癲癇發生過程中免疫學相關機制的研究進展

劉鑫桐, 于盼盼， 孫 覬綜述， 梁建民審校

癲癇發生過程中免疫學相關機制的研究進展

劉鑫桐, 于盼盼， 孫 覬綜述， 梁建民審校

癲癇是指以持續存在的反復癲癇發作的易感性和由此引起的神經生物學、認知、心理學及社會方面后果的一種神經系統常見慢性腦部疾病[1]。世界上癲癇總體患病率約為5‰～10‰[2]。我國癲癇患病率高達7.0‰，約有900萬左右的癲癇患者，每年新增患者約40萬[3]。臨床上有部分患者在發生腦損傷后常經歷一段無發作的“靜止期”才出現臨床可見的首次驚厥發作，這段“靜止期”被稱為癲癇潛伏期(epileptic latent period,ELP)，由此發展為反復發作的癲癇，整個過程被稱為癲癇發生(epileptogenesis)[4]。越來越多的證據表明，在首次驚厥發作后促使癲癇發生的病理過程仍持續存在，現已將癲癇發生的概念擴展包含這種癲癇惡化過程[4]。近年來，臨床使用的10余種新一代抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AEDs)仍然以控制癲癇發作癥狀為主，癲癇整體治療狀況并未明顯改善，約有30%患者應用AEDs無法控制癲癇發作，成為難治性癲癇[5]。癲癇患者中約16%～24%可出現癲癇持續狀態(status epilepticus,SE)，SE死亡率達3.6%～7%，致殘率高達30%～59%，如共濟失調、運動異常、錐體外系癥狀和智能缺陷等[6]，給家庭和社會帶來沉重負擔。事實上，在臨床明確診斷的癲癇階段其發作已頻繁，癲癇相關大腦興奮性神經回路已經形成，相應的分子病理改變已趨于固化，腦電圖已有癲癇發作波型，此階段開始AEDs治療已處于滯后被動的不利局面，通常需要3～5 y甚至更長療程。有觀點認為，癲癇治療應區分為ELP階段、早期癲癇階段和癲癇階段3個時期，但在ELP階段給予AEDs治療尚未獲得滿意效果[4]。如何在ELP階段預測癲癇發生，將治療窗口前移至ELP階段，給予何種治療適宜是癲癇領域遺留的核心問題。

1 癲癇潛伏期與癲癇發生

ELP是指腦損傷后的無驚厥發作或癲癇前狀態至臨床可見的首次驚厥發作之間的階段，但在首次驚厥發作后相關病理過程常持續存在，在此過程中大腦逐漸積累的分子病理或神經網絡異常改變促使癲癇發生和惡化，使非癲癇大腦演變為慢性癲癇狀態[4]。值得注意的是，癲癇發生與ELP在概念上不能互換使用，前者側重于描述癲癇的病理生理過程，也涵蓋首次驚厥發作后的癲癇惡化過程，而后者僅指臨床觀察的時間窗?？傮w上臨床至少有40%的癲癇患者源于急性腦損傷，例如外傷性腦損傷、缺血卒中、顱內出血和顱內感染等，還包括復雜性熱性驚厥或癲癇持續狀態等持續時間較長的急性癥狀性驚厥發作等[4]。近年來，對ELP階段癲癇發生機制的研究越來越受到關注。在匹魯卡品(pilocarpine)、氟替爾(flurothyl)和電刺激等多種癲癇動物模型中，研究者已細致劃分出ELP階段進行深入探索[7～9]。然而，在臨床和動物研究中常見到腦損傷后短時間內(1～3 d)即可出現首次驚厥發作現象，驚厥性SE引起的動物海馬損傷未經歷ELP階段即可出現驚厥發作，是否存在ELP始終是近年來爭論的焦點[4]。有觀點認為，ELP并非是腦損傷后出現急性局灶性癲癇必需經歷的階段，研究癲癇發生的意義在于找到始終保持癲癇的局灶性，從而避免癲癇惡化或泛化的機制及方法，使之易于控制或改善結局。在癲癇發生過程中涉及許多病理機制，但以何種機制為主導尚無一致觀點。本文對癲癇發生過程中的免疫學相關機制進行綜述。

