局部藥物中不同防腐劑對青光眼患者干眼的影響差異

朱研

?

·臨床研究·

局部藥物中不同防腐劑對青光眼患者干眼的影響差異

朱研

目的 探討苯扎氯胺(BAK)和Polyquad作為局部藥物防腐劑對導致青光眼患者干眼不良影響的差異。方法 回顧分析29例(29眼)長期使用BAK防腐劑局部藥物后出現干眼的青光眼患者臨床資料。用以Polyquad為防腐劑的局部青光眼藥物替換原有藥物治療,于更換藥物治療方案前及其后1個月和2個月分別對患者進行眼表疾病指數評分、淚液分泌試驗、淚膜破裂時間及淚河高度等檢查。結果 更換局部藥物前，患者眼表疾病指數評分為24.35±6.14，更換局部藥物2個月時顯著降低至13.90±3.12；同時淚河高度和淚膜破裂時間也分別由(0.18±0.06) mm和(5.29±2.09) s增加至(0.23±0.08) mm和(8.11±3.25) s，差異具有統計學意義(P<0.05)。結論 使用以Polyquad為防腐劑的局部青光眼藥物替換以BAK為防腐劑的藥物，可能減輕藥物對眼表的損害。(中國眼耳鼻喉科雜志，2016，16：402-405)

青光眼；干眼；防腐劑

青光眼治療的最終目的是延緩或終止視神經損害的進展，挽救患者的視功能。而患者保持相對良好的視功能，最終則是為了能夠正常生活和工作，維持良好的生活質量。因此，近年來，許多眼科醫師和研究者對患者最終的生活質量日益重視。青光眼的藥物、激光和手術治療，對患者生活質量的影響成為關注焦點。

關于青光眼患者眼表健康的多個研究，強調了長期局部使用降眼壓藥物對眼表的危害[1-2]?；颊咭驗殚L期使用局部降眼壓藥物而引起干眼等眼表癥狀已經有很多報道[3-5]。對該眼表損害的發生機制和致病因素的研究指出，雖然存在藥物成分本身對眼表的損害，但是常用眼科局部藥物的防腐劑是眼表損害的重要原因。多項針對常用防腐劑苯扎氯銨(benzalkoniumchloride,BAK)的研究證實了其對于眼表的毒性作用[6-7]。制藥行業的研究工作人員在防腐劑改良方面做出了許多努力并取得了一定效果，新型防腐劑也已應用于臨床青光眼藥物治療。本研究觀察長期使用含BAK防腐劑的局部降眼壓藥物而罹患干眼的患者，在改用以Polyquad為防腐劑的局部藥物后，干眼癥狀及體征的改變情況，以此為臨床選擇抗青光眼藥物提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 資料 回顧分析2014年1月～2015年9月于我科門診就診伴有干眼癥狀的青光眼及高眼壓癥病例。其中部分伴有輕至中度干眼癥狀的患者，臨床醫師認為局部青光眼藥物是干眼癥狀發生的主要原因，調整了局部藥物使用方案；對于癥狀特別嚴重且無法忍受的患者采取了進一步的治療。在調整用藥方案的病例中，符合以下標準的臨床資料納入本研究：①雙眼明確診斷為青光眼或高眼壓癥，符合干眼診斷標準，且雙眼均未施行過任何眼部手術；②每日1次雙眼使用含BAK的局部降眼壓藥物6個月以上，其中干眼癥狀較明顯1眼改為每日1次使用Polyquad防腐劑的局部降眼壓2個月以上；雙眼眼壓控制≤21 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；③不伴有嚴重眼表疾病(如角膜潰瘍、角膜炎、過敏性眼表疾病等)或眼瞼疾病(如瞼緣炎、瞼板腺炎、淚點阻塞等)；④出現干眼癥狀后定期隨訪，具備與本研究相關的完整檢查結果。

全部病例中符合本研究納入標準的共29例，其中男性13例、女性16例；年齡22～71歲，平均年齡為(51.8±16.5)歲。

1.2 實驗設備及材料 眼表綜合分析儀：Keratograph 5M型(Oculus公司，德國)；裂隙燈顯微鏡：SL-20型(NIDEX公司，日本)；眼前節照相機：SL-120型(CARL ZEISS公司，德國)；眼壓計：CT-80A型(TOPCON公司，日本)；熒光素鈉眼科檢測試紙(天津晶明技術開發有限公司)。

