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超聲在甲狀腺結節和甲狀腺癌全程管理中的作用

2017-01-15 23:44劉如玉
中國醫學科學院學報 2017年3期
關鍵詞:實性甲狀腺癌良性

劉如玉,張 波

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院超聲醫學科,北京 100730

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·綜 述·

超聲在甲狀腺結節和甲狀腺癌全程管理中的作用

劉如玉,張 波

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院超聲醫學科,北京 100730

甲狀腺結節的全程管理分廣義和狹義兩個層面。廣義上針對特定人群,包括甲狀腺結節篩查、風險評估,良性甲狀腺結節隨訪,手術、術后隨訪以及甲狀腺癌復發轉移的評估及治療。狹義上是針對個體的甲狀腺結節,進行評估、監測、治療、再評估的反復循環。超聲檢查在全程管理的整個過程中扮演著不同的角色,并且隨著成像技術的進步和診斷水平的提高,逐漸在甲狀腺疾病的診療中發揮不可替代的作用。本文回顧了超聲檢查甲狀腺疾病的歷史,并參照最新國際甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌的管理指南,就甲狀腺結節全程管理過程中超聲在各個環節中的應用進行論述。

超聲;甲狀腺結節;甲狀腺癌;全程管理

ActaAcadMedSin,2017,39(3):445-450

甲狀腺位置表淺、大小適中,非常適合超聲檢查。甲狀腺結節是臨床最常見的內分泌系統疾病,大部分甲狀腺結節為良性結節,僅少部分為惡性結節,良惡性結節的處置方式不同。大部分良性結節僅需要長期隨訪和監測,不需要干預;惡性結節最常見的治療方式為手術治療,術后90%以上的患者可長期無病生存。因此,所有甲狀腺良惡性結節需要在干預性治療前和/或后進行長期至終生的評估、監測和健康管理。從廣義上講,甲狀腺結節的全程管理包括健康人群中甲狀腺結節的篩查、風險評估,以手術為主的干預性治療,良性結節的隨訪觀察及惡性結節術后復發轉移的評估。從狹義上講,甲狀腺結節的全程管理是針對個體的甲狀腺結節進行評估、監測、治療、再評估的反復循環。超聲作為最重要的影像學手段,在甲狀腺結節和甲狀腺癌的全程管理中發揮著不可替代的重要作用。

甲狀腺超聲檢查的歷史

有關超聲的歷史可以追溯到1880年,法國物理學家皮埃爾·居里發現了正壓電效應,即壓電晶體受到外力的作用在晶體兩端可產生電荷。相反,如果把電荷加于晶體兩端,則晶體可變形,產生超聲波,即逆壓電效應。壓電效應的發現為超聲波被人類所使用提供了可能性:1914年,世界上第1臺用于探測海上冰山的超聲波回聲定位儀問世;1942年,研究人員第1次利用透射超聲波定位腦室;1950年,人們開始用反射波來診斷腦腫瘤。第1篇有關甲狀腺超聲檢查的文獻出現于20世紀60年代末,1965~1970年,僅有寥寥數篇關于甲狀腺超聲的文章發表。經過半個世紀的發展,由最初神秘難懂的波形描記到現代高分辨率灰階成像、諧波成像、空間復合成像、造影成像、三維成像、彈性成像等,甲狀腺超聲已發生了巨大的革命性進展,檢索PubMed近5年(截止日期2016年12月31日)相關文章達到4947篇。隨著超聲成像技術設備的發展,人們對甲狀腺結節超聲表現的認識亦經歷了從簡單到復雜,從局部到整體,從膚淺到深刻的演變過程?;仡櫭绹谞钕賲f會(American Thyroid Association,ATA)20年來頒布的4部指南,會幫助我們深刻的認識到這一點:1996版ATA指南指出盡管甲狀腺超聲已普遍使用,但是超聲不能區分良惡性結節,建議具有頸部輻射史者應進行甲狀腺超聲檢查[1];2006年修訂版提出了甲狀腺結節的長期管理,推薦有1個或多個可疑惡性的甲狀腺結節的患者應該行甲狀腺超聲檢查,但沒有細化超聲診斷特征指標[2];2009年修訂版提出有可疑惡性或已知惡性甲狀腺結節的患者均應行甲狀腺超聲檢查,并且提出了明確的超聲可疑征象[3];2015年修訂版則明確提出了超聲的惡性風險分層以及基于風險分層的細針抽吸活檢(fine needle aspiration,FNA)決策,更加強調超聲在甲狀腺結節長期的健康管理中的作用[4]。

