PD-1/PD-L1在非小細胞肺癌中的臨床研究進展

楊德松 蘇敏 綜述 王文祥 審校

·綜述·

PD-1/PD-L1在非小細胞肺癌中的臨床研究進展

楊德松 蘇敏 綜述 王文祥 審校

近年來，免疫治療在癌癥研究中取得了突飛猛進的發展。以程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配體程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）為靶點的免疫治療藥物在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療中顯示出了良好的療效和耐受性，治療前景值得期待。本文對PD-1/PD-L1治療NSCLC的臨床研究現狀進行綜述。

免疫治療 程序性死亡受體-1 程序性死亡配體-1 非小細胞肺癌

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發病率與病死率常年居于惡性腫瘤之首，且近年來均呈上升趨勢。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占原發性肺癌的85%，多數患者在診斷時已處于中晚期而失去手術機會［1-2］。對于Ⅳ期NSCLC患者，目前治療方案主要包括以含鉑類藥物為基礎的系統性化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫藥治療及姑息放療等對癥支持治療。盡管新的治療藥物和治療方式不斷被開發，但NSCLC患者的總生存期仍不理想，平均生存期僅12.9個月，5年生存率則低于15%［3-4］。

近年來，免疫治療在癌癥研究中取得了突飛猛進的發展，其中以程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配體程序性死亡配體-1（pro?grammed cell death-ligand 1，PD-L1）為靶點的免疫治療藥物在黑色素瘤的治療中顯示出了良好的療效和耐受性，多項藥物已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療晚期黑色素瘤［5］。PD-1/PD-L1抑制劑pembrolizumab和nivolumab等在晚期或轉移性NSCLC中也顯示出了令人驚喜的療效，給NSCLC患者帶來了新的希望。本文對PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC的臨床研究現狀進行綜述。

1 PD-1和PD-L1的結構和生物特性

PD-1是1992年由Ishida等［6］從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤中發現的一種免疫抑制性受體，是CD28/CTLA-4家族成員。PD-1的細胞質區尾部有2個酪氨酸殘基，其中碳端的酪氨酸殘基參與構成免疫受體酪氨酸轉換基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM），氮端的酪氨酸殘基參與構成免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）［7］。PD-1與其配體結合后，ITSM發生磷酸化，募集蛋白酪氨酸磷酸酶Src同源蛋白2，使下游的脾酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇3激酶發生去磷酸化，傳遞抑制性信號，發揮負性調節作用，從而使T細胞受體及B細胞受體信號途徑對效應分子的激活受到抑制，最終抑制淋巴細胞增殖及細胞因子的產生［8-9］。PD-1免疫激活后主要表達于CD4+和CD8+T細胞、NK細胞、B淋巴細胞、單核細胞及樹突狀細胞。PD-1有PD-L1和程序性死亡配體-2（programmed death ligand-2，PD-L2）兩種配體［10］。PD-L1（B7-H1或CD274）是PD-1的主要配體，表達于惡性腫瘤細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、抗原提呈細胞、巨噬細胞和血管內皮細胞，PD-L2則僅表達于巨噬細胞和樹突狀細胞［11］。

2 PD-1和PD-L1信號通路與NSCLC

在健康機體組織中，免疫系統受到相關刺激而激活，能迅速應答產生強大的殺傷作用，避免局部病變擴散，穩定機體內環境。免疫檢查點在人體免疫系統中起到保護作用，防止淋巴細胞過度激活而導致炎癥損傷等，減少自身免疫損害［12］。而腫瘤正是利用人體免疫系統這一特點，通過過度表達免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統反應，逃脫人體免疫監視與殺傷，從而促進腫瘤細胞的生長［13］。PD-1/PDL1信號通路就是腫瘤細胞用于抑制機體免疫的有力武器［14］。PD-L1在NSCLC組織中的表達要高于正常對照組織，Konishi等［15］對52例手術切除的NSCLC組織標本進行免疫組織化學染色，結果顯示所有腫瘤標本均表達PD-L1，PD-L1陽性區域的腫瘤特異性T淋巴細胞的數量和表達PD-1的百分率顯著低于PDL1陰性區域，提示PD-1/PD-L1在NSCLC的抗腫瘤免疫中發揮負調控作用。

