FTA法與FMECA法在藥品質量偏差調查中的應用

譚宏宇，單華峰，李天翥，王 宇，陳景超（.黑龍江省食品藥品監督管理局，哈爾濱 5000；.雞西市食品藥品監督管理局，黑龍江雞西 5800；.哈爾濱珍寶制藥有限公司，哈爾濱 5000；.黑龍江珍寶島藥業股份有限公司雞西分公司，黑龍江雞西 5800）

FTA法與FMECA法在藥品質量偏差調查中的應用

譚宏宇1＊，單華峰2，李天翥3，王 宇1，陳景超4（1.黑龍江省食品藥品監督管理局，哈爾濱 150001；2.雞西市食品藥品監督管理局，黑龍江雞西 158100；3.哈爾濱珍寶制藥有限公司，哈爾濱 150001；4.黑龍江珍寶島藥業股份有限公司雞西分公司，黑龍江雞西 158100）

目的：為我國制藥企業開展藥品質量風險防控提供新的思路和方法。方法：以某制藥企業于2014年4月生產的某中藥注射劑在熱原項目檢驗結果的偏差調查為例，采用故障樹分析法（FTA）和故障模式、影響及危害分析法（FMECA）對可能導致該偏差的所有影響因素（包括人、機、料、法、環）進行分析，并建立系統化的藥品質量偏差調查和風險評估模式。結果與結論：分析表明，導致該批次中藥注射劑在熱原檢查結果中出現偏差的直接原因，是實驗用家兔實驗間隔休息時間不符合規定，其根本原因是化驗室為節約成本導致購入家兔數量不足（即“料”因素管理系統存在漏洞）；此外，還發現實驗操作的供試液配制和注射環節缺少復核、可追溯性差，配制環節存在引入熱原和濃度錯誤的風險，注射環節存在操作誤差的風險（即“法”因素管理系統存在漏洞）。經分別采取修訂《實驗室動物購入、管理制度》、強化培訓與完善監督機制，以及增設供試液配制和注射操作步驟全程雙人復核及視頻監控、修訂相關文件和記錄等措施，有效防止了由于實驗物料不符合規定引起檢驗結果出現偏差事件的再次發生，并避免了因檢驗過程中缺少復核等必要操作導致偏差的產生?？梢?，運用FTA和FMECA法可有效增強偏差調查的方向性，從而提升偏差調查過程的系統性和科學性，該模式具有實踐推廣價值。

故障樹分析法；故障模式、影響與危害分析法；藥品質量；偏差調查；風險管理；風險評估

根據《人用藥品注冊技術要求國際協調會議》（ICH）的定義，偏差（Deviation）指的是在藥品生產或檢驗過程中出現的對批準指令（如生產工藝規程、崗位操作方法和標準操作規程等）或規定標準的任何偏離的情況[1]。2010年版《藥品生產質量管理規范》（簡稱“新版GMP”）規定：企業應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施；任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在的影響程度，將其進行分類（如重大偏差、次要偏差等）[2]。在新版GMP中，強調偏差調查是藥品質量保證體系的重要組成部分，通過偏差調查可以找到偏差產生的原因，由此有效地建立起指導、糾正和預防措施，確保藥品質量并防止類似問題再次發生。由于到目前為止，國內并沒有相應的法規或指南明確給出偏差調查的具體應用模式[3]，因此我國制藥企業如何按照新版GMP的規定，應用科學的風險管理方法開展偏差管理，有待業界在實踐中進一步研究與探討。故障樹分析（FTA）法和故障模式、影響及危害分析（FMECA）法系業內常用的偏差調查和評估方法，而關于二者聯用的報道尚未見?；诖?，本研究擬以某制藥企業于2014年4月生產的某中藥注射劑在熱原項目的偏差調查為例，探索建立系統化的藥品質量偏差調查和風險評估模式，為我國制藥企業開展藥品質量風險防控提供新的思路和方法。

1FTA法與FMECA法概述

鑒于偏差調查要全面分析導致偏差出現的原因，因此本研究首先采用FTA法對相關影響因素進行篩選和邏輯關系的確認，然后運用FMECA法對查找到的全部原因進行風險評估，使分析量化，再對那些對產品性能有重大影響的因素進行判斷。

1.1 FTA法

FTA法最初由美國麻省理工學院Rasmussen科研小組于1974年在一篇關于壓水堆事故風險評價報告中首次提出，隨后在宇航、核能、電力、機械、交通等領域廣泛應用。該方法根據布代爾邏輯，采用基本的圖形元素代替系統的故障事件（偏差）與統計工作為獨立的基本故障原因（影響因素）之間的相互關系，反映各個故障事件（偏差）與引起故障諸因素（影響因素）的邏輯關系，通常以倒立的樹狀圖形出現，以該圖形作為分析對象進行分析[4-5]。