甲狀腺結節的超聲篩查

針對不同的地域及目標人群,甲狀腺結節篩查的側重點亦不相同。在碘缺乏地區,地方性甲狀腺腫、毒性多結節甲狀腺腫和毒性腺瘤較為常見,超聲篩查這些地區人群時應注意甲狀腺的解剖結構改變,重點評估甲狀腺大小、體積。碘輻射是甲狀腺癌發生的高危因素,在碘輻射地區,更側重于甲狀腺癌的篩查。對普通人群是否應進行甲狀腺超聲篩查,目前爭議較大。反對者的依據系沒有證據表明超聲篩查可以降低甲狀腺癌的發病率和死亡率[4],但是有甲狀腺癌危險因素(肥胖、惡性腫瘤病史、家族史、接觸輻射史或輻射職業史等[5])的人群甲狀腺癌的發病率確實高于普通人群,因此對于這一類人群,應重視甲狀腺結節的篩查和甲狀腺癌的檢出。關于兒童甲狀腺結節的篩查,2015 年ATA《兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》提出,目前尚無證據表明利用超聲發現觸診不能發現的甲狀腺結節可以改善遠期預后,因此建議在得到更多的研究支持前,既不推薦也不反對利用超聲在高危兒童[碘缺乏,受輻射史,甲狀腺疾病史以及部分基因綜合征(APC基因相關息肉病、Carney綜合征、DICER1綜合征、PTEN錯構瘤綜合征及Werner綜合征)]中進行篩查[6]。

甲狀腺結節的超聲風險分層評估

如何對甲狀腺結節進行規范化、標準化的評估始終是困擾甲狀腺專業領域臨床和超聲醫生的問題,目前主要的方法包括2015年ATA提出的超聲風險分層以及甲狀腺影像報告和數據系統(thyroid imaging reporting and data system,TI-RADS)。

ATA指南超聲風險分層

成人ATA指南超聲風險分層:《2015年成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診療指南》(以下簡稱2015年成人ATA指南)首次提出了明確的甲狀腺結節的超聲風險分層[4,7]。共5個風險級別,并且根據不同風險分層給出了FNA的指征,具體如下:(1)高度可疑惡性(惡性風險70%~90%):實性低回聲或囊實性結節中的實性成分為低回聲的結節,同時具有以下1項或多項超聲特征:①不規則邊緣(浸潤性、小分葉或毛刺);②微鈣化;③縱橫比大于1;④邊緣鈣化中斷,低回聲突出鈣化外;⑤ 甲狀腺被膜受侵。FNA指證:結節最大徑大于1 cm應進行診斷性FNA,排除或證實為惡性;結節最大徑小于1 cm時,應密切隨訪,超聲隨訪時間為6~12個月。(2)中度懷疑惡性(惡性風險10%~20%):實性低回聲的結節同時伴以下特征:①邊界清;②形態規則;③無鈣化;④無縱橫比大于1;⑤無腺體外侵犯。FNA指證:結節最大徑大于1 cm應進行診斷性FNA,排除或證實為惡性;結節最大徑小于1 cm時,超聲隨訪時間為12~24個月。(3)低度懷疑惡性(惡性風險5%~10%):①等回聲或高回聲實性結節;②囊實性結節的實性部分偏心但無微鈣化、邊緣不規則、縱橫比大于1、腺體外侵犯。FNA指證:結節最大徑大于1.5 cm應進行診斷性FNA,排除或證實為惡性;結節最大徑小于1.5 cm時,超聲隨訪時間為12~24個月。(4)極低度可疑惡性(惡性風險<3%):①“海綿”樣的結節;② 囊實性結節的實性部分不偏心,無微鈣化、邊緣不規則、縱橫比大于1及腺體外侵犯。FNA指證:結節最大徑大于2.0 cm應進行診斷性FNA,結節最大徑為1.0~2.0 cm時,超聲隨訪時間為24個月,結節最大徑小于1 cm時,無需超聲隨訪。(5)良性 (惡性風險<1%):囊性結節。FNA指證:不需要FNA和超聲隨訪,當結節較大或者有癥狀時可做穿刺抽吸治療,做穿刺時應當做細胞學檢查。此外,指南同時建議結節最大徑<5 mm的非高度可疑惡性的結節不需要常規超聲復查,如需重復超聲,應24個月后。決定FNA的結節大小界值可以適當減小的情況有以下9種:(1)吞咽時結節固定不動;(2)疼痛;(3)咳嗽;(4)聲音改變;(5)結節生長;(6)淋巴結病變;(7)兒童時期放射線接觸史;(8)家族性甲狀腺癌。

