糖尿病視網膜病變的發病機理及治療進展

張思琴，余葉蓉

(四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

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糖尿病視網膜病變的發病機理及治療進展

張思琴，余葉蓉

(四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病患者最常見的微血管并發癥，是成年人失明最主要的病因。DR的發病機理主要包括多元醇途徑的紊亂、蛋白激酶C通路的活化、生長因子表達增加、糖基化終末產物的堆積、氧化應激、腎素-血管緊張素系統激活等。根據眼底病變的嚴重程度，DR可分為非增殖期視網膜病變(NPDR)和增殖期視網膜病變(PDR)。其中，新生血管形成是NPDR進展為PDR的重要標志。常見的眼底檢查方法有眼底鏡、眼底照相、眼底熒光血管造影、眼部B超、光學相干斷層掃描，而眼底熒光血管造影是鑒別NPDR與PDR的金標準。此外，定期規律的眼底檢查可以有效地預防糖尿病相關視力損害?？刂蒲?、血壓、血脂等危險因素是DR治療的基礎，對于PDR或黃斑水腫的患者應考慮激光光凝術和玻璃體切割術。

糖尿病視網膜病變；糖尿病性黃斑水腫；眼底檢查；綜合治療

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見的微血管并發癥，是成年人失明的最主要病因[1]，除了對視力的影響，DR還意味著患者有可能伴發其他糖尿病微血管并發癥如糖尿病腎病等[2]。近年來很多遺傳學和基礎研究的進展進一步加深了對DR發病機理的認識，此外，臨床試驗也證實了針對致病因素的新藥物的療效。本文就目前DR的發病機理、臨床評估和治療進展作簡要綜述。

1 DR的發病機理

長期慢性暴露于高血糖和其他高危致病因素(如高血壓等)是DR一系列病理改變的基礎，也是最終導致微血管損害和視網膜功能障礙的原因[1]。有關高血糖導致DR的發病機理有諸多學說，其中包括多元醇通路的紊亂、二酰甘油(diacylglycerol，DAG)-蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路的活化、生長因子表達增加[如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1， IGF-1)]、糖基化終末產物的堆積、氧化應激、腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)激活等[3]。

1.1 多元醇通路 多元醇通路是正常糖代謝的途徑之一，其中醛糖還原酶可將葡萄糖催化還原為山梨醇，在山梨醇脫氫酶的作用下，山梨醇轉化為果糖。在多元醇通路中，醛糖還原酶為限速酶。在正常血糖狀態下，細胞內山梨醇含量很低。但在高血糖時，通過多元醇通路的葡萄糖通量增加，山梨醇水平升高，細胞中山梨醇堆積引起細胞內滲透壓增高，并導致細胞受損。糖尿病患者視網膜血管內皮細胞多元醇通路活躍是DR發生的機理之一[4]。

1.2 DAG-PKC通路 在高血糖狀態下，細胞內的糖酵解增多，其中間產物3-磷酸甘油醛水平升高。3-磷酸甘油醛是合成DAG所需的重要物質，引起 DAG的合成增加，而DAG可促進PKC的活化。故高血糖可導致PKC活化增加。異常的PKC活化可導致血管內皮通透性的改變、血管內白細胞的瘀滯、氧化應激反應增強并促進VEGF的生成，上述改變可引起視網膜微血管的滲漏和新生血管的形成，最終導致DR發生[5]。

1.3 生長因子 目前研究認為IGF-1和VEGF是兩類重要的與DR發生相關的生長因子。IGF-1主要由肝臟分泌，受生長激素的調節。在DR的發展過程中，IGF-1可破壞血-視網膜屏障，增加視網膜血管的通透性，并且在視網膜缺氧狀態下，促進視網膜新生血管的形成[6]。研究發現，眼內和血清中IGF-1水平均與DR的發生密切相關[7]。此外，在缺氧狀態下，視網膜內皮細胞、周細胞、色素上皮細胞表達VEGF增多，促使新生血管形成和毛細血管的通透性受損。研究顯示，玻璃體內VEGF的水平與增殖期視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、黃斑水腫的發生有較強相關性[8]。