1.3 研究方法 患者接受眼表疾病指數評分(ocular surface disease index, OSDI)問卷調查[8]，并接受包括視力、裂隙燈檢查、基礎淚液分泌試驗(SchirmerⅠtest, SⅠt)、眼表綜合分析儀、角膜熒光素染色及眼壓測量等項目的眼科檢查。更換局部藥物后4周及8周于門診隨訪，每次隨訪時，重復上述問卷調查及眼科檢查。

1.3.1 詢問病史 包括患者的年齡、性別、全身和眼部疾病史、手術史、用藥史、角膜接觸鏡佩戴史以及癥狀出現和加重的誘因。青光眼及高眼壓癥病史檢查結果符合中華醫學會眼科學分會青光眼學組發表的《我國原發性青光眼診斷和治療專家共識(2014)》的相關診斷標準。干眼診斷標準符合中華醫學會眼科學分會角膜病學組發表的《干眼臨床診療專家共識(2013)》。

1.3.2 詢問癥狀 干眼的常見癥狀有眼部干澀感、異物感、灼燒感、疲勞感、刺痛感、眼癢、眼紅、畏光、視物模糊等。所有患者接受OSDI的問卷調查。問卷調查內容主要包括過去1周內是否出現過包括畏光、視物模糊、視力波動、眼痛、眼異物感及其他各種眼部不適的共計12道問題。不要求患者必須回答全部問題。依據癥狀持續時間長短評分：從未出現癥狀計0分；偶然少見癥狀計1分；約半數時間有癥狀計2分；大部分時間有癥狀計3分；持續癥狀計4分。問卷總得分×25/回答問題數，為患者的最終OSDI評分。

1.3.3 裂隙燈檢查 研究者于裂隙燈下觀察患者眼表情況，明確是否伴有明顯角膜和眼瞼異常，并進行角膜熒光素染色檢查。將熒光素鈉試紙浸潤接觸下瞼結膜，囑患者眨眼后在裂隙燈鈷藍光下觀察角膜上皮著色情況。將角膜劃分為4個象限，每個象限根據染色程度和染色面積分為0～3分。評分標準為：0分，無染色；1分，散在點狀染色；2分，稍密集的染色點；3分，密集的點狀或斑片狀染色。記錄為0～12分。>1分為異常。

1.3.4 眼表綜合分析儀檢查 患者坐位，雙眼平視前方。以分析儀中心位點對正患者瞳孔中心，囑患者眨眼2次后保持睜眼狀態，待系統記錄出受檢眼淚膜破裂首次出現的時間及位點。拍攝受檢眼淚河圖像，并以系統內置的測量工具對瞳孔中心正下方的淚河高度進行測量。每個受檢對象由同一檢查醫師檢查3次，取均值。

1.3.5 SⅠt 在正常無刺激的情況下，取長35 mm、寬5 mm的標準條狀濾紙條，一端反折5 mm輕輕置于下瞼結膜囊中外1/3，其余部分自瞼裂懸掛在眼瞼之外，避免接觸眼球。5 min后取出濾紙條，從彎折處測定其濕長的毫米數。

1.3.6 眼壓 檢查平靜狀態下坐位患者的雙眼眼壓，結果取3次測量的平均值。10 mm Hg≤眼壓<21 mm Hg為正常結果。1.3.7 統計學處理 使用SPSS 19.0 軟件分析結果數據。不同時間的檢查結果比較選擇使用Mann-Whitney U檢驗。以改變局部藥物使用方案眼為研究組，以繼續原用藥方案眼為對照組。使用Wilcoxon符號秩檢驗配對分析研究組和對照組在同次隨訪時的結果。在本研究中，P<0.05被視為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 干眼癥狀 本研究觀察的患者至少存在1項以上不適主訴，其中較多見者為眼干澀、眼異物感、視物模糊及眼紅。改變局部藥物2個月后，患者改變用藥眼主觀感覺癥狀減輕和緩解的比例為36.6%。改變局部用藥后1個月及2個月后，研究組OSDI評分較改變用藥前差異明顯，具有統計學意義(P<0.05)；而對照組改變差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。研究組在換藥前OSDI評分較對照組差異具有統計學意義(P<0.05)，故換藥后未進行組間比較。

表1 眼表疾病指數問卷評分比較(分)

2.2 角膜熒光素染色 換藥后2個月，研究組與換藥前比較，差異具有統計學意義(P<0.05);而對照組的改變，差異無統計學意義(P>0.05)。換藥前，研究組較對照組差異無統計學意義(P>0.05)；換藥2個月時，2組差異具有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 角膜熒光素染色評分比較(分)