雖然ATA指南采納了多數具有較高循證價值的文獻依據,并且對臨床具有較好的指導性,但如果嚴格按照其風險分層標準,則部分結節無法分級,如中等回聲或中高回聲甲狀腺結節伴有不規則邊緣、微鈣化、縱橫比大于1、邊緣鈣化中斷,低回聲突出鈣化外或甲狀腺被膜受侵者。此外,Yoon等[8]研究指出ATA指南分級將具有不同重要性的可疑超聲特征[低回聲、微鈣化、縱橫比≥1、邊緣不規則(浸潤性、小分葉、毛刺)以及腺體外侵犯][9- 11]劃分到同一分級中,且未將實性這一獨立危險因素[10- 12]作為獨立分級依據,可能會降低其診斷準確率。

兒童ATA指南超聲風險分層:2009年ATA指南指出兒童甲狀腺結節的評估和治療都與成人相同[3]。但是兒童的甲狀腺腫瘤和成人的在組織學類型、臨床表現和長期預后都不同,在死亡風險較低的兒童患者中,適用于成人患者的治療措施不僅未必適宜,反而會因過度治療導致兒童患者長期風險增加?;谏鲜鲈?,2015年ATA出臺了針對兒童及青少年人群的甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)診治指南[6]。兒童甲狀腺結節的評估與成人基本相同,但需注意以下情況:(1)不能僅根據結節大小進行評估,而應當綜合考慮超聲特征及臨床情況,以便識別需進行FNA的患者;(2)所有兒童進行FNA時均需在超聲引導下完成;(3)兒童甲狀腺高功能結節無須進行術前FNA;(4)需注意在兒童中可能存在的彌漫性浸潤性乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC);(5)當FNA提示為中間狀態時,相比重復FNA,更推薦進行甲狀腺腺葉切除與峽部切除。

TI-RADS分類

2009年,借鑒美國放射學會制定的乳腺影像報告與數據系統 (breast imaging reporting and data system,BI-RADS),Horvath等[9]首次利用10類超聲聲像圖特征提出TI-RADS概念;同年,Park等[10]根據12種超聲聲像圖特征改良了TI-RADS分類標準;2011年,Kwak等[11]根據5項超聲惡性聲像圖特征提出了相對簡單的TI-RADS分類標準。

Horvath等[9]TI-RADS分類:作者評估了10項超聲征象,包括內部結構、回聲水平、形狀、生長方向、透聲性、邊界、表面、被膜完整性、鈣化及血流,提出以下分類標準:TI-RADS 1:正常甲狀腺腺體。(2)TI-RADS 2:良性(惡性風險0);可分為:①膠質1型:無回聲伴點狀強回聲,無血流;②膠質2型:海綿征(無包膜、非膨脹性、無回聲伴點狀強回聲、混合回聲、呈網格狀、彩超可見血流信號);③膠質3型:囊實性結節、實性部分等回聲、無包膜、膨脹性生長、無回聲伴點狀強回聲、彩超可見血流信號。(3)TI-RADS 3:可能良性(惡性風險<5%),橋本假性結節:橋本背景下高、等或低回聲,不完整被膜,彩超可見周邊血流信號。(4)TI-RADS 4:可疑惡性(惡性風險5%~80%);可分為TI-RADS 4a(惡性風險5%~10%):①單純瘤樣模式:實性,邊緣纖細包膜,內部回聲為高回聲、等回聲或低回聲混合;②亞急性甲狀腺炎模式:低回聲,邊緣模糊,無鈣化;③可疑瘤樣模式:高回聲、等回聲或低回聲,血流信號豐富,厚包膜,合并鈣化(粗大或微鈣化)。TI-RADS 4b(惡性風險10%~80%):惡性模式A:低回聲,無包膜,形態及邊緣不規則,穿支血管,伴或不伴鈣化。(5)TI-RADS 5(惡性風險>80%):惡性可能性大,惡性模式B:等回聲或低回聲,無包膜,邊緣多數微鈣化,血流豐富。(6)TI-RADS 6:惡性,已活檢證實。隨訪或FNA建議:(1)TI-RADS 2:無需FNA;(2)TI-RADS 3:建議隨訪,如結節長大,不能進行定期復查,有頸部輻射史或家庭甲狀腺癌病史者,臨床醫生綜合考慮后可行FNA;(3)TI-RADS 4及TI-RADS 5:必須活檢,且多數需要手術。