1.2FMECA法

FMECA法最早出現于20世紀50年代初，被運用于美國戰斗機的操作系統設計分析并取得了較好的效果，隨后被應用于汽車工業和醫療設備等多個領域，并于2005年被《人用藥品注冊技術要求國際協調會議三方協調指南》錄入，成為質量風險管理文件（ICH Q9）中提供的主要風險管理方法之一。其通過分析產品所有可能的故障模式（因素）來確定一個故障（偏差）對系統（產品）的潛在影響，并按影響的嚴重程度、發生概率及可發現性作為制訂量化評估標準的原則，對故障（偏差）諸因素進行風險評估加以分級，鑒別風險點，以便采取適當措施，消除或減輕這些風險[6]。

2 相關術語與實例簡介

熱原（Pyrogen）系指能夠引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質[7]。臨床上在采用靜脈滴注方式給藥的過程中，如果某注射液中的熱原超標，患者就會出現發熱、寒戰、頭痛、惡心、嘔吐等不良癥狀，高熱時體溫可達40℃，嚴重時甚至可導致患者出現休克、死亡，這種現象稱為熱原反應[8]。熱原反應具有較高的臨床危害性，故熱原是靜脈注射劑重要的安全性檢測指標。熱原檢查的具體方法是，將一定劑量的供試品，采用靜脈給藥方式注入家兔體內，在規定的時間內觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規定[9]，防止超過熱原限度的靜脈注射劑用于患者。

為了更為直觀地說明問題，筆者選擇某制藥企業于2014年4月生產的某中藥注射劑（批號：20140408）的熱原項目檢查實例進行說明。該企業的多級控制質量標準規定熱原（家兔升溫和）糾偏限應為0.8℃，而實際檢查結果發現該批次產品的熱原（家兔升溫和）檢驗結果為0.9℃，超出了糾偏限。按照質量風險管理規程，應首先考慮是否為檢查過程中產生的偏差所致，于是立即啟動了針對檢查環節的偏差調查程序。

3 偏差調查過程

3.1 關鍵影響因素的篩選

筆者采用FTA法，從人、機、料、法、環等主要環節入手，找出所有可能導致偏差發生的影響因素。具體內容如下：（1）人，指熱原檢查操作人員。人員因素作為整個檢驗過程中最為關鍵的因素，其檢驗操作水平將直接影響檢驗結果，因此應作為偏差的首要調查對象。調查主要包括檢查人員的資質、技能、培訓和健康情況等。（2）機，指智能熱原檢測儀。由于檢測儀的完好性、靈敏度和精度會直接影響檢驗結果的準確性，因此需主要檢查其設備型號及設備的確認、校驗、使用、維修保養情況等。（3）料，指實驗用物料。實驗用物料是否符合相應的技術規范要求可直接影響檢驗結果的準確性，具體包括檢驗器具、檢驗用藥品（供試品）和檢驗用家兔。其中，檢驗器具包括注射器、滅菌器具和生理鹽水等；檢驗用家兔的調查內容包括其來源、飼養和健康狀況、家兔初選、重復使用情況和靈敏度試驗等[根據2010年版《中國藥典》（一部）（簡稱《藥典》）規定的熱原檢驗用家兔應當符合的條件確定]。（4）法，指檢驗操作方法和檢驗標準。檢驗操作方法不正確或遵循的標準不正確，會導致實驗結果不準確，只有使用正確的檢驗方法才能得到合法、有效的結論。調查應從以下幾個方面開展，包括供試品的接收和配制方法、儀器操作的規范性、檢驗標準依據和檢驗操作規程的內容及執行情況等。（5）環，即環境。由于檢驗用家兔是較為敏感的動物，飼養環境和實驗環境均會影響其身體狀況和反應能力，從而影響實驗結果的準確性，因此還應調查家兔的飼養環境和實驗環境（包括室內、室外環境）因素是否會對檢驗結果產生影響。

將所有可能影響熱原實驗結果的全部因素進行整理，確認各因素之間的邏輯關系，再進行討論和分析，并對需要調查的影響因素進行再次分解，利用X-Mind 7.0繪圖軟件繪制熱原檢查偏差調查故障樹示意圖。限于篇幅，本文僅列舉最終調查結果中存在風險的環節，即家兔的重復使用情況以及檢驗方法現場執行情況的調查評估過程，結合其他環節的調查得到該例偏差的調查結果。熱原檢驗偏差調查故障樹示意圖見圖1；熱原檢驗偏差調查故障樹示意圖（家兔部分）見圖2。

圖1 熱原檢驗偏差調查故障樹示意圖Fig 1 Fault tree analysis diagram for pyrogen test deviation investigation