1.4 非酶糖基化終末產物 糖基化終末產物是還原糖的羰基與蛋白質或脂類等大分子物質游離的氨基通過非酶促反應而形成的一類化合物。在糖尿病患者中，長期高血糖導致糖基化終末產物的累積加快，糖基化終末產物可與細胞表面的受體結合，激活細胞內信號通路，導致促炎癥細胞因子表達增加(如腫瘤壞死因子、白細胞介素1等)、PKC活化、氧化應激增強，并促進生長因子(如IGF-1、VEGF)表達[9]。動物實驗發現，給小鼠喂養糖基化終末產物修飾的白蛋白后，小鼠視網膜毛細血管基底膜增厚、周細胞減少、血-視網膜屏障功能障礙[10]。這可能是由于糖基化終末產物引起細胞內黏附因子水平升高，促使視網膜毛細血管內白細胞的黏附，影響血-視網膜屏障功能[10]。由此可見，糖基化終末產物是通過激活多種致病因子和有害信號通路引起DR的發生。

1.5 氧化應激 氧化應激是由體內活性氧的水平與內源性抗氧化系統的失衡引起，可導致細胞成分的破壞，并參與了多種疾病的致病過程，比如高血壓、缺血性心臟病、DR等[11]。高血糖狀態下，細胞內葡萄糖代謝增加，線粒體中電子傳遞鏈作用增強，線粒體的質子電化學梯度增高，引起超氧化物中間產物的半衰期延長，活性氧產生增加，氧化應激增強?；钚匝蹩善茐拿撗鹾颂呛怂?deoxyribonucleic acid，DNA)結構，激活DNA修復酶(多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)，其可抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)的活性，GAPDH活性降低可激活很多有害信號通路，如PKC的活化、糖基化終末產物的合成、多元醇通路的活化等[12]，因此，在血糖控制正常后，由氧化應激引起損害或功能障礙也可能持續存在。

1.6 RAS RAS不僅作用于全身血循環調節血容量，也存在于局部組織內，如眼部。在眼組織中，腎素、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ和血管緊張素受體均有表達。研究發現，在糖尿病患者，特別是伴有PDR的患者中，眼內血管緊張素Ⅱ的表達增加[13]。血管緊張素Ⅱ的水平升高可促進視網膜血管內皮細胞VEGF的表達，進而影響DR的發生和發展[14]。

2 DR的流行病學

近年來，一項納入世界各地35個流行病學研究的Meta分析結果顯示，全球糖尿病患者中DR和PDR的患病率分別為34.6%和7.0%[15]。關于DR的患病率調查在不同地區、不同種族結果略有差別。在美國，多項研究調查發現2型糖尿病患者DR患病率約為28.5%～40.3%，威脅視力的DR占4.4%～8.2%[16-17]。而在中國的研究報道DR患病率約為23.0%～43%，威脅視力的DR患病率占2.8%～6.3%[18-19]。一項在中國開展的人口研究發現2型糖尿病患者(納入時平均病程約為10年)隨訪5年后DR的5年累積發病率為46.9%[20]，鑒于我國是糖尿病患病人數最多的國家，因此，中國DR的患病形勢十分嚴峻。

3 DR的臨床評估

3.1 DR的臨床表現 早期DR的患者多無明顯臨床癥狀，隨著DR的進展，患者可出現視力下降、視物模糊、復視等，嚴重者可導致失明。DR典型的眼底表現有微動脈瘤、點狀或斑片狀出血、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠樣改變、新生血管形成。而DR患者眼底的組織結構改變包括內皮細胞和周細胞的凋亡、無細胞毛細血管的形成、基底膜的增厚和異常血管的生成。

3.2 DR分期 根據國際臨床糖尿病視網膜病變嚴重程度分級標準[21]，DR分為兩大類：非增殖期視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和PDR。視網膜新生血管的形成是病情進展為PDR的標志，而發生牽拉性視網膜脫落或纖維血管增生是晚期PDR的特點，此階段是導致患者視力嚴重下降或失明的重要原因。國際臨床DR的分級標準詳見表1。

表1 國際臨床DR分級標準

除了PDR之外，黃斑水腫也是主要的嚴重威脅視力的眼底疾病。黃斑水腫在NPDR和PDR中均可能出現，是指在黃斑區域2個視乳頭直徑范圍內液體的滲漏和堆積，以致視網膜增厚。根據滲出的嚴重程度，黃斑水腫可分為輕、中、重度(見表2)[21]。