Park等[10]TI-RADS分類:作者評估了12項超聲征象,包括:甲狀腺體積,結節大小、形狀(縱橫比是否大于1)、邊緣(暈、邊緣規則、小分葉、浸潤性)、回聲性質、回聲均勻性、內部結構(囊性為主及實性為主)、鈣化(微鈣化、粗大鈣化及蛋殼樣鈣化)以及淋巴結(腫大、皮髓質分界消失)。提出以下分類標準:(1)TI-RADS 0:未探及結節,甲狀腺正?;驈浡圆∽?;(2)TI-RADS 1:良性,惡性風險0%~7%,常表現為囊性為主,周邊聲暈;(3)TI-RADS 2:可能良性,惡性風險8%~23%,常表現為邊緣光整、實性為主海綿征,等回聲或高回聲、蛋殼樣鈣化、粗大鈣化;(4)TI-RADS 3:中間程度,惡性風險24%~50%,常表現為內部回聲均勻、低回聲、邊緣光整、實性、縱橫比大于1、無其他超聲可疑惡性征象;(5)TI-RADS 4:可能惡性,惡性風險51%~90%,1~2項超聲惡性征象,如:極低回聲、微鈣化、邊緣不規則(小分葉、浸潤性)和淋巴結異常(腫大或皮髓質分界消失);(6)TI-RADS 5:高度懷疑惡性,惡性風險91%~100%,3項或以上超聲惡性征象,如:極低回聲、微鈣化、邊緣不規則(小分葉、浸潤性)和淋巴結異常(腫大或皮髓質分界消失)。隨訪及FNA建議:(1)TI-RADS 1:如無臨床需要則無需復查超聲;(2)TI-RADS 2:如臨床需要,則長期超聲隨訪;(3)TI-RADS 3:穿刺活檢,若細胞學結果不能診斷,則短期隨訪(6個月);(4)TI-RADS 4:穿刺活檢,若細胞學結果不能診斷,則重復穿刺;(5)TI-RADS 5:手術,即使穿刺結果為陰性,仍建議手術。

談及設備的配備,張軍表示,這也是2008年—2013年報業印刷最輝煌時期的映射。如今,受互聯網、移動閱讀等的沖擊,整個傳統媒體的市場空間明顯收縮,紙媒亦難以獨善其身,都市類報紙發行量下降幅度較大。

Kwak等[11]TI-RADS分類:作者提出了5項可疑超聲征象,包括:實性、低回聲或極低回聲、邊界不規則、微鈣化及縱橫比大于1。分類標準:(1)TI-RADS 1:正常甲狀腺腺體;(2)TI-RADS 2:良性(惡性風險0);(3)TI-RADS 3:無可疑超聲特征(惡性風險<5%);(4)TI-RADS 4:可疑惡性(惡性風險5%~80%),可分為:TI-RADS 4a:出現1個可疑超聲特征;TI-RADS 4b:出現2個可疑超聲特征;TI-RADS 4c:出現3或4個可疑超聲特征;(5)TI-RADS 5:出現5個可疑超聲特征(惡性風險>80%)。隨訪或FNA建議:目前尚無統一的針對Kwak版TI-RADS分類的FNA指征標準,Moon等[13-14]常規對TI-RADS 4、5類及較大結節進行FNA,并提出以下結節應重復FNA:有2個或以上惡性特征而FNA不能診斷者;有3個以上惡性特征而FNA診斷為良性者。

