模糊綜合評價法評價硫酸阿米卡星注射液生產過程的安全性Δ

·藥業專論·

模糊綜合評價法評價硫酸阿米卡星注射液生產過程的安全性Δ

范 佳1＊，姚 波2，卓鳳萍2，傅 亞2#a，張洪蘭3#b（1.重慶科技學院安全工程學院，重慶 401331；2.重慶科技學院化學與化工學院，重慶 401331；3.北大國際醫院集團重慶大新藥業股份有限公司，重慶 400799）

目的：為消除硫酸阿米卡星注射液（簡稱“阿米卡星”）生產過程中的安全事故隱患提供參考。方法：建立具有遞階層次結構的阿米卡星生產過程安全評價指標體系，以層次分析法計算該指標體系中各指標的相對權重，再運用模糊綜合評價法對西南某大型制藥企業的阿米卡星的生產過程進行安全性評價，并根據評價結果（如相關指標的標準分值等）提出改進建議。結果與結論：所建立的阿米卡星生產過程的安全評價指標體系包括目標層、準則層、指標層3個層次結構，其中準則層由人員因素、工藝因素、物料因素、設備因素、環境因素與管理因素等6個一級指標組成，指標層由分別與之對應的人員素質、工藝復雜性、易燃性、設備擺放、車間內部環境與安全管理組織等24個二級指標組成。經層次分析法分析表明，6個一級指標的相對權重分別為0.291、0.066、0.109、0.109、0.045、0.308。經模糊綜合評價法評價顯示，其中人員因素、工藝因素、設備因素與管理因素的標準分值較高，分別為0.804、0.828、0.816、0.818，表明其安全等級均“較高”；而物料因素和環境因素的標準分值則較低，分別為0.772、0.695，表明其安全等級均“一般”?？傮w來看，阿米卡星生產過程的模糊評價標準分值為0.828，表明其安全等級“較高”。針對物料因素和環境因素的安全級別相對較低的情況，建議加強對閥門、法蘭、墊片的檢查和實時監控，同時改進照明、通風及基礎設施等。

硫酸阿米卡星注射液；生產過程；安全評價；模糊綜合評價法；層次分析法

硫酸阿米卡星注射液（以下簡稱“阿米卡星”）是采用微生物發酵技術和化工合成工藝得到的一種半合成氨基糖苷類抗菌藥物[1-2]。其抗菌譜廣、抗菌活性強，對多種革蘭陽性菌和陰性菌具有顯著的殺滅作用；其優點是不僅對慶大霉素、卡那霉素耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌等有效，而且對金黃色葡萄球菌亦有較好的作用[3-6]。大規模生產阿米卡星的過程涉及多個環節，不僅要面臨高溫高壓、易燃易爆等危險因素，而且還會涉及到丙酮、液氨、水合肼、鹽酸、乙腈等腐蝕性有毒物質，特有的微生物菌體在投料過程中也可能對人體造成過敏，若不對其進行處理，不僅會污染物料，還會降低產量，甚至造成環境污染。

安全性評價方法多用于藥業、化工、石油等企業的風險識別和評價。常用的安全性評價方法包括安全檢查表（SCL）、預先危險分析（PHA）、故障類型及影響分析（FMEA）、危險可操作性研究（HAZOP）、故障樹分析（FTA）、事件樹分析（ETA）等[7-9]，具有排查事故隱患、遏制事故發生的作用。但上述評價方法均為定性方法，缺乏定量性，受人為因素的影響較大，與企業的實際情況結合不夠，因此在一定程度上對藥品生產過程的安全性評價不夠全面[10]。而模糊綜合評價法具有將定量性、定性性、客觀性和包容性有機融合的特點，是一種實用性更強的方法[11-12]。阿米卡星的生產過程涉及眾多風險，具有模糊性和無序性，為預防事故隱患的發生，故可考慮采用模糊綜合評價法進行安全性評價。又因運用模糊綜合評價法進行評價前需要進行定性與定量的轉化，因此選用較為簡潔、實用的層次分析法確定權重。為此，本研究擬在建立遞階層次結構安全性評價指標體系的基礎上，以層次分析法計算權重并確定各指標的隸屬度，運用模糊綜合評價法對阿米卡星的生產過程進行安全性評價，為消除阿米卡星生產過程的安全事故隱患提供參考。

1 阿米卡星生產過程安全性評價指標體系的建立

本研究針對西南某大型制藥企業的阿米卡星生產過程，結合國家相關法律法規及行業規定，從人員素質、工藝特性、物料特性、設備安全、作業環境及現場管理等6個方面入手，建立阿米卡星生產過程安全性評價指標體系。該指標體系為遞階層次結構，分為目標層、準則層、指標層3個層次，其中準則層由6個一級指標組成，指標層由24個二級指標組成，具體見圖1。

