractional anisotropy，FA）平均擴散率（Mean diffusivity，MD）值等，用FA、MD值大小反映腦白質纖維的組織結構空間方向性和完整性。目前治療PD患者的治療目的主要在于營養神經元或抑制神經元損傷，防止腦內神經元丟失。因此，DTI技術對于探測治療后PD患者腦內核團變化十分具有可行性。

現階段，研究者更加關注利用DTI技術對PD早期診斷，Vaillancourt等研究表明，利用FA值對PD患者早期診斷，其靈敏度及特異度均可達到100%[29]；國內學者應用FA值對PD患者黒質區進行研究，發現PD患者黒質區FA值較正常對照組減低[30]。Péran等的研究發現不僅黒質區的FA值明顯減低，丘腦的MD值明顯升高[31]。然而，目前利用FA值對PD患者治療后腦內變化情況的報道較少。最近，有文獻報道，接受多巴胺藥物替代治療的患者，胼胝體、內囊后肢、扣帶回、右丘腦等位置FA值較非治療組明顯增高，而兩組間MD值無統計學差異[32]，FA值較MD值更加具有優勢。雖然，目前研究者對于DTI技術關注較少，但是，FA值對于監測腦內微結構改變的靈敏度越來越收到人們的重視，可以說FA值會是一個更加敏感的監測指標。由于DTI技術還具有掃描時間短，獲得參數多等優點，所以說，未來研究者們將會更加關注DTI技術，應用其對PD患者治療療效進行評價的研究也將陸續增多。

2 結論及展望

隨著研究手段及技術的發展，將會有越來越多新的成像方法涌現。MRI技術不僅能夠對PD患者腦組織進行成像，還能為提供PD患者腦內生物學變化的信息，為人類監測PD患者治療療效提供準確的指導。但是，現階段PD患者治療手段并未完全統一，研究者們對于諸多的治療結果結論也并非完全一致，而MRI成像技術還有很多難題需要突破。雖然應用MRI技術對PD患者治療療效進行評價面臨挑戰，但也為研究者們未來的研究指明了方向，我們相信對PD患者治療療效進行全面、準確的量化評價最終也一定會夠實現。

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編輯/金昊天