圖2 熱原檢驗偏差調查故障樹示意圖（家兔部分）Fig 2 Fault tree analysis diagram for pyrogen test deviation investigation（rabbit part）

3.2 制訂評估標準

采用FMECA法，以危害性、可發現性和發生頻次作為制訂評估標準的依據[6]，對每項因素按照影響程度的大小制訂低、中、高3級評估標準，采用醫藥工業大生產中常用的3分法，對影響熱原實驗結果的各因素制訂評估標準，即低水平影響因素為1分、中水平影響因素為2分、高水平影響因素為3分（也可根據實際情況在調查中采用其他分制，如5分法）。限于篇幅，本文僅列舉“家兔重復使用情況”6項影響因素（a1～f1）的評估標準和“檢驗標準操作規程執行情況”6項影響因素（a2～f2）的評估標準。同理，對其他影響因素進行調查。家兔重復使用情況風險評估標準見表1；檢驗標準操作規程執行情況風險評估標準見表2。

表1 家兔重復使用情況風險評估標準Tab 1 The risk assessment standard of the reuse of rabbit

表2 檢驗標準操作規程執行情況風險評估標準Tab 2 The risk assessment standard for the implementation of inspection standard operation procedure

3.3 評估調查

按照表1所列標準對“家兔重復使用情況”進行逐項調查。在查閱家兔使用記錄的過程中發現，實驗使用的3只家兔自上次使用至本次實驗間隔分別為18、26、28 h，均未達到藥典規定的48 h，“休息時間”評估得分為3分。其他影響因素未見異常，評估得分均為1分。然后將各影響因素的得分相乘，即可得到“家兔重復使用情況”項目的風險指數（RPN＝各因素評估得分的乘積），代表項目的風險嚴重程度。其中，RPN≥3為高風險，RPN＝2為中等風險，RPN＝1為低風險，對于中等及以上風險就必須采取糾正、預防措施。經計算，“家兔重復使用情況”的RPN＝3，屬于高風險級別，為影響熱原檢測產生偏差的關鍵影響因素。家兔重復使用情況風險調查評估結果見表3。

表3 家兔重復使用情況風險調查評估結果Tab 3 The results of risk investigation and assessment of the reuse of rabbit

按照表2所列的標準對“檢驗標準操作規程執行情況”進行逐項調查。在追溯實驗操作情況中發現，供試液配制和注射環節無人復核，關鍵環節操作時的實際情況無法追溯，“供試液配制”“供試液溫度”“供試液放置時間”“注射劑量”“注射速度”評估得分均為2分，其他影響因素未見異常。經計算，“檢驗標準操作規程執行情況”的RPN達32，屬于高風險級別，雖然不能確定為產生此次偏差的直接原因，但是為質量管理體系中存在的系統風險。檢驗標準操作規程執行情況風險調查評估結果見表4。

其他因素亦按照上述方法進行評估標準的制訂和評估調查，均未見異常，RPN均為1，均屬低風險級別，為影響熱原檢測產生偏差的非關鍵影響因素。

3.4 結果與措施

表4 檢驗標準操作規程執行情況風險調查評估結果Tab 4 The results of risk investigation and assessment of the implementation of inspection standard operation procedure

根據風險評估結果，確認該批中藥注射劑熱原偏差產生的直接原因是由于實驗用家兔休息時間不足，不符合藥典規定，造成家兔體溫異常升高，超過了企業內控標準的糾偏限，家兔使用管理系統中存在缺陷。經進一步調查顯示，導致實驗用家兔使用頻繁的根本原因是化驗室為節約成本，購入家兔數量不足。由此反映出質量管理制度不完善，對家兔的購入和使用監督機制不健全，質量管理體系需進一步改善。同時發現存在系統風險，實驗操作的供試液配制和注射環節缺少復核，可追溯性差，存在發生偏差的風險。

為了避免類似事件的再次發生，偏差發生部門根據存在的風險制定了糾正和預防措施，并落實到責任部門和責任人，要求其在規定的時間內進行整改，并在整改完成后進行效果評價。糾正預防措施與整改效果見表5。

表5 糾正預防措施與整改效果Tab 5 The corrective and preventive action and improvement efficiency

4 討論

本研究經聯用FTA法和FMECA法，從人、機、料、法、環五大系統查找產生偏差的影響因素，開展調查分析，建立系統性的藥品質量偏差調查和風險評估模式，防止遺漏可能的影響因素，不僅準確找到了偏差產生的根本原因，而且發現了質量體系存在的其他漏洞。由此表明，兩種方法聯用在提高質量風險防控能力、完善藥品質量管理體系方面可發揮較好的作用，具有實踐推廣價值。