表2 黃斑水腫國際臨床分級

3.3 眼底檢查方法 臨床上最早用于評估DR的方法為眼底鏡檢查，但近年來眼底成像技術發展迅速，已在DR篩查、評估、診斷和治療中占有重要地位。常見的眼底成像檢查方法包括眼底照相、眼底熒光血管造影、眼部B超、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)。眼底照相是目前常用的DR篩查方法，其操作簡單，圖像顯示直觀、清晰，并且能夠直接回顧和放大觀察圖像，提高結果準確性，也有利于加深患者對該病的認識和理解。

眼底熒光血管造影是評估視網膜微血管系統的金標準，是鑒別NPDR與PDR的重要方法。眼底熒光血管造影可以發現早期微動脈瘤和毛細血管通透性異常，當出現局部的毛細血管無灌注表示視網膜缺血，而黃斑缺血表現為黃斑中心凹無血管區域的擴大。若出現造影劑滲漏到玻璃體內說明視網膜有新生血管形成。眼底熒光血管造影最常見的不良反應是短暫的惡心和嘔吐，還有少數患者會出現過敏反應。

當患者出現玻璃體積血或渾濁、眼底檢查無法看到視網膜時，可以選用眼部B超。B超圖像中振幅的高低與組織密度有關，振幅越高，說明超聲波穿過的組織密度越大。眼部B超不僅可以發現玻璃體積血，還可以觀察到視網膜的脫落。值得注意的是，如果眼內透光介質清晰，不用常規行B超檢查。

OCT是近年來發展迅速的眼底成像技術，它對于評估視網膜病變，特別是黃斑疾病有著重要意義[22]。OCT能夠精確地測量出視網膜的厚度，可用于監測黃斑水腫的進展和觀察對治療的反應。除此之外，OCT還能發現玻璃體與視網膜之間的結構異常，如黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引等，以便于及時選擇手術干預。OCT還可以量化藥物、激光、手術治療后視網膜解剖結構的恢復[23]。OCT是目前評估黃斑水腫最有效、最常用的檢查方法。

3.4 DR的篩查 定期規律的眼底篩查可以早期發現無癥狀的威脅視力的DR。研究顯示，早期發現、及時治療DR可以預防高達98%的糖尿病相關視力損害[24]。2015年美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)建議1型糖尿病患者應該在診斷糖尿病后的5年內行眼底篩查，2型糖尿病患者在確診糖尿病后應立即行眼底檢查，若眼底檢查正常，可間隔2年篩查一次，若伴有DR，應該每年檢查一次，或根據具體情況，增加隨訪次數[25]。在臨床工作中，糖尿病患者篩查眼底的時間和頻率還應該結合患者自身狀況，如是否存在DR的危險因素、血糖控制水平等，為患者制定更加個體化的篩查方案。

4 DR的治療

目前DR的治療是在控制血糖、血壓、血脂等基礎上，再根據患者DR的嚴重程度選擇合適的眼部治療，如激光治療、手術等。以下將對各種治療方法進行逐一闡述。

4.1 藥物治療 藥物治療是通過控制DR危險因素、抑制致病因子產生，以達到預防DR、逆轉早期DR和延緩已有DR進展的目的。

4.1.1 血糖控制 高血糖是DR發生和發展的基礎，是DR重要的危險因素。兩項大規模前瞻性臨床試驗即糖尿病控制和并發癥研究(the diabetes control and complications trial，DCCT)與英國前瞻性糖尿病研究(the UK prospective diabetes study，UKPDS)均證實嚴格控制血糖可顯著降低DR的風險?？梢钥闯?，血糖控制是治療DR的重要手段。但是，美國的控制糖尿病心血管風險行動(the action to control cardiovascular risk in diabetes，ACCORD)研究發現嚴格控制血糖會增加患者低血糖風險和心血管死亡率[26]。因此，臨床上應該針對患者的自身特點，來制定血糖控制目標，而不能為了治療DR絕對地嚴格控制血糖。

4.1.2 血壓控制 高血壓不僅與糖尿病大血管并發癥密切相關，也是糖尿病微血管并發癥的重要危險因素。高血壓影響DR發病的機理主要是通過增加血流對視網膜血管內皮細胞的壓力，刺激VEGF的分泌，導致視網膜血管通透性受損和新生血管形成[27]。UKPDS研究將糖尿病患者分為嚴格控制血壓組和常規治療組，2組血壓控制目標分別為<150/85 mmHg和<180/105 mmHg，經過9年的隨訪發現，嚴格控制血壓組的患者DR進展和視力惡化的風險分別減少了35%和47%[28]。收縮壓每升高10 mmHg，將增加3%～20%發生DR的風險[29]。