圖1 阿米卡星生產過程安全性評價指標體系Fig 1 The safety assessment index system of Amikacin production process

2 阿米卡星生產過程安全性評價指標權重的確定

采用層次分析法確定阿米卡星生產過程安全性評價指標體系各指標的權重。在評價指標遞階層次結構的基礎上，邀請10名專家（其中教育系統2名，政府系統3名，相關企業5名；年齡35～45歲者5名，＞45～55歲者4名，55歲以上者1名；安全工程、生物工程、化學化工領域專家至少各1名），采用1～9比例標度理論方法為指標打分賦值。具體方法為：先將同層各指標（如Ai和Aj）進行兩兩比較，結果用標度aij表示；再構造判斷矩陣A，解矩陣的根；然后以較為簡單的和積法，計算權重向量和特征根（λmax）。判斷矩陣的標度方法見表1。

表1 判斷矩陣的標度方法Tab 1 Judgement matrix scale method

首先，將指標進行兩兩比較得到的判斷矩陣A，如下式：

式（1）中，aij表示指標i與指標j的比較結果；n表示被比較指標的數目。

再采用和積法求得指標相對權重，如下列各式。

先對判斷矩陣A每一列正規化：

再按行相加得到和向量Wi：

然后將和向量正規化得到權重向量Wi：

計算矩陣最大根值λmax：

為了保證各個指標層的專家打分符合邏輯性，需要對判斷矩陣的一致性進行檢驗。如果檢驗標準不符合要求，則要對該判斷進行適當修改，直到最后滿足邏輯性為止。

當指標之間重要的邏輯性一致時，存在傳遞關系：

當得到的判斷符合一致性時，λmax＝n，其他的特征根均為0。那么，一致性指標CI可表達為：

故矩陣滿足一致時CI＝0；但始終會存在一定的偏差，故人為規定當偏差在一定范圍內時，所得到的判斷矩陣可以接受，即滿足下式：0.000）。根據二級指標的模糊評價結果，可得到目標層的關系矩陣S＝（S1、S2、S3、S4、S5、S6），且目標層的權重向量W＝（0.291、0.066、0.109、0.109、0.045、0.380）；根據式（11）進行一級指標模糊評價，可得到目標層的評價結果B＝（0.204、0.469、0.284、0.032、0.008），歸一化處理結果B＝（0.205、0.470、0.285、0.032、0.008）。

表3 阿米卡星生產過程中模糊綜合評價指標權重及安全等級隸屬度Tab 3 Index weights and safty membership degree of Amikacin production process by FCE

4.4 確定安全性評價等級

根據表2，采用加權計算法可求得阿米卡星生產過程中準則層一級指標的標準分值：人員因素的標準分值F1＝0.084×1+ 0.610×0.85+0.260×0.7+0.037×0.5+0.009×0.1＝0.804。同法，可求得工藝因素的標準分值F2＝0.828；物料因素的標準分值F3＝0.772；設備因素的標準分值F4＝0.816；環境因素的標準分值F5＝0.695；管理因素的標準分值F6＝0.818。同理，可求得二級模糊綜合評價指標的標準分值FB＝0.828。

根據表2安全等級劃分標準可知，阿米卡星生產過程的標準分值為0.828，在0.800～0.899之間，故安全等級為“較高”。同理，進一步分析人員因素、工藝因素、設備因素和管理因素的評價結果，安全等級均為“較高”；物料因素和環境因素的評價結果，安全等級均為“一般”。綜合來看，阿米卡星生產過程的模糊綜合評價為“較高”。

4.5 改進建議

由前文的評價結果可知，在準則層的6個二級指標中，物料因素和環境因素的標準分值僅為0.695和0.772，表明其安全等級相對較低。故應加強對物料因素中可能導致安全隱患的工藝閥門、法蘭、墊片進行檢查和實時監控，并改進環境因素中的照明、通風及基礎設施等。

5 結語

總體來看，本研究通過采用模糊綜合評價法，可以定性、定量地對阿米卡星的生產過程進行安全性評價，使評價結果具有科學性和可靠性。根據評價結果，可以準確、直觀地反映安全級別較低的評價指標，并據此提出建議。對于安全等級“一般”的物料因素和環境因素，應該加強對生產過程中涉及到的閥門、法蘭、墊片進行檢查和實時監控，并改進照明、通風及基礎設施。由此可見，對阿米卡星生產過程采用模糊綜合評價法進行安全性評價，可以對該生產過程不完善的地方提出改進建議，有利于其安全性。

[1] 田銳，馬晨，王靖原，等.納米金比色法測定阿米卡星[J].分析實驗室，2015，34（8）：947.

