血管性帕金森綜合征研究進展

饒 峰綜述， 葉 民審校

血管性帕金森綜合征研究進展

饒 峰綜述， 葉 民審校

血管性帕金森綜合征(vascular parkinsonism，VP)是一組由于腦血管病變所導致的綜合征，與帕金森病(Parkinson’s disease，PD)有類似的臨床表現。上世紀20年代末，Critchley率先提出了“動脈硬化性帕金森綜合征”這一概念并描述了其臨床特征，他認為腦血管的病理變化可能會導致帕金森綜合征，限于當時的條件，未行進一步病理學及影像學檢查，該綜合征此后在文獻中的稱呼有多種。自上世紀80年代以來，隨著新的成像技術的應用和病理學的進一步研究，原動脈硬化性帕金森綜合征的概念最終被發展,確認為VP。近幾十年來關于VP的研究取得一定進展，相關報道很多，但其確切發病機制仍然不詳，臨床癥狀及影像學表現多樣、無特異性，且其在臨床上各種類型帕金森綜合征中的發病率較低，易被誤診或漏診。為加強對VP的認識及掌握，更好地指導臨床實踐，本文匯總相關文獻，現就VP的研究進展做一綜述，主要從以下幾個方面展開。

1 流行病學

匯總相關文獻報道，發現VP占所有類型帕金森綜合征患者的2.5%～5%[1]。這些研究表明，VP患者平均發病年齡要比PD患者晚4～10 y，通常發病表現為對稱性步態障礙、姿勢不穩、跌倒、癡呆、錐體束征、假性球麻痹和尿失禁等。與PD患者相比，血管方面的危險因素在VP患者中更常見一些[2]。從病原學角度來分類，VP屬于繼發性帕金森綜合征，病情主要隨著缺血性腦血管病(罕見病例為出血性表現)的進展而進展[1]。VP患者常合并多種血管性危險因素，流行病學研究已證實高血壓、高血糖對VP發生的重要作用，其他腦血管病的危險因素如吸煙、高血脂、家族史、高同型半胱氨酸、睡眠呼吸暫停綜合征等與VP發病的關系有待進一步研究確定。

2 病 理

與PD不同，VP的具體發病機制、病理改變至今尚未完全闡明。腦血管的缺血性病變(罕見病例為出血性表現)是VP的標志，并對VP的發生、發展產生重要影響，這一點也已被諸多臨床影像學及臨床病理學研究所證實：VP患者罹患腦梗死的比例明顯高于正常人群或PD患者[1]。

VP的主要病理學特征指向腦小血管缺血、腦白質病變、多發腔隙性腦梗死及偶發的大面積梗死、側腦室擴大，不同程度的腦萎縮及腦動脈粥樣硬化在尸體解剖中較為常見。Yamanouchi等[3]的研究表明VP組與正常對照組和Binswanger病組相比，其黑質紋狀體的神經元細胞數量沒有顯著差異，在PD組患者則有明顯的缺失，這也是VP與PD的重要區別之一。因為VP患者可有類似進行性核上性麻痹的表現，如假性球麻痹、下肢癥狀為主、早期出現姿勢不穩等，而進行性核上性麻痹患者多有中腦萎縮，提示VP可能有腦干的萎縮；Choi等人[4]證實VP患者比PD患者較常出現腦干萎縮，且其中中腦萎縮比腦橋萎縮更多見。有臺灣研究者[5]認為VP患者腦白質病變嚴重程度與VP癥狀的嚴重程度呈正相關。最近有學者[6]研究發現，腦葡萄糖代謝率的降低程度與帕金森癥狀的嚴重程度呈正相關；與正常志愿者相比，VP及PD患者的腦葡萄糖代謝率都明顯降低；但與PD患者相比，VP患者在額葉皮質及尾狀核區域葡萄糖代謝率降低幅度較小。