2 癲癇發生過程中的免疫學機制概述

癲癇發生的具體機制至今仍未闡明。在癲癇發生過程中，大腦究竟發生了何種變化經過持續累積過程，最終進展為癲癇是近年來研究的熱點。研究表明[2]，自身免疫性疾病患者癲癇風險高達正常人群的4倍，約有17.5%的癲癇患者伴有自身免疫性疾病。2013年國際抗癲癇聯盟(ILAE)在病因學分類中將癲癇分為遺傳性、結構性、代謝性、免疫性、感染性和病因不明6類[10]，其中免疫性癲癇只包含檢測到針對神經元、受體或離子通道自身免疫抗體者(如NMDAR、GABAR、GAD、LGI1抗體等)[11,12]。事實上，臨床僅有約1%～5%的癲癇患者可檢測到抗神經元抗體，約5%～10%的難治性部分性癲癇存在自身免疫性病因[11,12]。隨著免疫學與神經病學的發展和信息交叉，越來越多的證據提示，免疫炎癥損傷的積累可能是癲癇發生的核心機制。免疫系統功能紊亂和炎癥反應是引起大腦神經過度興奮的基本機制。在不同病因導致的癲癇發生過程中，炎癥反應在各階段都可能發揮重要作用，不僅可作為直接病因，還可能扮演誘發因素、加重因素等多種角色，即使遺傳性癲癇也存在癲癇發生及惡化過程[4]，遠超過ILAE對免疫性癲癇的狹義解釋。在癲癇發生過程中，已發現免疫炎癥方面的證據[13]。在臨床和動物模型研究中，抗炎和免疫治療具有顯著抗驚厥作用均得到證實[14]，癲癇發作可引起非感染性炎癥反應，炎癥反應可以促進或導致癲癇發生[13]，彼此相互促進形成惡性循環。我們推測，在癲癇發生過程中，這種非感染性神經炎癥可能經歷較長期的免疫損傷和異常修復過程的積累，最終形成興奮性癲癇網絡，導致癲癇發生。

3 癲癇發生過程中的免疫學機制

3.1 癲癇發生的免疫細胞變化 癲癇免疫功能異常涉及腦內小膠質細胞、星形膠質細胞、血管內皮細胞和神經元等細胞成分，它們不僅是腦內細胞因子的主要來源，也是免疫反應的靶細胞。神經膠質細胞功能異?？梢哉T發驚厥和促進癲癇發生，星形膠質細胞和小膠質細胞慢性活化、膠質瘢痕化、各種膠質細胞瘤等都可成為腦內癲癇灶，從而增強神經元興奮性和加重免疫炎癥反應[15]。癲癇免疫紊亂還涉及T細胞，如CD4+細胞減少，CD8+細胞增多，Th/Ts比例降低，NK細胞活性改變等[16]。上述細胞成分對神經系統是否起破壞性作用主要取決于其激活狀態和所處的特定炎性環境[13]。2015年Louveau等報道了驚人發現，大腦隱藏著淋巴管系統與主要血管伴行連接至靜脈竇，提示大腦與外周免疫系統相連，可通過腦膜淋巴管從腦脊液(cerebralspinal fluid,CSF)中運載免疫細胞和液體成分[17]。小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元表達的Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是一類重要的固有免疫受體，可以介導非感染性炎癥反應[18]。神經元釋放的高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1， HMGB1)是TLR4的配體， HMGB1與TLR4作用不僅能促進癲癇發作，還可激活星形膠質細胞和小膠質細胞進一步釋放HMGB1，引起癲癇發作和炎癥反應間的惡性循環，可能是癲癇發生的重要機制[13,19]。

3.2 癲癇發生的免疫細胞因子變化 著名的細胞危險模式理論認為[20]，機體細胞損傷、壞死或凋亡時產生的熱休克蛋白、抗菌素/防御素、氧自由基、細胞外基質降解產物、神經介質、細胞因子、DNA和RNA等物質，可作為內源性危險信號激活胞內TLR信號傳導通路，活化NF-κB，啟動細胞核內相關基因表達，促使IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN-γ等細胞因子合成與釋放，引發非感染性免疫炎癥。IL-1不僅促進癲癇發生，還能進一步刺激IL-6和TNF-α合成，放大炎癥反應[19]。

3.3 癲癇發生的血腦屏障變化 血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)功能異常也是影響癲癇發生的重要因素[21]。許多證據表明，癲癇發生涉及BBB炎癥反應機制，后者可以降低癲癇發作閾值，影響神經遞質吸收與釋放和神經元的通道功能，從而促進神經元過度興奮[13]。與BBB功能密切相關的4種免疫粘附分子白細胞粘附分子1(ICAM1)、血管細胞粘附分子1(VCAM1)、E-選擇素(SELE)和P-選擇素(SELP)升高可誘導癲癇發作[22]。BBB相關炎癥反應，伴隨神經細胞丟失和功能異常，使動物易于發生局灶性癲癇。反之，驚厥也能增強BBB通透性，促使白細胞及炎性分子從血管進入腦實質內，進一步加劇腦內炎癥反應[23]。