3 抗PD-1抗體與NSCLC

3.1 nivolumab（BMS-936558）

nivolumab是一種拮抗PD-1的IgG4單克隆抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合，也是首個對NSCLC表現出正面結果的PD-1抑制劑［16］。Topa?lian等［17］進行一項Ⅰ期臨床試驗，76例NSCLC患者給予1、3、10 mg/kg nivolumab治療，每2周給藥1次，治療8周。結果顯示，nivolumab對14例患者有效，總有效率為18%，1、3、10 mg/kg劑量組的客觀緩解率分別為6%、32%、18%；組織學分型鱗癌的有效率為33%（6/18），非鱗癌為12%（7/56）。Gettinger等［18］報道一項臨床試驗，試驗中nivolumab每2周給藥1次，8周為1個周期，給藥時長為96周，采用靜脈注射給藥方式分別給藥1、3、10 mg/kg。129例經前期治療后的晚期NSCLC患者入組使用nivolumab（55%的患者之前接受三線及以上的系統治療），客觀有效率為17%，中位生存時間為9.9個月，1、2、3年的生存率分別為42%、24%和18%。其中，37例給予3 mg/kg nivolumab的患者1、2、3年的生存率分別為56%、42%、27%。3 mg/kg組患者的中位生存時間為14.9個月，而1、10 mg/kg組患者的中位生存時間均為9.2個月。nivolumab對鱗癌和非鱗癌患者有效率相近。治療過程中，41%患者出現藥物相關不良反應，14%患者發生3～4級不良反應，2%患者因肺炎而在試驗早期死亡，患者總體耐受良好，沒有達到最大耐受劑量。此外，Borghaei等［19］報道一項針對一線化療失敗后的肺轉移性鱗狀細胞癌的3期隨機對照臨床研究（Chenk-Mate017），共納入272例患者，結果顯示，nivolumab組（3 mg/kg體質量，每2周1次）對比多西他賽化療組（75 mg/m2，每3周1次），無進展生存期為3.5個月vs.2.8個月，中位總生存期為9.2個月vs.6.0個月，18個月生存率為28%vs.13%，客觀緩解率為20%vs.9%。作者同時報道了另一項針對一線化療失敗后的肺轉移性腺癌的3期隨機對照臨床研究（CheckMate057），納入582例非鱗癌患者，nivolumab組（3mg/kg體質量，每2周1次）對比多西他賽組（75mg/m2，每3周1次），無進展生存期為2.3個月vs.4.2個月，總生存期為12.2個月vs.9.4個月，客觀緩解率為19%vs.12%。以上兩項研究中，nivolumab無論在鱗癌還是非鱗癌NSCLC患者二線治療中，顯示出的療效和安全性均顯著優于多西他賽。

基于上述的療效和良好的耐受性，nivolumab被FDA批準用于治療以鉑類為基礎的化療或化療后疾病出現進展的晚期或轉移性鱗狀NSCLC患者。然而在2016年ESMO會議上公布了一項3期隨機對照臨床試驗（CheckMate026）顯示，納入的541例PD-L1＞1%、未經治療的晚期NSCLC患者，與鉑類標準化療相比，nivolumab未顯示出明顯的優勢。對于423例PD-L1表達≥5%的患者，nivolumab組對比化療組，無進展生存期為4.2個月vs.5.9個月，總生存期為14.4個月vs.13.2個月，不良反應發生率為71%vs.92%，嚴重不良反應發生率為18%vs.51%。nivolumab未能成功挑戰一線治療方案。

目前，其他一些在美國國立衛生院（NIH）的臨床試驗網站（http：//www.clinicaltrails.gov）上注冊的評估Nivolumab治療NSCLC療效的臨床試驗包括：評估nivolumab對一線化療后進展的晚期或轉移性鱗狀NSCLC的療效和安全性（NCT02066636）；評估nivolumab對既往至少經過二線治療的晚期或轉移性鱗狀NSCLC的療效（NCT01721759）；對比nivolumab單藥治療和nivolumab聯合地西他濱/四氫尿苷治療NSCLC療效（NCT 02664181）；評估nivolumab聯合HBI-8000治療包括NSCLC的實體瘤療效和安全性的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（NCT02718066）；評估nivolumab聯合ipilimumab治療晚期NSCLC療效（NCT02350764）；對比nivolumab單藥治療和nivolumab聯合Sym004治療EGFR擴增的鱗狀NSCLC療效的Ⅰb/Ⅱb期研究（NCT02924233）；評估nivolumab新輔助治療對可手術的NSCLC影響的臨床研究（NCT02259621）等。