綜上,Horvath等[9]的TI-RADS未對每種特征做具體定義,且10種聲像圖特征不能很好地描述每個結節。Park等[10]和Kwak等[11]的TI-RADS分類標準對甲狀腺結節良惡性的診斷均具有較好的指導作用。黃嫻等[15]研究認為,Kwak等[11]制定的TI-RADS分類標準較Park等[10]制定的更加簡易,且敏感度高,更適用于臨床。

良性結節的隨訪

2009年ATA指南指出,對于細胞學結果為良性的結節,不建議做進一步的診斷性檢查或治療,僅推薦隨訪:在首次FNA后的6~18個月內需進行超聲隨訪,如果結節大小穩定(至少兩個切面增長小于20%,并且增長小于2 mm或者體積增大小于50%),則后續的臨床檢查或超聲隨訪時間可以延長到3~5年。如果超聲或觸診證實其生長(至少兩個切面增長20%,并且增長大于2 mm或者體積增大大于50%)或者新出現了可疑的超聲征象,應該重復FNA,并且應在超聲引導下進行[3]。

2015年成人ATA指南建議對于細胞學證實是良性的結節,應根據惡性風險分層進行超聲隨訪:(1)超聲高度懷疑惡性的結節應在12個月之內進行重復超聲和超聲引導下的FNA;(2)超聲低至中度懷疑惡性的結節應在12~24個月內重復超聲,如果超聲證實其生長(至少兩個切面增長20%并且最少增長2 mm或者體積增大50%)或者新出現了可疑的超聲征象,可以重復FNA或者繼續重復超聲;(3)超聲極低度懷疑惡性的結節(如“海綿征”結節),是否以持續的超聲監測和結節長大作為重復FNA的指標,目前文獻證據非常有限,如果要再次行超聲檢查,應推遲至24個月之后;(4)如果1個結節做過2次FNA,2次都提示良性,則沒有必要再對這個結節進行超聲監測,但對于體積較大可能需要監測生長情況,當引起臨床癥狀時,即使是良性結節,也可能需要手術治療??紤]到FNA假陰性,個別患者的隨訪及治療決策應綜合評估后作出[4]。

2015年兒童指南對良性結節的推薦:(1)良性病變應當進行超聲隨訪,出現可疑表現或病變持續增長時需重復FNA;(2)存在壓迫癥狀、出于美容需要或患者/父母有手術傾向時,可采用甲狀腺葉切除術;(3)所有超過4 cm的良性實性結節、結節增長迅速或存在其他提示惡性可能臨床表現時,都應考慮手術治療[6]。

超聲對甲狀腺癌復發和轉移的評估及隨訪

復發是指甲狀腺癌經過手術切除和/或131I清甲和/或促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)抑制等治療后,殘留癌細胞繼續增殖并在甲狀腺床部位重新長成相同類型的腫瘤;轉移是指癌細胞通過淋巴、血液和種植等途徑擴散到甲狀腺以外部位。超聲檢查對頸部轉移的監測具有高度敏感性[16]。

超聲術后評估目 評估:(1)外科手術切除范圍是否達到術前預期目標(殘余或復發病灶的切除和頸部淋巴結清掃);(2)131I治療是否成功(殘余腺體的大小,轉移病灶是否存在及治療前后變化);(3)射頻或酒精治療、內分泌治療、外照射治療、化學治療、靶向治療后局部病灶變化;(4)局部侵犯及遠處轉移病灶的治療效果(氣管、食管、肝、腎、骨骼、皮膚、皮下等)。

首次評估時機 對于僅行殘余腺體及復發病灶切除的患者應在術后2~4周評估,此時局部軟組織腫脹已消失。進行了側方淋巴結清掃的患者宜在術后4周評估。進行了外照射治療的患者應在治療后4~6周評估。碘治療患者宜在治療后4~6個月評估。進行酒精注射或射頻消融在治療后應立即評估,并在3~6個月應隨訪。

評估方法 包括:(1)體積評估法:1/6×π×D1×D2×D3(長徑×橫徑×前后徑),比較治療前后體積變化;(2)治療有效表現為體積縮小,內部回聲增多、減低、輪廓模糊、血流信號減少至消失;(3)當淋巴結體積增大、血流信號增多時,高度懷疑治療無效或疾病進展;(4)酒精注射(percutaneous ethanol injection,PEI)治療或射頻消融治療后,彩色多普勒和超聲造影可幫助明確病灶內部血流情況是否減少,如減少或消失則治療有效;(5)清甲成功表現為腺體減小至消失或血流信號較前明顯減少或消失。