此外，在降壓藥物的選擇上，作用于RAS的藥物可能有除血壓控制之外，直接減少DR進展的療效[30]。因此，血壓控制可以延緩DR的進展，并且作用于RAS的降壓藥物可能會有更好的療效。

4.1.3 血脂控制 高脂血癥也是DR發病的危險因素，DCCT研究發現，DR的嚴重程度與血清三酰甘油的水平呈正相關，與高密度脂蛋白水平呈負相關[31]。他汀類和貝特類是兩種常用的降脂藥。其中，貝特類是一種過氧化物酶增殖物激活受體α的興奮劑，它被認為有除降血脂外的直接治療DR的作用。非諾貝特干預降低糖尿病事件 (fenofibrate intervention and event lowering in diabetes，FIELD)的研究發現，非諾貝特可以減少31%的需要激光治療的嚴重DR，并且在血脂下降不顯著時，非諾貝特組仍然可以明顯地延緩DR進展[32]。目前，非諾貝特治療DR的具體機理尚不清楚，有研究認為，這可能與抑制VEGF作用和阻止視網膜血管內皮細胞凋亡有關[33-34]。因此，使用貝特類藥物控制血脂是治療DR的重要方法。

4.1.4 新的藥物治療 近年來有很多關于DR治療新藥的研究，這些新藥主要是通過抑制DR的發病機理以達到治療效果，新藥包括PKC抑制劑、生長抑素類似物、抗VEGF藥物等。

PKC的激活是重要的DR發病機理，魯伯斯塔( ruboxistaurin)是一種選擇性PKC抑制劑，一項多中心的雙盲隨機對照試驗評估魯伯斯塔治療DR的療效，經過3年隨訪觀察，結果發現與安慰劑組相比，魯伯斯塔治療組的患者視力下降比例明顯減少[35]。但目前美國食品及藥物管理局未批準該藥上市，長期的有效性和安全性仍有待進一步的研究。

生長抑素可以抑制生長激素分泌，降低IGF-1水平，并有抗血管生成的作用。奧曲肽 (octreotide)是一種生長抑素類似物，它可以有效地預防高危PDR、玻璃體積血和需要激光或手術干預的嚴重DR的發生[36]。但該藥要用于臨床還需大量研究明確藥物適應證、療程及長期療效。

近年來臨床研究顯示，抗VEGF藥物對治療黃斑水腫和PDR均有較好療效[37-38]。玻璃體內注射抗VEGF藥物還可作為玻璃體切割術前的輔助治療，這樣能夠加快玻璃體的清除、減少術中和術后出血[39]。但玻璃體內注射抗VEGF藥物可能會出現相關不良反應，如葡萄膜炎、白內障、視網膜脫落、眼內炎等[38]。因此，該藥物使用的安全性還有待研究。

4.2 非藥物治療

4.2.1 激光光凝術 激光光凝術是目前治療威脅視力DR的重要方法。激光治療有兩種類型，一種是局部激光，主要通過光束灼燒黃斑區治療黃斑水腫患者，用于黃斑區有微動脈滲漏或有視網膜增厚的患者；另一種為全視網膜光凝術，主要用于治療PDR患者，光凝覆蓋范圍是除黃斑區的所有視網膜，以阻止視網膜新生血管的產生和進展。研究顯示，全視網膜光凝術可以使患者DR進展和玻璃體出血的風險減少50%[40]。盡管全視網膜光凝術對PDR患者有明確的療效，但它也有大量的副作用，如明暗光適應能力差、視力下降、周圍視力喪失等[40]。此外，激光光凝術并不能使非重度DR患者獲益。因此，把握激光光凝術的適應證，選擇合適的人群非常重要。

4.2.2 玻璃體切割術 玻璃體切割術主要用于治療有難以清除的玻璃體積血或牽拉性視網膜脫落的PDR患者。玻璃體切割術也是一種獲益與風險并存的治療方法，它可以減少PDR患者視網膜新生血管產生和黃斑水腫的風險，但同時也可能出現虹膜新生血管和白內障[41]。研究顯示，伴有玻璃體積血的糖尿病患者早期行玻璃體切割術能夠縮短視力恢復的時間[42]。此外，玻璃體切割術還可用于激光難以治療的黃斑水腫，特別是黃斑前膜和玻璃體黃斑牽引的患者。

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余葉蓉，yerongyu@scu.edu.cn

R587.2

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.06.026

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20161109.1559.010.html

2016-06-06)