3.2 pembrolizumab（MK-3475）

pembrolizumab是一種高選擇性的人源化拮抗PD-1的IgG4抗體，可以阻斷PD-1與PD-L1和PDL2的結合［20-21］。一項Ⅰ期臨床研究納入5例晚期NSCLC患者，每2周靜脈滴注1次10 mg/kg pembroli?zumab，至疾病進展或出現不可耐受的不良反應［22］。1例患者獲得部分緩解，該患者出現的不良反應包括3級谷草/谷丙轉氨酶升高和1級肺炎。其他所有患者對pembrolizumab表現出良好的耐受性。Patnaik等［23］報道一項Ⅰ期臨床研究納入38例早期接受過二線治療的NSCLC患者，患者接受10 mg/kg pembroli?zumab治療，每3周給藥1次，9周評價1次療效直至疾病進展。所有患者的客觀緩解率為24%，平均無進展生存期為9.1周。9例PD-L1表達陽性患者的有效率為67%，而24例PD-L1表達陰性的患者的有效率僅為4%。53%患者出現藥物不良反應，包括皮疹（21%）、瘙癢（18%）、乏力（16%）、1～2級腹瀉（13%）。僅1例患者出現3～4級不良反應（3級肺水腫）。后續的臨床試驗納入221例NSCLC患者，102例給予10 mg/kg pembrolizumab治療，每2周給藥1次，119例給予10 mg/kg pembrolizumab治療，每3周給藥1次［24］。初步的療效分別根據irRC/RECIST標準判斷，患者總有效率為15%/21%，PD-L1表達陽性患者的總有效率為16%/24%，PD-L1表達陰性患者的總有效率為18%/8%。48%患者出現1～2級藥物相關不良反應，包括乏力（13%）、食欲下降（6.5%）、關節痛（6.1%）、瘙癢（5.4%）、皮疹（4.7%）和發熱（3.6%）。3～4級藥物相關不良反應的發生率為6%，3例患者出現3級肺炎。

一項納入305例PD-L1表達≥50%的NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗（Keynote024）中，pembrolizumab顯示出良好的療效和安全性［25］。pembrolizumab組（固定劑量，每3周200 mg）對比化療組結果顯示，無進展生存期為10.3個月vs.6.0個月，6個月總生存率為80.2%vs.72.4%，客觀反應率為44.8%vs.27.8%，不良反應發生率為73.4%vs.90.0%，嚴重不良反應發生率為26.6%vs.53.3%。一項針對局部晚期或轉移性NSCLC患者的Ⅱ/Ⅲ期隨機對照臨床研究（Key?note010）結果提示［26］。該研究納入1 034例PD-L1表達呈陽性且既往接受過至少一種化療方案的患者，其中EGFR或ALK陽性的患者，已接受過相應的靶向藥治療?；颊叻謩e每3周給予1次標準劑量2 mg/kg pembrolizumab，高劑量10 mg/kg pembrolizumab或75 mg/m2多西他賽，中位總生存時間分別為10.4個月vs.12.7個月vs.8.5個月，無進展生存時間分別為3.9個月vs.4.0個月vs.4.0個月；在PD-L1表達≥50%的患者中，中位總生存時間分別為14.9個月vs.17.3個月vs.8.2個月，無進展生存時間分別為5.0個月vs.5.2個月vs.4.1個月；嚴重不良反應發生率分別為12.7%vs.16.0%vs.35.3%。