2.3 SⅠt 無論是否改變局部藥物，換藥后2個月患眼SⅠt結果改變差異均無統計學意義(P>0.05)。換藥前SⅠt，研究組與對照組比較差異具有統計學意義(P<0.05)，因此未進行換藥后的組間比較(表3)。

表3 淚液分泌試驗結果比較(mm)

2.4 眼表綜合分析儀 更換局部藥物前觀察眼平均淚河高度為0.18±0.06 mm，換用藥物2個月后觀察眼平均淚河高度為(0.23±0.08) mm(圖1～2)，差異具有統計學意義(P<0.05)。更換局部藥物前觀察眼平均淚膜破裂時間為(5.29±2.09) s，換用藥物2個月后觀察眼平均淚膜破裂時間為(8.11±3.25)s(圖3～4)，差異具有統計學意義(P<0.05)。未改變局部藥物治療的對側眼平均淚河高度及平均淚膜破裂時間改變差異均無統計學意義(P>0.05)。研究組在換藥前平均淚河高度及淚膜破裂時間較對照組差異無統計學意義(P>0.05)；換藥2個月時隨訪結果差異具有統計學意義(P<0.05)(表4)。

圖1. 更換局部藥物前的淚河高度

圖2. 更換局部藥物2個月的淚河高度

圖3. 更換局部藥物前的淚膜破裂時間

圖4. 更換局部藥物2個月的淚膜破裂時間

組別淚河高度(mm)換藥前換藥1個月換藥2個月研究組0.18±0.060.21±0.080.23±0.08對照組0.19±0.080.18±0.090.20±0.09組別淚膜破裂時間(s)換藥前換藥1個月換藥2個月研究組5.29±2.098.05±3.378.11±3.25對照組5.82±2.555.95±2.896.08±3.14

3 討論

常用眼科局部藥物的防腐劑是眼表損害的重要原因,多項針對常用防腐劑BAK的研究[6-7]證實了其對于眼表的毒性作用。目前已有新型防腐劑應用于臨床青光眼藥物治療，如阿法舒滴眼液中使用的Purite(艾爾健公司)以及蘇為坦滴眼液中使用的Polyquad(愛爾康公司)。Polyquad是一種很多季銨結構的陽離子多聚體，比BAK的分子量大27倍。Polyquad沒有疏水域，因此沒有表面活性劑/去垢劑的作用。由于這兩種化學特性，Polyquad不能穿透哺乳動物的細胞，因此也不會產生細胞毒性[9]。由于使用新型防腐劑的青光眼藥物種類較少，臨床應用時間較短，目前國內外關于新型防腐劑對局部藥物眼表損害影響的臨床研究尚少見報道。本研究通過觀察使用Polyquad防腐劑的青光眼藥物治療的患者干眼癥狀和體征的變化，分析使用新型防腐劑對患者眼表損害的改善效果，希望對臨床藥物使用的選擇提供參考。

干眼的發病因素復雜多樣。除了本研究涉及的局部藥物之外，患者的年齡、性別、生活環境、局部炎癥及手術史等多種因素都可能對干眼的癥狀和檢查參數造成較大影響。因此，本研究選擇的觀察對象雙眼具有一致的局部藥物使用史，排除了局部炎癥及手術史，并且以維持原有局部藥物治療方案的對側眼作為對照，以此減少患者個體和環境差異對觀察結果的影響。但是因為研究方法所限，回顧收集的臨床病例均以干眼癥狀較明顯的一眼作為改變藥物治療方案眼。在部分項目的比較中，因研究組在換藥前結果與對照組差異顯著，未進行組間比較研究。

OSDI問卷調查評分結果顯示，患者在換用新型防腐劑的局部藥物后，更換藥物眼的干眼癥狀有一定程度改善。雖然癥狀改善比例并不令人滿意，可能原因在于局部藥物成分本身對眼表的影響及觀察時間不足等，但改良局部藥物的防腐劑仍是有意義的努力方向。

更換局部藥物后，患者的淚液分泌試驗結果無顯著改變，提示長期使用局部藥物的青光眼患者，出現干眼癥狀的主要原因并非淚液分泌功能的改變，而更可能是眼表損傷或局部炎癥等其他因素。

局部降眼壓藥物中防腐劑對體外培養的人角膜及結膜上皮細胞的毒性作用已得到研究確認，此外不同種類防腐劑對培養的眼表細胞毒性也存在明顯差異[9]。本研究對患者角膜熒光素染色的檢查發現，使用BAK防腐劑局部藥物的患者在更換Polyquad防腐劑的局部藥物后，裂隙燈下可觀察到角膜熒光素著染點減少，眼表熒光素染色評分顯著下降，證實了防腐劑在臨床患者眼表毒性差異的存在。