3.4 癲癇發生的促炎癥分子變化 癲癇與免疫炎癥反應是相互促進的。驚厥可導致腦內神經炎癥，持久的驚厥發作可觸發大腦急性免疫炎癥反應，反復自發性驚厥可以使腦內出現持續的慢性神經炎癥反應。在癲癇患者和動物腦組織中人們已發現存在促炎癥分子。如促炎癥酶類(COX-2、NOS、NOX)、細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)和生長因子(TGF-β、BDNF)等[13,19]。大量的臨床及基礎研究顯示，神經炎癥會促進驚厥加重及再發，主要證據為[13,24]：(1)自身免疫疾病和腦炎患者驚厥次數頻繁；(2)中樞神經系統感染導致的炎癥反應是癲癇的主要危險因素；(3)COX-2、PGE2、IL-1β、IL-6、HMGB1、TLR4、TNF-α、TGF-β、NOX2等促炎癥分子在癲癇發生過程中起重要作用，尤其是IL-1β。

4 癲癇的免疫治療

4.1 癲癇的免疫治療概述 在臨床治療癲癇時，單純使用AEDs無法打破免疫炎癥與癲癇發作之間的惡性循環，有時會出現AEDs蜜月期后耐藥，甚至發生癲癇惡化。由于免疫炎癥反應與癲癇是相互促進，阻斷腦內異常炎癥通路是癲癇治療的重要策略。事實上，控制腦內炎癥有助于增高驚厥閾值，減少自發性發作，預防和改善癲癇進程。目前癲癇患者免疫治療主要為應用免疫抑制劑，如ACTH、免疫球蛋白、血漿置換、單克隆抗體、類固醇激素等[25]。這些免疫抑制劑只對某些特殊類型的癲癇部分有效。針對癲癇免疫炎癥機制的小分子制劑已受到重視。

4.2 癲癇治療的免疫小分子機制 腦內炎癥最初以致癇灶促炎癥分子上調為特征。因此，針對COX-2/PGE2、IL-1β、TGF-β、TLR4、HMGB1和TNF-α的小分子制劑成為抗癲癇及抗癲癇發生(antiepileptogenesis)藥理學研究的熱點[26]。免疫小分子合成制劑的分子量<900 DAa，屬于納米量級，可作用于細胞內外靶點，在全身分布迅速，可快速穿透生物膜且不引起額外的免疫反應，優勢明顯[26]。

4.2.1 環氧化酶2(COX-2) COX-2屬于促炎癥分子，在神經過度興奮性活動時顯著升高。在癲癇患者和動物模型驚厥發作時，腦組織內COX-2可被大量快速誘導。然而，COX-2抑制劑有雙向作用，在腦損傷早期有神經保護作用和后期有持續炎癥的神經毒性[27]。目前人們已對多種選擇性及非選擇性COX-2抑制劑(aspirin、celecoxib、etoricoxib、indomethacin、nimesulide、NS398、parecoxib、rofecoxib、SC58236、SC58125)在抗癲癇、抗癲癇發生、神經保護、認知行為改善等方面進行了較廣泛的研究。初步發現，使用COX-2抑制劑可減少SE引起的神經損傷和反復驚厥發作，改善行為和認知異常[27]。但COX-2抑制劑的使用時機、劑量、間隔、療程及藥物動力學等方面還有待深入研究。

4.2.2 前列腺素E2(PGE2) PGE2在神經炎癥、神經興奮性和興奮毒性中起重要作用。PG是腦內COX-2的主要產物，PGE2在炎癥腦區具有舒張局部血管、促進免疫細胞浸潤和促炎癥分子釋放的作用[28]。PGE2在腦內作用于4種G蛋白偶聯受體(EP1-4)，其中EP1與BBB損傷密切相關，EP1受體阻滯劑具有神經保護、抑制驚厥和炎癥反應作用[28]。EP2受體間接參與神經毒性機制，阻斷EP2受體可保護BBB[28]。

