28例造血干細胞移植術后早期感染的臨床研究

蔣藝枝,戴 艷,蘇貴平,黃來全,韋中玲,劉善浩,黃東平

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 血液內科，安徽 蕪湖 241001)

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·臨床醫學·

28例造血干細胞移植術后早期感染的臨床研究

蔣藝枝,戴 艷,蘇貴平,黃來全,韋中玲,劉善浩,黃東平

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 血液內科，安徽 蕪湖 241001)

目的：探討造血干細胞移植(HSCT)術后早期感染的臨床特點。方法：回顧性分析2012年4月～2015年10月我院收治的28例各種類型造血干細胞移植病例早期感染的發生和治療情況。結果：28例患者在移植早期27例(96.4%)發生了不同程度的感染，發生中位時間6.9 d。異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)與自體造血干細胞移植(Auto-HSCT)發生感染率無顯著差別，重癥感染率差異有統計學意義(P<0.05)。結論：HSCT后早期感染發生率高，臨床尤其要注重Allo-HSCT后早期感染的預防、鑒別和治療。

造血干細胞移植術；病原菌；重癥感染；血流

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.06.015

造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是治療惡性血液病及骨髓衰竭性疾病的有效手段，但有一定的移植相關病死率(transplant related mortality,TRM)，尤其是移植后早期感染，常發展為感染性休克，病死率高，控制感染能降低TRM。為探討造血干細胞移植與感染的關系，尋找預測感染的有效方法，我們分析了我院28例患者的感染情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2012年4月～2015年10月進行HSCT治療的患者28例，其中男14例，女14例，中位年齡36(20～52)歲，疾病明確診斷至移植中位時間9.5(0.5～34)月。28例患者中急性髓系細胞白血病(AML)9例，慢性粒細胞白血病(CML)1例，急性淋巴細胞白血病(ALL)4例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)7例，多發性骨髓瘤(MM)2例，陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)1例，重型再生障礙性貧血(SAA)4例。移植具體情況見表1。所有移植經倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 28例患者均經MICM分類證實為惡性血液病及骨髓衰竭性疾??；移植后早期感染的診斷標準為[1]造血干細胞回輸30 d內出現的腋溫﹥38 ℃或連續2次(間隔2 h)﹥37.5 ℃，排除藥物及輸血所致免疫性發熱，如無發熱，但有局部感染灶，也納入早期感染。重癥感染的診斷標準為體溫﹥39 ℃；且血培養結果陽性。

表1 28例造血干細胞移植患者一般情況

移植類型例數男女中位年齡/歲疾病診斷至移植前中位時間/月HLA-identicalsiblingHSCT63337.2(17～44)11(0.5～29.5)Auto-HSCT95439.6(15～52)15(4.5～52)UCBT83536.3(25～49)7(2.5～17)IST+UCBT21136(25～47)0.5Haplo-HSCT32124.3(19～27)4(3～4.5)

HLA-identical sibling HSCT：同胞全相合異基因造血干細胞移植；Auto-HSCT：自體造血干細胞移植；UCBT：臍血異基因造血干細胞移植；IST+UCBT：免疫抑制治療+臍血異基因造血干細胞移植；Haplo-HSCT：單倍體異基因造血干細胞移植。

1.3 預防感染 移植前1～2周黃連素、伊曲康唑及復方新諾明(SMZco)腸道滅菌及預防卡氏肺囊蟲病。醫務人員進入層流房須先洗手、洗澡、五官護理、更換無菌衣褲和拖鞋、戴無菌帽和口罩，接觸病人前再穿消毒隔離衣并戴無菌手套。

1.4 治療原則 對于預處理過程中或預處理后體溫突然升高又能排除非感染因素的患者，在完善病原學培養后立即給予哌拉西林/他唑巴坦或亞胺培南/西司他汀抗菌藥物等作為首選抗感染治療。合并革蘭陽性球菌感染者加用萬古霉素。合并真菌感染使用卡泊芬凈或兩性霉素B脂質體或伏立康唑治療。明確巨細胞病毒(CMV)感染者使用更昔洛韋、膦甲酸鈉及靜脈注射丙種球蛋白。所有抗菌藥物使用應﹥3 d，臨床判斷無效則更換抗菌藥物。得到病原學結果后再根據藥敏試驗結果調整抗生素。體溫正常后繼續用藥7 d。

1.5 療效判定 依據衛生部1988年頒發的《抗菌藥物臨床指導原則》對藥物治療給藥方案應用3～4 d后的臨床療效進行判定。痊愈：體溫降至正常范圍，并保持﹥3 d。無效：體溫無明顯下降，改用或加用其他藥物者。痊愈定義為治療有效，無效定義為治療失敗。