3 臨床表現

VP的臨床表現具有明顯異質性?？傮w來說，與PD患者相比，初診的VP患者病程較短，疾病進展更快；其發病年齡比其他類型帕金森綜合征要晚一些，多在60歲以后，可以呈急性或亞急性方式起病，病程中其臨床表現可或多或少地自行改善；常見的錐體外系表現包括步態紊亂、姿勢不穩、肌張力增高、運動遲緩等；起病時最常見的起始癥狀是步態紊亂；姿勢步態異常多呈緩慢步態，步距較短，常雙側對稱起病，下肢受累較明顯；肌張力增高多表現為痙攣和鉛管樣強直，而較少齒輪樣強直，因為這里的肌張力增高不同于PD的錐體外系受損，而多是源于上運動神經元受損所導致；可有“寫字過小征”；較少有抖動，可表現為非搓藥丸樣靜止性抖動，與典型的PD靜止性抖動有差別。Gago 等[7]研究發現VP患者的姿勢不穩以身體的前后搖擺多見。

此病通常還可存在其他癥狀包括非運動癥狀，如假性延髓麻痹、錐體束征、尿失禁、視幻覺、嗅覺障礙、認知障礙等。但總體來看，VP的非運動癥狀發生率相對PD較低。Glass等[8]對28例經病理解剖證實的VP病例進行研究，發現VP的視幻覺比PD較少見。Benitez等人[9]通過多種神經心理學測驗來研究VP，發現與同等年齡的健康志愿者相比，VP患者發生認知損害的頻率明顯增高，且其認知損害為全面性的，包括執行功能、詞語記憶及語言等。Colosimo等[10]對83名VP患者的非運動癥狀進行研究發現：疲勞、精神癥狀、注意力/記憶力損害在其中最為常見；其次是：睡眠紊亂、泌尿系統癥狀、胃腸道癥狀和疼痛，一半以上的患者可合并出現以上癥狀；其中，VP的認知能力下降可發生在其病程的早期階段并進展，這也有別于PD。

依據臨床特征及神經病理學、影像學表現，VP可分為兩種類型：較為常見的一種由一些較高齡的患者組成，隱匿性發病、不間斷進展，多合并皮質下缺血性病變，具有突出的下肢受累表現，兩側對稱，姿勢步態異常，可伴有逐步進展的排尿困難及認知能力下降，通常沒有典型的帕金森樣抖動，占VP患者的2/3 以上；另一種類型特征為急性發病，直接影響黑質紋狀體系統，影像學檢查可發現皮質下灰質核團如黑質、紋狀體、蒼白球、丘腦等神經核團的梗死或其他類型病變(如：血管炎、出血等)，癥狀多呈非進行性或緩慢進展。

4 輔助檢查

VP在結構影像學方面約90%～100%有異常發現，但其影像學改變無特異性，只能證實其腦血管病變，而不能作為其確診依據[2]。VP腦血管病變的常見影像學異常包括：腦白質或基底節區多發的腔隙性腦梗死、皮質下動脈硬化、廣泛的腦白質病變、側腦室擴大等[11]。結構影像學表現可幫助診斷VP，并對其他類型的帕金森綜合征有一定排除意義：如正壓性腦積水、腦占位性病變、Binswanger病等。

Oishi等人[12]研究發現，與健康對照組相比，VP患者的N100、P200、P300潛伏期明顯延長，大腦皮質、基底節、大腦白質的血流量明顯下降；PD患者在大腦皮質和基底節區的血流量減少， P300潛伏期延長。中國學者[13]發現，PD患者血中C反應蛋白及同型半胱氨酸水平與其病情嚴重程度有關，C反應蛋白水平還與患者的運動功能有關，但VP患者中C反應蛋白、血同型半胱氨酸水平則與其H-Y分期、統一帕金森病評分量表運動部分得分無關，無論在PD患者還是VP患者，其血中C反應蛋白、同型半胱氨酸升高程度都與非運動癥狀量表得分有關，因此尚不能排除VP患者同PD患者一樣，腦內存在一定炎癥、可試行抗炎治療的可能性。Herbert等人[14]研究腦脊液中的神經遞質代謝物水平，發現VP患者的高香草酸含量明顯低于PD患者，但與正常對照組無明顯差別，尚不能作為區分VP、PD的生物學標志物。Navarro等[15]研究心臟對于123I-間碘苯甲胍的吸收時發現，PD患者總吸收量減少，而VP患者顯示正?；蜉p度減少，在VP及PD患者，心臟縱隔比要明顯低于正常志愿者，而且前者的心臟縱隔比更高；他們同時還發現，嗅覺試驗在鑒別VP、PD時具有一定的意義，應用賓夕法尼亞氣味測定試驗，發現對照組在嗅覺上的表現要優于VP、PD患者，VP患者的嗅覺功能介于正常對照組、PD患者之間。Jang等人[16]利用三重刺激技術對VP患者、PD患者、正常健康志愿者進行研究，發現VP組患者的振幅比明顯低于PD組、對照組，鑒于其振幅比與統一帕金森病評分量表第3部分-反映運動功能的評分呈正比關系，該發現有助于診斷VP并評估其病程。近年來，許多學者采用彌散張量成像技術探討帕金森綜合征患者的影像學特點。Deverdun等[17]研究了35例老年帕金森綜合征患者，在對彌散張量成像數據的統計參數圖進行分析時發現，與變性病起源的帕金森綜合征相比，血管性帕金森綜合征患者雙側內囊的各向異性分數值及左側頂上小葉內白質的平均彌散率明顯降低。譚曉琳等[18]利用有關量表及彌散張量成像檢查評估VP、PD患者的下肢活動情況，發現VP組具有更嚴重的活動障礙，如凍結步態、啟動困難等，且其下肢的活動障礙病情進展明顯快于PD組；VP組的雙下肢活動障礙與雙側額葉纖維束相關，而PD組雙下肢活動障礙與黑質的纖維束相關；在兩組患者中，無論是在黑質及雙側額葉的各向異性分數值方面，還是在額葉和黑質網狀部、致密部的表觀彌散系數方面，差異均有統計學意義。因此彌散張量成像有望成為鑒別VP與PD的新方法。