4.2.3 白細胞介素1β(IL-1β) IL-1β是經典的神經炎癥標志物，在藥物難治性癲癇患者體內IL-1β、IL-1β的受體IL-1R1和IL-1β生物合成轉換酶caspase-1/ICE均明顯增高。IL-1 β可能通過以下途徑促進癲癇發生[26]：(1)抑制星形膠質細胞突觸間隙谷氨酸再攝取，提高神經興奮性；(2)激活NMDA受體NR2A/B亞單位磷酸化，增強NMDA受體功能；(3)改變GABA能神經傳遞，調節電壓門控離子通道，促進離子通道病變；(4)激活caspase-1促進HMGB1產生。因此，阻斷IL-1β通路可能是防治SE和慢性癲癇有效途徑之一。

4.2.4 轉化生長因子β(TGF-β) TGF-β是一種多功能細胞因子，在調節細胞增殖、分化、細胞凋亡、胚胎發育和炎癥反應等過程中起重要作用[29]。新近研究表明，TGF-β可在BBB受損情況下參與腦損傷后的癲癇發生過程：BBB受損后白蛋白能夠進入腦內細胞間隙，激活星形膠質細胞TGF-β通路，破壞鉀離子緩沖能力和谷氨酸代謝，上調促炎癥細胞因子和突觸發生，從而使神經興奮性增高，導致自發性驚厥發作。因此，阻斷該通路可能具有改善或預防癲癇發生作用[29]。

4.2.5 活性氮氧化物(NOXs) 活性氧自由基和氮自由基(ROS/RNS)的合成和代謝失衡能夠引起腦內氧化應激反應，損害大腦神經元，在腦內炎癥和神經變性過程中起重要作用。NOXs家族包括NOX1-5、DUOX1-2共7種酶，其中NOX2在神經炎癥中起關鍵性作用[30]。NOX2 阻滯劑apocynin可抑制驚厥誘導的ROS生成、脂質過氧化、BBB損害、中性粒細胞浸潤、小膠質細胞激活和神經元死亡等過程，具有潛在抗癲癇發生作用[30]。

4.2.6 脂氧合酶(LOX)和微粒體PGE合酶1(mPGES-1) mPGES-1類似于前列腺素，經LOX作用由花生四希酸產生的白三烯具有促炎癥和增高微血管通透性作用，也參與驚厥發作過程，加劇癲癇發作和海馬膠質增生[31]。因此，COX/LOX雙重抑制劑可用于治療炎癥相關疾病，具有抗驚厥效應。

4.2.7 Toll樣受體4(TLR4) TLR4由腦內免疫細胞、神經元和膠質細胞釋放，是固有免疫的關鍵成分，能夠被內源性危險信號蛋白HMGB1激活，增強NMDA受體效應和興奮毒性，加劇驚厥發作。抑制HMGB1/TLR4通路可減少驚厥起始和慢性化，TLR4敲除可使驚厥敏感性明顯降低[32]。

4.2.8 腫瘤壞死因子α(TNF-α) TNF-α是一種關鍵性促炎癥細胞因子，在全身性炎癥過程中，參與免疫細胞激活、分化、增殖和進入中樞神經系統[33]。TNF-α在驚厥時明顯增高，與驚厥相互促進，加劇驚厥和癲癇發作。TNF-α在驚厥和癲癇病理機制中起雙向作用：與TNFR1/p55作用產生促驚厥效應，作用于TNFR2/p75時具有抗驚厥作用[33]。

4.2.9 白細胞介素6(IL-6) IL-6通過與gp130偶聯受體IL-6R作用調節炎癥過程和免疫反應，通過NF-κB轉錄信號通路誘導COX-2合成PGE2。IL-6在癲癇患者和動物模型中明顯升高[13]，抑制該通路具有潛在抗癲癇發生作用[34]。

4.2.10 微RNAs(MicroRNAs) miRNAs是一組基因調控者，涉及神經元死亡、膠質增生、炎癥反應和超微結構改變等多種癲癇發生的核心機制。新近研究發現，miRNAs在癲癇相關的炎癥反應通路中起重要作用，尤其是星形膠質細胞介導的炎癥反應通路[35]。miR-124屬腦內特異性微RNAs，可通過調控反應結合蛋白1(CREB1)抑制驚厥發作。此外，miRNAs具有穩定性高，便于檢測等優點，是預測癲癇發生的潛在標志物，具有應用前景[35]。