1.6 統計分析 采用Fisher確切概率法檢驗，P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染部位及病原菌檢測結果 28例中有27例(96.4%)發生感染，其中因早期感染導致死亡0例。發生感染中位時間6.9 d。按感染的發生部位統計，常見的部位依次為皮膚軟組織、肛周、血流、上呼吸道、泌尿道、腸道、靜脈插管處、口腔及肺部，各部位感染的發生率見表2。全部病例中，單純細菌感染共19例，在相同部位發生細菌和真菌混合感染者1例，在不同部位分別發生細菌及真菌感染者1例，單純真菌感染者1例，病原菌不明者4例，有發熱但無感染灶1例。發生≥2個部位感染者共8例，以血流感染合并其他部位感染為主。有明確的病原學證據的共22例，培養陽性率為81.5%，送檢標本共培養出病原菌37株，G+球菌7株(主要為屎腸球菌及草綠色鏈球菌)，G-桿菌27株(主要為肺炎克雷伯桿菌及大腸埃希菌)，真菌3株，病原菌分布見表3。4例患者移植后1月內檢出CMV-DNA定量PCR陽性，檢出率為14.3%，均為CMV血癥，檢出中位時間為17 d，其中3例為Allo-HSCT，1例為Auto-HSCT。

表2 感染部位及感染率

部位例數感染率/%口腔25.26上呼吸道410.53下呼吸道25.26腸道37.89泌尿道410.53肛周615.79皮膚軟組織821.05靜脈插管處37.89敗血癥513.16不明部位12.64

表3 病原菌檢出株數及分布率

病原菌株數分布率/%肺炎克雷伯桿菌924.32大腸埃希菌821.62屎腸球菌410.82奇異變形桿菌38.11陰溝腸桿菌38.11草綠色鏈球菌25.41光滑假絲酵母菌25.41金黃色葡萄球菌12.70副流感嗜血桿菌12.70鮑曼不動桿菌12.70銅綠假單胞菌12.70嗜麥芽寡養食單胞菌12.70曲霉菌12.70

2.2 臨床療效 27例合并感染患者，第一階段經使用哌拉西林/他唑巴坦聯合克林霉素或亞胺培南/西司他汀聯合萬古霉素治療后，痊愈14例，經過治療后癥狀體征及病原學檢查結果恢復正常；13例第一階段治療無效患者經第二階段聯合或調整為亞胺培南/西司他汀、萬古霉素、阿米卡星、替考拉寧、伏立康唑或兩性霉素B脂質體后全部治療有效，見表4。

表4 造血干細胞移植感染治療效果

治療效果痊愈/例無效/例有效率/%第一階段(n=27141351.85第二階段(n=13)130100

2.3 危險因素分析 不同移植類型感染的發生率見表5。Allo-HSCT組有19例出現感染(100%)，與Auto-HSCT相比(8例，88.9%)，經Fisher確切概率法檢驗，發生感染率差異無統計學意義(P>0.05)。而重癥感染發生率(Allo-HSCT，42%vs. Auto-HSCT，0)差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 造血干細胞移植感染情況

移植類型總例數感染例數感染率/%重癥感染率/%Allo-HSCT191910042Auto-HSCT9888.890

3 討論

盡管造血干細胞移植是治愈惡性血液病及骨髓衰竭性疾病的一種有效手段，但移植后的感染問題，是導致移植患者非復發死亡的重要原因[2]，因此，通過回顧性分析我院28例進行造血干細胞移植患者的臨床資料，分析移植后早期感染的發生和治療情況并探討預防對策。

HSCT術后1個月內發生的感染稱為早期感染，此期為造血重建前期，文獻報道的HSCT后早期感染的危險因素為：年齡≥45歲、移植前感染、移植前未緩解、未預防性使用抗菌藥物、去T細胞的移植、免疫抑制劑的使用、≥Ⅲ°急性移植物抗宿主病(aGVHD)及HLA不全相合等[3]。近期由Young JH等[4]開展的一項多中心隨機3期試驗報道持續粒細胞缺乏及GVHD是移植后感染的兩項主要危險因素，并且移植物來源不同感染率也有差別，其中來源于骨髓的干細胞移植其感染率高于外周血干細胞移植。此期感染發生率可高達89%[5]，其中細菌感染占90%以上，以G-桿菌為主，合并G+球菌及真菌感染，常見的G-桿菌為綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌；常見的G+球菌為溶血性鏈球菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌[6]。本組早期感染率占96.4%，以皮膚軟組織、肛周、血液及上呼吸道為主，病原體以G-桿菌為多，主要為肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希菌，這與文獻報道相符。本組細菌檢出率較高，有明確的病原學證據的共22例，培養陽性率為81.5%，各類送檢標本共培養出病原菌37株，可能與及時的多部位標本采集和采集前未使用抗生素有關。文獻報道移植后肺部感染具有較高的發病率[7]，本組研究中移植后早期內只有2例明確為肺部感染，這與文獻報道不符，考慮與肺部CT在層流倉難以實施檢查導致不能及時診斷有關。