本研究使用眼表綜合分析儀代替傳統方法檢測淚河高度及淚膜破裂時間。與傳統方法相比，眼表綜合分析儀具有無創、非接觸及自動化檢測等優勢。其檢查結果通過與傳統方法檢測結果比較具有良好準確性和可重復性[10]。本組患者在替換Polyquad防腐劑的局部藥物后，可見淚河高度增加和淚膜破裂時間延長，提示防腐劑對眼表毒性作用降低后，淚膜狀態可能發生改善，進而緩解干眼癥狀。

由于研究條件所限，本研究沒有進行盲法和交叉對比研究，因此患者自覺癥狀受主觀影響較大，可能對觀察結果造成一定影響。同時本研究觀察的患者發生干眼癥狀時使用的局部藥物種類與更換的改良防腐劑局部藥物并未要求完全一致，因此觀察結果無法排除降眼壓藥物成分本身的眼表毒性差異造成的影響。符合回顧性分析納入標準的樣本數有限，也會影響結果分析及結論，故需要設計更完善的大樣本研究進一步明確。

[1] Strong B, Farley W, Stern ME, et al.Topical cyclosporine inhibits conjunctival epithelial apoptosis in experimental murine keratoconjunctivitissicca[J]. Cornea,2005, 24(1):80-85.

[2] Stern ME, Gao J, Schwalb TA, et al. Conjunctival T-cell subpopulations in Sjogren's and non-Sjogren's patients with dry eye[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2002, 43(8):2609-2614.

[3] Goto T, Zheng X, Klyce SD, et al. Evaluation of the tear film stability after laser in situ keratomileusis using the tear film stability analysis system[J]. Am J Ophthalmol,2004,137(1):116-120.

[4] 姜永杰, 姜永梅. 干眼的病因與治療研究進展[J]. 中國實用眼科雜志, 2012,30(3):240-243.

[5] Kaur IP, Lal S, Rana C, et al. Ocular preservatives: associated risks and newer options[J]. Cutan Ocul Toxicol, 2009,28(3):93-103.

[6] Yee RW. The effect of drop vehicle on the efficacy and side effects of topical glaucoma therapy: a review[J]. Curr Opin Ophthalmol, 2007,18(2):134-139.

[7] Servat JJ, Bernardino CR. Effects of common topical antiglaucoma medications on the ocular surface, eyelids and periorbitaltissue[J]. Drugs Aging, 2011,28(4):267-282.

[8] Ozcura F, Aydin S, Helvaci MR. Ocular surface disease index for the diagnosis of dry eye syndrome[J]. Ocul Immunolinflamm, 2007, 15(5): 389-393.

[9] Ammar DA, Noecker RJ, Kahook MY. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells[J]. Adv Ther, 2010，27(11):837-845.

[10] 萬 姍姍, 楊燕寧, 袁靜, 等. 眼表綜合分析儀評價干眼患者相關指標的臨床分析[J]. 中華眼視光學與視覺科學雜志, 2015, 17(3): 171-175.

(本文編輯 諸靜英)

Effects of different preservatives in topical medications on glaucoma patients with dry eye

ZHUYan.

DepartmentofOphthalmology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

ZHU Yan, Email:zhuyan1203@hotmail.com

Objective To investigate the adverse effects of benzalkoniumchloride(BAK)-preserved and polyquad-preserved topical medications on glaucoma patients with dry eye.Methods Clinical records of 29 eyes from 29 patients who suffered from dry eye after long-term topical glaucoma medication therapy were reviewed retrospectively.BAK-preserved topical medication was replaced by polyquad-preserved one for 2 months. The ocular surface disease index (OSDI), Schirmer Ⅰ test, tear meniscus height and tear film break-up time (BUT) were measured at baseline, month 1 and month 2. Results The OSDI score decreased from 24.35±6.14 to 13.90±3.12 at month 2 (P<0.05). The tear meniscus height was (0.18±0.06) mm at baseline and (0.23±0.08) mm at month 2, while the BUT was (5.29±2.09)s and (8.11±3.25)s(P<0.05) respectively. Conclusions Polyquad-preserved topical medication may reduce the ocular surface side effects of glaucoma patients as a replacement for BAK-preserved medication.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:402-405)

Glaucoma; Xerophthalmia; Preservatives

武漢大學人民醫院眼科 武漢 430060

朱研(Email：zhuyan1203@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.06.008

2016-05-05)