力與炎癥因子作用下牙周膜細胞對牙槽骨代謝的影響及其分子機制

張華菁，張 丁

1煙臺市口腔醫院正畸科，山東煙臺 2640032中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院口腔科，北京 100730

?

·綜 述·

力與炎癥因子作用下牙周膜細胞對牙槽骨代謝的影響及其分子機制

張華菁1，2，張 丁2

1煙臺市口腔醫院正畸科，山東煙臺 2640032中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院口腔科，北京 100730

牙周膜具備獨立應答正畸力刺激，啟動牙槽骨成骨和破骨的可能。正畸力引起的牙槽骨改建沒有骨量丟失，而炎癥可導致牙槽骨進行性骨量丟失，提示力信號和炎癥因子可能通過不同途徑誘導牙周膜中未分化細胞的分化。力值強度和力的性質(基底牽張力、流體剪切力)可影響牙周膜細胞分化，并通過復雜的自分泌和旁分泌調節，與炎癥因子的作用產生拮抗或協同效果，導致局部骨改建表現出骨沉積和骨吸收。研究顯示，Wnt信號是成骨細胞分化的重要調節通路，炎癥因子可阻斷干細胞向成骨細胞分化，Wnt通路與力和炎癥因子影響牙周膜細胞的分化密切相關。

力信號；炎癥因子；牙周膜；骨代謝

ActaAcadMedSin，2017,39(3)：432-437

牙槽骨是人體最活躍的骨組織，一生都在進行改建。與其他部位的骨組織相比，牙槽骨具有獨特的牙周膜結構。牙周膜是由大量膠原纖維構成的致密結締組織，一端連接牙根部的牙骨質，另一端連接牙槽骨，牙齒通過牙周膜的纖維束懸吊于牙槽窩中。生理狀態下，牙周膜承擔并緩沖咬合力，保持牙槽骨骨吸收和骨沉積的動態平衡，在全身結締組織中代謝最活躍。研究顯示，力可以影響牙周膜的代謝，牙齒承受過大的咬合力時牙周膜會增寬，相反咬合力不足時牙周膜會萎縮變窄。動物實驗證實，正畸力可引起牙周膜中與成骨和破骨有關的多種生物因子表達的變化[1- 8]。此外，牙周膜的存在對牙槽骨的改建至關重要。正畸力引起牙齒移動的組織學基礎是牙周膜和牙槽骨的改建，表現為壓力側牙槽骨吸收，張力側成骨細胞活躍，類骨質沉積鈣化[9]。有研究認為，牙槽骨改建中的成骨細胞來源于牙周膜中未分化的間充質細胞[10]。臨床上也觀察到，牙周膜消失的骨黏連牙齒在正畸力作用下不能移動；種植體與牙槽骨之間沒有牙周膜，種植體受力后也不會在牙槽骨中移動。上述現象提示在沒有牙周膜存在的情況下，單純機械力作用無法引起牙槽骨的改建。但是，種植體周圍炎卻可以引起牙槽骨的喪失，導致種植體脫落。正畸力引起的牙槽骨改建保持了骨吸收和骨沉積的平衡，力去除后牙周膜可恢復正常的寬度。而當牙周炎使牙周膜受到炎癥因子侵襲時，骨代謝平衡則被打破，可發生不可控制的進行性牙槽骨吸收[4]，導致骨量丟失，最終牙齒脫落?？梢?，力引起牙槽骨改建必須有牙周膜的存在，正常范圍內正畸力所引起的牙槽骨改建不會引起牙槽嵴頂高度降低，炎癥則可導致牙槽骨骨量丟失，且其導致的骨吸收不需要牙周膜存在。

力刺激可誘導牙周膜中未分化細胞向成骨細胞分化

力信號影響牙周膜細胞的生物學行為進而影響骨代謝 本課題組以往研究發現，分離培養的人原代牙周膜細胞主要表現成纖維細胞的特征，對其施加間歇性基底牽張力可使人牙周膜細胞的cbfa1表達增強[11]，而cbfa1是成骨細胞分化的啟動子，提示單純力的作用可以引起牙周膜細胞向成骨細胞分化。此外，本課題組還發現，成骨細胞的特征性蛋白，如堿性磷酸酶、osteopontin和osteocalcin等的表達隨施力時間增加而加強[12]，與力的作用時間呈正相關關系；同時間歇性基底牽張力可使人牙周膜細胞中與破骨細胞生成相關的蛋白細胞因子κB受體激動劑配體(receptor activated nuclear factor κB ligand，RANKL)和骨保護素(osteoprotegerin，OPG)的表達也產生變化，有利于誘導破骨細胞生成[2，4，5- 6，13- 14]；正畸患者的齦溝液中RANKL/OPG的比率也明顯高于對照側[15]，證明力可以使牙周膜成纖維細胞向成骨細胞分化，并具備誘導破骨細胞生成的能力。

許多骨改建的調節因子都不直接作用于破骨細胞，而是通過影響骨細胞、成骨細胞、成纖維細胞的RANKL和OPG表達，來調節破骨細胞的生成和功能。RANKL、細胞因子κB受體激動劑(receptor activated nuclear factor κB，RANK)和OPG為骨細胞、成骨細胞和成纖維細胞調控破骨細胞的重要蛋白，動物實驗證明力可以引起牙周膜中RANKL和OPG表達的改變[16- 18]，并且與力的大小和作用時間呈相關關系，與破骨細胞的數目也呈相關關系[1- 2，4]。