5 診 斷

如前所述，鑒于VP臨床表現的非特異性及相關生物學標志物的缺乏，其在臨床上的確診較困難。雖然關于VP已經有了相當多的臨床研究及報道，但截至目前，VP尚沒有公認的臨床確診標準。臨床上較常用的診斷標準不一，有Tomura等人的1985年標準、Yamanouchi等人的1997年標準、 Winikates等人的1999年標準、Zijlmans等人的2004年標準、Rektor等人的2006年標準等。

《中國血管性帕金森綜合征診治專家共識》等[19]認為VP診斷應具備下列3個核心要素：(1)帕金森綜合征：下肢步態障礙或偏側肢體運動障礙；(2)腦血管損傷的證據：影像學證實或由卒中引發的局限性癥狀和體征；(3)帕金森綜合征和腦血管疾病的損害之間的因果關系：經過收集病史、行體格檢查、行實驗室和腦影像學檢查發現帕金森綜合征與腦血管病變確有因果關系，并能除外其他導致帕金森綜合征的原因。如前所述，VP有兩種類型，所以診斷可分為兩類：(1)腦卒中后急性發病或在1 y內逐漸出現腦卒中病變的對側肢體以少動-強直為主要表現的偏側帕金森綜合征;(2)發病隱匿，發病初期即呈現雙下肢步態障礙、姿勢不穩或認知能力下降，上肢癥狀較輕，無PD典型的搓丸樣靜止性抖動，腦影像學檢查可見廣泛皮質下腦白質損害，多巴胺能藥物療效欠佳；診斷的排除標準：反復顱腦外傷、確診腦炎、起病時有抗精神病藥物應用史、腦影像學檢查證實腦腫瘤或交通性腦積水，其他原因引起的帕金森綜合征等。

鑒于VP與其他類型帕金森綜合征有許多重疊的特征，故病理解剖或許是診斷VP的唯一金標準；病理解剖既能顯示血管病變，并能排除PD和其他非典型帕金森綜合征(如突觸核蛋白病、Tau蛋白病等)從而診斷[1]。

6 鑒別診斷

PD是VP最容易被誤診的疾病。Horvath等人[20]基于醫院尸檢的研究數據，通過與VP診斷的金標準：病理診斷進行比較，以此來研究VP臨床診斷的準確性；發現：261例死亡時診斷為帕金森綜合征的患者中經病理剖檢確認23例VP(占8.8%)，其中僅有3例在生前被正確診斷；相反，共有12例患者生前被臨床診斷為VP，但只有4例得到尸檢證實，在該研究中臨床診斷正確率最低(33.3%)；此外，209例生前臨床診斷為PD的患者中有16例經尸檢證實實際上是VP。