根據前期試驗中對NSCLC的良好療效和耐受性，pembrolizumab經FDA獲批用于治療鱗狀和非鱗狀轉移性NSCLC。后期相關臨床試驗正在進行，在clinicaltrails網站上注冊的研究包括：pembrolizumab治療轉移性非鱗NSCLC患者（NCT02955758）；pembrolizumab治療PDL1陽性NSCLC患者（NCT02007070）；pembrolizumab在中國NSCLC患者中的有效性安全性評價（NCT 02835690）；pembrolizumab聯合多西他賽治療NSCLC患者（NCT02574598）；pembrolizumab與鉑類化療對轉移性NSCLC的比較（NCT02142738）；pembrolizumab聯合Nab-紫杉醇治療NSCLC患者（NCT02733250）；pem?brolizumab單藥或聯合acalabrutinib治療晚期NSCLC患者（NCT02448303）；pembrolizumab單藥或聯合necitu?mumab治療晚期（Ⅳ期）NSCLC患者（NCT02451930）；pembrolizumab單藥或聯合vorinostat治療晚期（Ⅳ期）NSCLC患者（NCT02638090）等。

4 抗PD-L1抗體與NSCLC

4.1 MPDL3280A（atezolizumab）

MPDL3280A是人源化拮抗PD-L1單克隆IgG1抗體，其結構中包含一個重組的Fc片段，能結合到循環免疫細胞的Fc受體［27-28］。在一個劑量遞增Ⅰ期臨床試驗中，171例晚期或轉移性實體瘤患者（包括NSCLC、黑色素瘤、胃癌、腎細胞癌、結直腸癌）注射≤1 mg/kg（n=9），3 mg/kg（n=3），10 mg/kg（n=35），15 mg/kg（n=57）和20 mg/kg（n=67）MPDL3280A，每3周給藥1次［29］。所有患者均達到最大耐受劑量，也未出現劑量限制性毒性?；颊呓邮艿闹形恢委煏r間為127 d，39%患者出現3～4級不良反應，包括肝炎、皮疹和結腸炎，但未出現3級以上的肺炎，患者總體耐受良好。對122例患者進行療效評價，總緩解率為22%（25/122），24周無進展生存期為44%。PD-L1陽性患者的總緩解率和疾病進展率分別為39%（13/33）和12%（4/33），PD-L1陰性患者的總緩解率和疾病進展率分別為13%（8/61）和59%（36/61）。另外，在2013年歐洲癌癥大會（ECCO）上公布的一項1期臨床試驗結果顯示，26%的吸煙者對MPDL3280A治療有反應，而不吸煙者有反應率僅為10%，MPDL3280A對吸煙者中的療效要優于不吸煙者。吸煙能導致腫瘤產生更多的基因突變，使得吸煙者的免疫系統更容易對PD-L1抑制劑產生響應。在2016年世界肺癌大會（WCLC）上，公布了一項二線MP?DL3280A（1 200 mg）和多西他賽（75 mg/m2）對經含鉑化療失敗后的非選擇NSCLC患者的對比研究（OAK）結果。對首批850例患者（主要研究人群）進行分析，結果顯示，MP?DL3280A與多西他賽相比，中位總生存時間為13.8個月vs.9.6個月；在PD-L1表達≥1%的患者中，中位總生存時間分別為15.7個月vs.10.3個月；在非鱗癌患者中，客觀緩解率為14.4%vs.15.2%；在鱗癌患者中，客觀緩解率為11.6%vs.8.2%。這些結果提示，MPDL3280A在ITT人群中，包括所有組織亞型（不論PD-L1的表達情況），都具有臨床獲益。

目前，多項評估MPDL3280A治療NSCLC療效和安全性的臨床試驗在clinicaltrails網站上注冊，包括：MPDL3280A治療PD-L1陽性晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗（NCT02031458，NCT01846416）；對比MP?DL3280A和多西他賽對鉑類治療失敗的晚期或轉移性NSCLC患者療效的Ⅲ期隨機對照臨床試驗（NCT02008227）；評估放療是否會增加MPDL3280A對轉移性NSCLC患者的療效的研究（NCT02463994）；MPDL3280A聯合厄洛替尼或阿雷替尼治療NSCLC患者（NCT02013219）；MPDL3280A聯合貝伐單抗和（或）化療藥物治療NSCLC患者（NCT01633970）；MPDL3280A聯合Nab-紫杉醇和卡鉑治療NSCLC患者（NCT 02716038）；MPDL3280A聯合rociletinib治療EGFR突變的晚期或轉移性NSCLC患者的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究（NCT02630186）等。