本組19例患者接受Allo-HSCT治療骨髓抑制期血培養陽性率高，其中8例合并血流感染，而9例接受Auto-HSCT治療無1例發生血流感染。Allo-HSCT后患者感染往往起病急劇，病情復雜，病死率高。分析本組Allo-HSCT后重癥感染的易感因素包括預處理全身照射、供體細胞因子風暴、糖皮質激素和免疫抑制劑的應用以及造血重建時間長等。由于Allo-HSCT后aGVHD及TMA也可引起發熱，因此在早期積極應用抗感染藥物之前須鑒別是非感染性發熱還是感染性發熱。

HSCT患者移植后早期一旦發生感染應立即采取經驗性抗菌治療[8]。因移植后早期感染病原菌仍以革蘭陰性菌為主，本研究抗生素的選擇以降階梯治療為原則，選用碳青霉烯類抗菌藥物作為經驗性治療，療效可靠且副作用少。關于移植后感染是否需要預防性的使用抗生素目前仍然存在著分歧，雖然大多數文獻報道多數患者接受了預防性的抗生素治療，并且起到了一定的預防作用[9]，但也有少數報道預防性使用抗生素并不能延緩或減少感染的發生[10]。

總之，HSCT過程中發生的感染，尤其是Allo-HSCT，易出現混合感染、重癥感染，病死率極高，因此預防和治療同等重要。由于納入的病例數較少，HSCT的影響因素很多，我們的結論尚有一定的局限性，進一步研究需要多中心合作進行前瞻性研究。

[1] 胡桂芳，符祥俊，林薈，等.白血病患者異基因外周血造血干細胞移植感染的預防[J].中華醫院感染學雜志，2014，11(20)：5058-5060.

[2] MARTIN-PENA A,AGUILAR-GUISADO M,ESPIGADO I,etal.Prospective study of infectious complications in allogeneic hematopoitic stem cell transplant recipients[J].Clin Transplant，2011,25(3):468-474.

[3] WINGARD JR,HSU J,HIEMENZ JW.Hematopoietic stem cell transplantation:an overview of infection risks and epidemiology[J].Hematol Oncol Clin North Am，2011,25(1):101-116.

[4] YOUNG JH,LOGAN BR,WU J,etal.Infections following transplantation of bone marrow or peripheral blood stem cells from unrelated donors[J].Biol Blood Marrow Transplant,2016,22:359-370.

[5] 王全順，張伯龍，樓方定，等.造血干細胞移植感染并發癥防治的臨床研究[J].中華醫院感染學雜志，2001，11(1)：10.

[6] 黃曉軍.造血干細胞移植感染診治策略[J].中華醫學雜志，2006，86(42)：2953-2956.

[7] AGUILAR-GUISADO M,JIMENEZ-JAMBRINA M,ESPIGADO I,etal.Pneumonia in allogeneic stem cell transplantation recipients:a multicenter prospective study[J].Clin Transplant,2011,25(6):629-638.

[8] 王平，韓曉萍，周琦，等．造血干細胞移植早期感染的防治[J]．中華醫院感染學雜志，2002,12(1)：44-45.

[9] KRUGER W,RUSSMANN B,KROGER N,etal.Early infections in patients undergoing bone marrow or blood stem cell transplantation-a 7 year single centre investigation of 409 cases[J].Bone Marrow Transplant,1999,23(6):589.

[10] ENGELS EA,ELLIS CA,SUPRAN SE,etal.Early infection in bone marrow transplantation:quantitative study of clinical factors that affect risk[J].Clin Infect Dis,1999,28(2):256.

Nosocomial infection in early stage following hemopoietic stem cell transplantation:Clinical report and analysis in 28 cases

JIANG Yizhi,DAI Yan,SU Guiping,HUANG Laiquan,WEI Zhongling,LIU Shanhao,HUANG Dongping

Department of Hematology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

Objective：To investigate the ward infection features in patients in the early stage following hematopoietic stem cell transplantation(HSCT).Methods:The incidences and management strategies were reviewed in 28 cases complicated with ward infections in the early stage after hematopoietic stem cell transplantation between April 2012 and October 2015.Results:Infections occurred in 27 of 28 cases(96.4%) following transplantation.The median time for infection was 6.9 days(mean:10.8 d).The infection was not significantly different in patients received Allo-HSCT or Auto-HSCT,yet was significant in cases with severe infection(P<0.05).Conclusion:Infection is a major complication in early stage following HSCT,and patients received Allo-HSCT may be complicated with severe infection,which requires special attention,identification and timely management.

hematopoietic stem cell transplantation;pathogens;severe infection;bloodstream

1002-0217(2016)06-0562-04

2016-03-09

蔣藝枝(1987-)，女，住院醫師，(電話)13965155580，(電子信箱)jiangyizhi0827@163.com; 黃東平，男，主任醫師，(電子信箱)hdp_9713@163.com，通信作者.

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