Vale等人[11]通過研究認為，與PD患者相比，VP患者發病年齡較晚，多數急性起病，下肢癥狀突出，伴尿失禁、錐體束征、姿勢不穩(凍結步態、易跌倒)以及癡呆，這些都有助于臨床上兩者的鑒別。VP除了要和PD鑒別外，還要考慮下列疾病:其他類型的繼發性帕金森綜合征(由藥物、感染、中毒、外傷等明確病因所致)、帕金森疊加綜合征(如進行性核上性麻痹、皮質基底節變性、多系統萎縮等)以及一些伴有帕金森樣表現的遺傳變性性疾病(如Wilson病、Huntington病、彌散性路易體病等)，一般都有其不同的特點，較容易鑒別。

7 治 療

VP是以腦血管病變為病理基礎的繼發性帕金森綜合征，對VP的治療應同時包含兩個方面：對腦血管病的綜合性防治、對帕金森綜合征的對癥治療?；诙鄶登闆r下缺血性腦血管病對VP的病因作用，為阻止疾病的進一步進展，針對性做好缺血性腦血管病的一、二級預防，盡可能地減少血管方面的危險因素就顯得非常重要，如合理飲食、適度進行體力活動、戒煙限酒、調節情緒、控制血壓血糖血脂、正確使用抗血小板藥物等，但是這些措施并不能逆轉或緩解已經存在的臨床癥狀?？古两鹕C合征治療仍是改善VP患者生活質量的首要手段。

按傳統觀點，VP對左旋多巴的治療反應較差。雖然VP與PD的鑒別標準之一為VP對左旋多巴反應不佳，特別是以下半身癥狀、步態障礙為主的VP患者，但有不少學者通過研究指出，部分VP患者對左旋多巴治療有一定改善性表現，有報道[21]稱VP患者對左旋多巴有反應性的比例在20%～40%，且提示可根據VP患者頭部磁共振上的病變部位決定是否應用左旋多巴治療。Glass等[8]研究發現：VP臨床表現類型與其對左旋多巴反應性無關，不管是下半身表現顯著的患者還是其他方面表現顯著的患者對藥物反應都可表現為陽性。左旋多巴對VP之所以有效，可能是由于發生功能障礙的黑質-紋狀體通路的多巴胺能神經末梢仍然保持足夠的功能，可以把外源性左旋多巴轉換成多巴胺，并能修復內源性的多巴胺系統功能[22]。

由于VP和正壓性腦積水都有皮質下白質損害、側腦室擴大及步態障礙等特征，而腦脊液分流術可改善腦積水所致步態障礙，因此抽取少量腦脊液可能改善VP患者的一部分癥狀，Tisell等的研究已經證實了這一點[23]，但其確切療效還需要大樣本及長期隨訪數據的支持。Ishitobi等人[24]報道了1例合并精神錯亂的VP患者，其對抗帕金森治療(如：多巴制劑、金剛烷胺等)無效，而使用阿立哌唑單一療法后，精神錯亂及帕金森綜合征癥狀都獲得較好緩解。Villanueva-Porras等人[25]對小樣本VP患者試行重復經顱磁刺激治療，發現其可改善患者的僵直及行走緩慢等運動癥狀，但目前尚缺乏大樣本研究。最近有學者[26]使用甘磷酸膽堿經靜脈及口服序貫應用治療VP及PD患者，發現該聯合療法可明顯改善VP患者的認知能力。自由基清除劑、單胺氧化酶-B抑制劑、多巴胺受體激動劑、金剛烷胺、復合維生素、神經節苷脂、高壓氧、干細胞移植、丘腦底核腦深部電刺激、立體定向手術等對VP治療的作用尚需循證醫學進一步驗證。

8 小 結

VP在病原學上是一種獨立的繼發性帕金森綜合征類型，可由多種腦血管疾病引起；根據其臨床表現、神經病理等，可分為兩大類型，不同類型有不同的臨床特征，并可影響到治療方案的選擇。近幾十年來，得益于影像學技術的發展及病理研究的深入，我們關于該病的認識逐漸提高，但由于尚未發現VP特有的影像學及病理學特征，其病理生理學機制還不明確，目前主要依據其臨床表現特點、磁共振上白質病變及皮質下梗死的出現做出臨床診斷，學者們提出的診斷標準較多，但尚未統一。改善VP患者生活質量的主要藥物限于左旋多巴，同時應兼顧對癥治療及加強對腦血管病常規危險因素的控制。未來還需繼續借助影像診斷技術的發展及病理生理、分子水平的研究加深對該病的認識與掌握，以期更好地服務臨床。

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