4.2 BMS-936559

BMS-936559是對PD-L1具有高親和力的IgG4單克隆抗體，能抑制PD-L1與PD-1和CD80受體的結合［30］。一項Ⅰ期多中心臨床試驗評估BMS-936559對207例實體瘤患者（75例晚期NSCLC、55例黑色素瘤、14例胰腺癌、7例胃癌、4例乳腺癌）的療效，每2周給藥1次，劑量分別為0.3、1、3、10 mg/kg，中位治療時間為12（2～111）周［30］。所有患者均未達到最大耐受劑量，91%患者出現藥物相關不良反應，9%患者出現3～4級不良反應。試驗觀察到3 mg/kg和10 mg/kg的BMS-936559對NSCLC患者有臨床療效，3 mg/kg組的客觀緩解率為8%（1/13），10 mg/kg組的客觀緩解率為16%（4/25）。但是，目前沒有開展該抗體針對NSCLC的臨床試驗。

4.3 MEDI-4736

MEDI-4736是一種人源化拮抗PDL1的IgG1抗體，與MPDL3280A相似都在Fc受體片段有突變，能抑制PD-L1與PD-1和CD80受體的結合［16］。2014年在ASCO年會上公布了一項MEDI-4736的1期劑量遞增研究，155例晚期NSCLC患者（40%鱗癌，60%非鱗癌）中，48%的患者既往接受過三線或更多線的治療。5例患者（3%）出現了3～4級不良反應。58例患者可評價療效，其中9例患者（16%）達到部分或者完全緩解。MEDI-4736對PD-L1陽性表達患者的有效率為25%，而對PD-L1陰性患者的有效率僅為3%。

目前，在clinicaltrails網站上注冊的評估MEDI-4736的臨床試驗有：MEDI-4736對局部晚期或轉移性NSCLC患者（ⅢB～Ⅳ期）療效的Ⅱ期臨床研究，納入的患者至少接受過2線治療且至少接受過1次含鉑類藥物化療（NCT02087423）；評估MEDI-4736聯合或不聯合SBRT對ⅠB和Ⅱ期NSCLC患者療效的Ⅱ期隨機臨床研究（NCT02904954）；評估MEDI-4736聯合吉非替尼對NSCLC患者安全性和有效性的Ⅰ期臨床研究（NCT02088112）。

5 結語

以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法改變了多年的NSCLC治療模式。增加了PD-L1的表達檢測，將患者人群更加細分化，提出新的治療方案。對于PD-L1表達≥50%的EGFR/ALK/ROS1陰性的患者，一線可以直接選用PD-1單抗，或在化療、靶向治療失敗的二線及三線治療上均可以使用PD-1單抗；對于ROS1重排陽性的患者，一線推薦靶向藥物，疾病進展后可以進行PD-1免疫治療?，F有的靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點的單抗藥物研究前景光明，為晚期和轉移性NSCLC的治療提供了新的選擇，也為防治腫瘤轉移復發帶來了希望。同時，還需要進行更多更深入的研究來篩選合適的生物標記物并評估PD-1/PD-L1抑制劑與其他治療方法聯合應用治療NSCLC的臨床價值，為患者提供個體化、最優化的免疫治療。

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（2017‐02‐13收稿）

（2017‐04‐27修回）

（編輯：楊紅欣校對：孫喜佳）

Research progress on PD-1/PD-L1 in the treatment of non-small cell lung cancer

Desong YANG,Min SU,Wenxiang WANG

Wenxiang WANG;E‐mail:wwx78@foxmail.com
Second Department of Thoracic Surgery,Hunan Cancer Hospital,The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine,Central South University,Changsha 410013,China

In recent years,immune therapy for the treatment of cancer has made remarkable progress.The monoclonal antibodies of programmed death‐1(PD‐1)and programmed death‐ligand 1(PD‐L1)have shown considerable responses and good tolerance in the treatment of non‐small cell lung cancer(NSCLC).In this review,we summarized the current clinical status and future direction of PD‐1/PD‐L1 in NSCLC.

immune therapy,programmed death‐1,programmed death‐ligand 1,non‐small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.159

湖南省腫瘤醫院，中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院胸外二科（長沙市410013）

王文祥wwx78@foxmail.com

楊德松專業方向為胸部腫瘤的基礎研究與臨床治療。

E-mail：yangdesong@hnszlyy.com