需要注意的是，聯用FTA法和FMECA法建立的系統化偏差調查風險評估模式，其調查評估的系統較為龐大、因素眾多，評估和調查結果的準確性取決于風險評估標準制訂的質量。這些特征決定了該方法在實際應用中需要團隊協作，參與人員必須熟知各自領域的技術與管理，對調查方案的設計、過程管理和人員水平都提出了較高的要求。同時，在查找直接原因時，應分析產生偏差事件的所有可能性，并通過檢查、測試、逐一確認各種可能原因是否為偏差事件發生的直接原因。除非有事實、數據或理論支持，否則不應輕易排除任何一種可能原因[10]。

值得一提的是，筆者通過采用本文的方法，持續通過對另外2家企業的4種中藥注射劑開展偏差調查340例（部分同類偏差進行了合并調查，如提取標識物轉移率低于糾偏限等），調查風險因素1 578項，運用FTA法和FMECA法聯合查明引發這些風險的系統性原因共計37項，查明率100%，成效顯著。

另外，X-Mind是一款較為實用的思維導圖軟件，不僅可繪制故障樹，還能繪制魚骨圖、二維圖、思維導圖、邏輯圖、組織結構圖等，并且可以方便實現上述幾種結構圖之間的轉換，可提高風險調查人員的工作效率，值得推廣使用。

[1] 劉放，馮國忠.我國藥品生產偏差的現狀及解決對策[J].機電信息，2011（6）：26.

[2] 衛生部.藥品生產質量管理規范：2010年[S].2011-10-19.

[3] 劉知音，趙紅菊.藥品生產偏差管理現狀調研與分析[J].中國藥房，2011，22（1）：1.

[4] 鄧慶松，郭新華，馬獻圖.故障樹的編制與應用[M].北京：北京科學技術出版社，1988：1-128.

[5] 趙東安.基于故障樹法的地鐵施工安全風險分析[D].武漢：華中科技大學，2011.

[6] The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（ICH）.Quality risk management（Q9）[EB/ OL].[2016-06-20].http：//www.ich.org.

[7] 徐維.中藥注射劑生產過程中熱原控制探討[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（8A）：140.

[8] 李楚云，陳健紅，詹云麗.開展藥學服務控制輸液熱原反應[J].中國現代藥物應用，2010，4（6）：218.

[9] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄ⅩⅢA.

[10] 盧存義.風險評估技術在無菌粉針劑工程中的應用[J].機電信息，2010（29）：5.

（編輯：楊小軍）

Application of FTA Method and FMECA Method in Drug Quality Deviation Investigation

TAN Hongyu1，SHAN Huafeng2，LI Tianzhu3，WANG Yu1，CHEN Jingchao4（1.Heilongjiang Food and Drug Administration，Harbin 150001，China；2.Jixi Food and Drug Administration，Heilongjiang Jixi 158100，China；3.Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co.，Ltd.，Harbin 150001，China；4.Jixi Branch，Heilongjiang Zhenbaodao Pharmaceutical Co.，Ltd.，Heilongjiang Jixi 158100，China）

OBJECTIVE：To provide new idea and method for the prevention and control of drug quality risk in pharmaceutical enterprises in China.METHODS：Taking the deviation investigation of pyrogen test for a TCM injection produced by a pharmaceutical enterprise in Apr.2014 as an example.Influential factors（including staff，machine，material，method，environment）which could induce the deviation were analyzed by Fault tree analysis（FTA）method and Failure mode，effects and criticality analysis（FMECA）method.Both systematic drug quality deviation investigation and risk assessment model were established.RESULTS& CONCLUSIONS：The direct reason for deviation of pyrogen test is that the experimental interval does not conform to requirements；root reason is that cost saving of laboratory leads to insufficient quantity of rabbits（i.e.there are loopholes in the management system of material element）.In addition，it is found that preparation and injection process of test solution lack of check and have poor traceability；preparation process has pyrogen and concentration error risk，and injection process has operating errors risk（i.e.there are loopholes in the element management system）.By revising Laboratory Animal Purchase and Management System，strengthening training and improving monitoring mechanism，adding recheck and video monitoring for preparation and injection steps of test solution by two persons，revising related documents and records，and other measures，this kind of deviation，which are caused by material not meeting the requirements，are effectively prevented from happening again.And，such deviations，which are caused by absence of recheck and other necessary operations in the process of inspection，are also effectively prevented from happening again.FMECA and FTA can effectively enhance the directionality of deviation investigation so as to improve the systematic and scientific property of investigation process.This mode has practical value.

Fault tree analysis；Failure mode，effects and criticality analysis；Drug quality；Deviation investigation；Risk management；Risk assessment

R95

A

1001-0408（2016）31-4325-04

2016-03-15

2016-08-25）

＊主管中藥師，碩士。研究方向：藥品質量風險管理與監督。電話：0451-88313077。E-mail：827758841@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.31.02