5 小結與展望

目前我們尚缺乏有效手段確認大腦何時轉為癲癇狀態，也缺乏早期監測癲癇的方法。盡管許多患者在腦損傷后經歷一段無發作的臨床靜止期后才出現臨床可見的自發性驚厥發作，但現有的觀測方法無法排除腦損傷后導致癲癇發生可能很早即開始。人們對腦損傷后是否存在ELP仍有爭議。ILAE提出的驚厥發作定義局限于對臨床行為事件的描述，對亞臨床發作缺乏明確定義，這不利于對早期癲癇發生的理解。例如，非驚厥性電發作可能是早期癲癇發生的重要標志，但何種電發作可用于是否癲癇發生的界定標志尚未明確。在今后研究中，我們應關注癲癇患者或動物在急性期的EEG特征，包括非驚厥發作、周期性放電、播散性除極化、高頻振蕩等，這有助于對腦損傷后ELP的界定和認識。癲癇發生的具體機制十分復雜，免疫炎癥機制參與癲癇發生過程在臨床和動物研究方面已有充分證據支持。從廣義上理解癲癇發生的免疫機制，不僅包括特異性自身免疫抗體機制，可以認為，神經免疫炎癥是多種病因導致癲癇發生或惡化的共同途徑，起著重要作用。由于在腦損傷后早期單純使用AEDs對預防癲癇發生幾乎無效[4]，有觀點認為，癲癇治療策略應充分重視免疫炎癥機制，癲癇治療的理想方案應包括AEDs和免疫治療，兼顧癲癇癥狀學和病理機制，減少耐藥或癲癇惡化[13]。對于臨床難治性癲癇和有演變成難治性癲癇風險的癲癇類型(如BECT演化成變異型)，應建立預測及監測癲癇發生的免疫學指標體系。若腦損傷后存在ELP階段，將免疫治療窗口前移至ELP階段將有助于阻止癲癇發生。免疫小分子作為早期癲癇發生階段的臨床監測標記物具有理論基礎和應用前景，有助于篩選出腦損傷后癲癇發生的高風險患者，早期給以免疫治療，阻止癲癇發生及惡化。此外，幼年期大腦處于快速發育階段，急性腦損傷導致癲癇發生的病理生理過程有別于成人。例如，兒童急性期腦損傷后較成人易于發生驚厥發作，但不易發展成慢性癲癇。因此，在癲癇發生和抗癲癇發生研究中，應注意兒童的特殊性。

[1]Berendt M,Farquhar RG,Mandigers PJ,et al.International veterinary epilepsy task force consensus report on epilepsy definition,classification and terminology in companion animals[J].BMC Vet Res,2015,11(1):182-193.

[2]Ong MS,Kohane IS,Cai T,et al.Population-level evidence for an autoimmune etiology of epilepsy[J].JAMA Neurol,2014,71(5):569-574.

[3] 秦 炯,姜玉武.兒童驚厥性癲癇持續狀態-難題與決策[J].醫學與哲學,2010,21(8):5-9.

[4]Lascher W,Hirsch LJ,Schmidt D.The enigma of the latent period in the development of symptomatic acquired epilepsy- Traditional view versus new concepts[J].Epilepsy Behav,2015,52(Pt A):78-92.

[5]Kwan P,Arzimanoglou A,Berg AT,et al.Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies[J].Epilepsia,2010,51(6):1069-1077.

[6] Wilkes R,Tasker RC.Pediatric intensive care treatment of uncontrolled status epilepticus[J].Crit Care Clin,2013,29(2):239-257.

[7]Avoli M.Mechanisms of epileptiform synchronization in cortical neuronal networks[J].Curr Med Chem,2014,21(6):653-662.

[8] Benson MJ,Manzanero S,Borges K.Complex alterations in microglial M1/M2 markers during the development of epilepsy in two mouse models[J].Epilepsia,2015,56(6):895-905.

[9] Kadiyala SB,Papandrea D,Herron BJ,et al.Segregation of seizure traits in C57 black mouse substrains using the repeated-flurothyl model[J].PLoS One,2014,9(3):1-7.

[10]van Campen JS,Jansen FE,Brouwer OF,et al.Interobserver agreement of the old and the newly proposed ILAE epilepsy classification in children[J].Epilepsia,2013,54(4):726-732.

[11]Van Coevorden-Hameete MH,de Graaff E,Titulaer MJ,et al.Molecular and cellular mechanisms underlying antineuronal antibody mediated disorders of the central nervous system[J].Autoimmun Rev,2014,13(3):299-312.

[12]Chefdeville A,Honnorat J,Hampe CS,et al.Neuronal CNS syndromes likely mediated by autoantibodies[J].Eur J Neurosci,2016,43(2):1532-1552.

[13] Vezzani A，French J， Bartfai T，et al.The role of inflammation in epilepsy[J].Nat Rev Neurol,2011,7(1)：31-40.