超聲監測內容 包括:(1)手術區域:腫瘤殘留或復發、腺葉殘留、局部瘢痕形成、未完全吸收的明膠海綿。(2)殘余腺葉內或邊緣處異?;芈暎何磸氐浊宄牟≡?、術后改變及新病灶。(3)頸部淋巴結(Ⅰ~Ⅶ區),《歐洲甲狀腺協會指南》中總結大量研究得出轉移性淋巴結特征:微鈣化、囊性改變、強回聲、淋巴結變圓及周邊血流[17]。2015年ATA指南除此之外還提及了皮髓質分界消失和腫大,而皮髓質分界消失這一特征敏感度很高,但特異度很低[4]。指南同時提出淋巴結FNA指征:可疑淋巴結短徑大于8~10 mm,建議FNA活檢并測沖洗液甲狀腺球蛋白值;可疑淋巴結短徑小于8~10 mm及無可疑淋巴結的,行超聲隨訪,而不進行穿刺活檢或者其他干預。(4)評估時需鑒別:術后瘢痕、斷端神經瘤與炎性反應性腫大淋巴結。

隨訪時間 成人甲狀腺切除術后,應每6~12個月復查頸部超聲,監測甲狀腺床以及頸部淋巴結是否發生復發及轉移[4]。兒童于術后6個月內復查1次超聲,之后中至高度復發風險兒童6~12個月復查1次頸部超聲,低度復發風險兒童每年復查1次頸部超聲,5年后的隨訪應根據復發風險作個體化調整,且有報道兒童甲狀腺癌40年后復發的,所以兒童甲狀腺癌患者應終生隨訪,對于無復發轉移證據的患者可降低隨訪強度[6]。

綜上,超聲在甲狀腺結節的全程管理中發揮重要作用,包括甲狀腺結節的篩查、甲狀腺結節風險評估、良性甲狀腺結節隨訪、術后隨訪以及甲狀腺癌復發轉移的評估。隨著超聲檢查診斷甲狀腺結節標準化、規范化流程的逐漸成熟,將有利于改善目前過度診斷和診斷不足的現狀,有助于實現全民收益和個體化精準診療。

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Role of Ultrasound in the Management of Thyroid Nodules and Thyroid Cancer

LIU Ruyu,ZHANG Bo

Department of Ultrasound,PUMC Hospital,CAMS and PUMC,Beijing 100730,ChinaCorresponding author:ZHANG Bo Tel:010- 69155493,E-mail:zora19702006@163.com

The management of thyroid nodules can be classified into narrow-and broad-sense levels. The broad-sense procedures are used for special population and include screening,risk assessment of thyroid nodules,follow-up of benign thyroid nodules,surgical operation,post-operative follow-up,and assessment and treatment of recurrence and/or metastasis of thyroid cancer. The narrow-sense procedures are for individual patients and the whole process includes the assessment,supervision,treatment,and reassessment of thyroid lesion. Ultrasound plays different roles at different management stages. With the development of ultrasonic technology and improvement of diagnostic accuracy,ultrasound has gradually becoming an irreplaceable imaging tool in the diagnosis of thyroid nodules. In this article we review the history of thyroid ultrasound and the latest international guidelines on the management of thyroid nodules and differentiated thyroid cancer by focusing on the role of ultrasound throughout the management of thyroid nodules.

ultrasonography; thyroid nodule; thyroid cancer; whole course management

國家國際科技合作專項項目(2015DFA30440)、首都衛生發展科研專項基金(2016- 2- 40110)和北京協和醫學院2016教育教學改革項目(2016zlgc0108)Supported by the International Science & Technology Cooperation Program of China (2015DFA30440),the Capital Medical Development Research Fund (2016- 2- 40110),and the 2016 Education Reform Project in PUMCH(2016zlgc0108)

張 波 電話:010- 69155493,電子郵件:zora19702006@163.com

R445.1

A

1000- 503X(2017)03- 0445- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.025

2017- 01- 10)

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