[2] 張萍.熒光光譜法測定阿米卡星含量[J].化學工程師，2007，27（1）：30.

[3] 李豐良，韓妮萍，杜廷議，等.銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥性的動態變化特征及分析[J].中國藥房，2006，17（10）：765.

[4] 于守泛.丁胺卡那霉素的抗菌譜和應用特點[J].國外醫藥抗生素分冊，1993，14（3）：194.

[5] 王立，林洪，曹立民.動物性食品中氨基糖苷類抗生素的檢測方法研究進展[J].南方水產，2006，2（1）：76.

[6] Baggot JD，Ling GV，Chatfield RC.Clinical pharma-cokinetics of amikacin in dogs[J].Amj Vet Res，1985，46（8）：793.

[7] 任玉清，姚杰，張飛成，等.安全檢查表法在漁船救生設備安全評價中的應用[J].漁業現代化，2015，42（1）：72.

[8] 許冉，湯建偉，化全縣，等.預先危險分析法在濕法磷酸生產中的應用[J].計算機與應用化學，2010，27（8）：1 026.

[9] 劉向宏，潘麗芳，魏朋麗.用故障類型及影響分析法進行催化裂化裝置危險性分析[J].遼寧化工，2010，39（5）：531.

[10] 靳江紅，壽堂，胡玢.工業企業電氣安全評價方法研究[J].安全與環境學報，2005，5（3）：116.

[11] 魏婷婷.模糊綜合評價法在制藥企業商譽評估中的應用研究[D].北京：北京交通大學，2014：30.

[12] 李龍龍，郝鵬彬，王文鵬，等.模糊綜合評價法在處方篩選中的應用研究[J].中國藥房，2015，26（28）：3 957.

Safety Assessment of Amikacin Sulfate Injection Production Process by Fuzzy Comprehensive Evaluation

FAN Jia1，YAO Bo2，ZHUO Fengping2，FU Ya2，ZHANG Honglan3（1.School of Safety Engineering，Chongqing University of Science and Technology，Chongqing 401331，China；2.School of Chemistry and Chemical Engineering，Chongqing University of Science and Technology，Chongqing 401331，China；3.Chongqing Daxin Pharmaceutical Co.，Ltd.，Peking International Hospital Group，Chongqing 400799，China）

OBJECTIVE：To provide reference for eliminating the safety accidents occurred in the production process of Amikacin sulfate injection（called“Amikacin”in short）.METHODS：The safety assessment index system of Amikacin production process with hierarchical structure was established，and the weight of each index was calculated by analytic hierarchy process（AHP）. Then，fuzzy comprehensive evaluation（FCE）was used to assess the safety of Amikacin production process in a large-scale pharmaceutical enterprises from southwest China.The improvement suggestions were put forward according to assessment results（as standard score of related index）.RESULTS&CONCLUSIONS：The safety evaluation index system of Amikacin production process is divided into 3 levels of target layer，criterion layer and index layer；criterion layer included 6 first indicators of personnel factor，technological factor，material factor，equipment factor，environmental factor and management factor；index layer included 24 secondary indicators of staff quality，process complexity，inflammability，equipment location，workshop internal environment and safety management，etc.AHP demonstrated that the weight of 6 first indicators were 0.291，0.066，0.109，0.109，0.045，0.308，respectively.FCE showed that standard scores of personnel factor，process factor，equipment factor and management factor were higher than others，being 0.804，0.828，0.816，0.818，respectively，which indicated good safety.The standard scores of material factor and environmental factor were lower，being 0.772 and 0.695，which indicated general safety.On the whole，standard score of FCE assessment of Amikacin production process was 0.828，indicating good safety.Because the safety assessment of material factor and environmental factor are lower than others，it is suggested to strengthen the valves，flanges and gaskets check and real-time monitoring，and improve the lighting and ventilation facility.

Amikacin sulfate injection；Production process；Safety assessment；Fuzzy comprehensive evaluation；Analytic hierarchy process

R95

A

1001-0408（2016）31-4321-04

2016-04-02

2016-08-20）

（編輯：楊小軍）

重慶市科委自然科學基金（No.cstc2014jcyiA10029）；重慶科技學院研究生科技創新項目（No.YKJCX2014032）

＊碩士研究生。研究方向：化工安全及天然產物分離純化。電話：023-65022211。E-mail：fnjia@sina.com

#a通信作者：教授，碩士生導師，博士。研究方向：化工安全及生物工程。電話：023-65022211。E-mail：cqfuya@163.com

#b通信作者：高級工程師，碩士生導師。研究方向：化工安全及生物發酵技術。電話：023-61301825。E-mail：zhanghl@daxinpharm. com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.31.01