[14] Choi J,Koh S.Role of brain inflammation in epileptogenesis[J].Yonsei Med J,2008,49(1)：1-18.

[15]Louveau A,Harris TH,Kipnis J.Revisiting the Mechanisms of CNS Immune Privilege[J].Trends Immunol,2015，36(10):569-577.

[16]Xu D,Miller SD,Koh S.Immune mechanisms in epileptogenesis[J].Front Cell Neurosci,2013，7:195.

[17]Louveau A,Smirnov I,Keyes TJ,et al.Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels[J].Nature,2015，523(7560):337-341.

[18]Klein M,Obermaier B,Angele B,et al.Innate immunity to pneumococcal infection of the central nervous system depends on toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4[J].J Infect Dis,2008，198(7):1028-1036.

[19]Aronica E,Crino PB.Inflammation in epilepsy:clinical observations[J].Epilepsia,2011，52(3):26-32.

[20]Naviaux RK.Metabolic features of the cell danger response[J].Mitochondrion,2014，16:7-17.

[21]Spector R.Nature and consequences of mammalian brain and CSF efflux transporters:four decades of progress[J].J Neurochem,2010,112(1):13-23.

[22] Fabene PF,Navarro Mora G,Martinello M,et al.A role for leukocyte-endothelial adhesion mechanisms in epilepsy[J].Nat Med,2008，14(12):1377-1383.

[23]Nicola Marchi,Tiziana Granata,Damir Janigrol.Inflammatory pathways of seizure disorders[J].Trends Neurosci,2014，37(2)：55-65.

[24]Vezzani A,Fujinami RS,White HS,et al.Infections,inflammation and epilepsy[J].Acta Neuropathol,2016,131(2):211-234.

[25]Quek AM,Britton JW,McKeon A,et al.Autoimmune epilepsy: clinical characteristics and response to immunotherapy[J].Arch Neurol,2012，69(5)：582-593.

[26]Dey A,Kang X,Qiu J,et al.Anti-inflammatory small molecules to treat seizures and epilepsy:from bench to bedside[J].Trends in Pharmacological Sciences,2016,37(6):463-484.

[27]Asheebo Rojas,Jianxiong Jiang,Thota Ganesh,et al.Cyclooxygenase-2 in epilepsy[J].Epilepsia,2014,55(1)：17-25.

[28]Jiang J,Yang MS,Quan Y，et al.Therapeutic window for cyclooxygenase-2 related anti-inflammatory therapy after status epilepticus[J].Neurobiol Dis,2015，76：126-136.

[29]Ivens S,Kaufer D,Flores LP,et al.TGF-beta receptor-mediated albumin uptake into astrocytes is involved in neocortical epileptogenesis[J].Brain,2007，130(2)：535-547.

[30]Panday A,Sahoo MK,Osorio D，et al.NADPH oxidases: an overview from structure to innate immunity-associated pathologies[J].Cell Mol Immunol,2015，12(1)：5-23.

[31]Shimada T,Takemiya T,Sugiura H，et al.Role of inflammatory mediators in the pathogenesis of epilepsy[J].Mediators Inflamm,2014,901902.

[32]Maroso M,Balosso S,Ravizza T，et al.Toll-like receptor 4 and high-mobility group box-1 are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures [J].Nat Med,2010,16(4)：413-419.

[33]Balosso S,Ravizza T,Aronica E，et al.The dual role of TNF-alpha and its receptors in seizures [J].Exp Neurol,2013，247(Suppl C):267-271.

[34]Medeiros R,Figueiredo CP,Pandolfo P，et al.The role of TNF-alpha signaling pathway on COX-2 upregulation and cognitive decline induced by beta-amyloid peptide[J].Behav Brain Res,2010,209(1):165-173.

[35]Srivastava A,Dixit AB,Banerjee J，et al.Role of inflammation and its miRNA based regulation in epilepsy:Implications for therapy[J].Clinica Chimica Acta,2016,452：1-9.

2016-10-20；

2017-01-28

國家自然科學基金(31371125，81171220，81401068)，教育部留學回國人員科研啟動基金，吉林省留學人員科技創新創業項目，吉林省自然科學基金(白求恩專項20160101123JC)，吉林大學第一醫院兒科發展基金)

(吉林大學白求恩第一醫院兒科，吉林 長春 130021)

梁建民，E-mail：jackyliangjm@163.com

1003-2754(2017)02-0179-04

R742.1

綜 述