本課題組在進一步研究骨代謝相關細胞的功能中發現成骨細胞產生的功能蛋白與成骨細胞自身的分化狀態有關，分化早期的成骨細胞主要分泌RANKL，促進破骨細胞生產，成熟的成骨細胞分泌OPG，競爭性地結合破骨細胞前體上的RANK配體，抑制破骨細胞的生成，并促進多潛能的干細胞向成骨細胞的分化[14- 15]?？梢?，在干細胞向成骨細胞分化的過程中存在著復雜的自分泌旁分泌調節機制，而成骨細胞的成熟狀態影響骨吸收和骨沉積的平衡。

力的作用方式和力值大小影響骨代謝結果 在組織水平上，機械力作用主要表現兩種不同形式：一種是基質微小形變對細胞所施加的牽張或皺縮力，另一種是骨內細胞間液流動引起的流體剪切力。

研究發現，流體剪切力可促進成骨細胞、骨細胞和破骨細胞發生鈣響應及下游代謝，并與這些細胞的增殖、分化、遷移和凋亡等生物活動過程密切相關[19- 22]?；桌煲苍诓煌潭壬嫌绊懼毎纳飳W行為，近年研究表明，不同基底硬度產生的不同基底拉伸作用可直接調控干細胞分化。例如，骨髓間充質干細胞在較硬基底上會向骨細胞方向分化，而在較軟基底上會向脂肪細胞分化[23]，但具體機制尚不清楚。Mullender等[24]研究發現，動態施壓活塞周圍的骨發生了骨吸收，他們推測流體剪切力可激活破骨細胞，并進而建立了流體剪切力控制骨吸收的理論模型[25]。該結論也被一項細胞水平的實驗所支持，研究者直接對破骨細胞施加大小為6～20 dyne/cm2的流體剪切力30 min，其抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRAP)活性和吸收窩的數目和大小都增加[26]?；桌炝ζ乒羌毎俏漳芰Φ挠绊懰坪跖c力的大小有關。當破骨細胞受到大小為1730 me、頻率為1 Hz的基底拉伸應變作用24 h后，其活性和吸收窩大小都明顯增加[27]，而當增加拉伸應變到50 000 me(頻率0.17 Hz)時，作用2～4 d后破骨細胞形成率比不加力的實驗組減少61%，說明較高的拉伸應變可抑制破骨細胞形成[28]。

比較不同形式的機械負荷對骨形成的影響發現，一定頻率和振幅的流動刺激比靜止作用力對骨的形成更有效。流體剪切力與基底拉伸相比，前者刺激骨細胞釋放一氧化氮(nitric oxide，NO)和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)增加2～9倍，后者刺激NO釋放增加 2 倍，對 PGE2的釋放無明顯影響[29]。實驗證實，低振幅(<1pa)、高頻率(10～100 Hz)的負荷能有效刺激骨形成，防治骨質疏松。上述研究結果說明，有必要定量化力學刺激的大小和方式，并進一步深入研究力學刺激影響骨改建的機制。

牙周膜為致密結締組織，由粗大膠原纖維和黏彈性的基質組成，富含血管、淋巴管，從解剖結構分析正畸力作用于牙齒應首先使牙周膜發生形變，部分牙周膜纖維受到牽拉后緊張，部分牙周膜纖維受壓松弛；而牙周纖維的形變導致同一正畸力對不同部位牙周膜細胞產生分差力的作用；同時，作用于牙齒的機械牽拉也會引起牙周組織中液體流動的變化，牽拉力值的差異和流體剪切力的改變導致不同的生物學信號傳遞，引起牙周膜纖維松弛區和牽張區截然不同的骨改建反應。

牙周膜在力引起的牙槽骨改建過程中扮演著至關重要的角色。目前認為骨改建發生在骨單位(microscopic basic multicellullar units，BMU)，包括成骨細胞、破骨細胞和骨細胞，在骨改建局部細胞間存在復雜的相互作用關系。有理由推測力信號使牙周膜中未分化間充質細胞分化，這可能是啟動局部牙槽骨改建的關鍵，并通過牙周膜細胞的分化，誘導牙槽骨中破骨細胞生成，當力刺激去除后，牙周膜細胞的分化終止，相關的牙槽骨改建也停止；而力信號根據力值和力的作用方式不同，在牙周膜細胞的分化方向上產生分差，導致不同的骨改建結果。因此，力對牙周膜細胞分化程度的影響以及與其他骨代謝相關細胞之間的信號交流，可直接影響牙槽骨改建的結果。

炎癥因子與力信號對牙周膜細胞功能的影響

本課題組在生物力學方面的研究顯示，在發生炎癥的牙周膜中，機械力可以起到類似抗炎的作用，低強度的牽張力可以消除白細胞介素- 1β(interleukin- 1β，IL- 1β)引起的炎性因子，而高強度的牽張力會加強IL- 1β誘導的炎性因子表達[30- 32]。

在炎性因子存在的情況下，力值大小可以改變炎性因子對局部骨改建的調節方向。有研究顯示，2%～8%的機械牽張力作用于牙周膜細胞可以明顯抑制IL- 1β引起的環氧化酶- 2(cyclooxygenase- 2，COX- 2) mRNA表達，抑制PGE2產生，并抑制IL- 1β引起的核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)與NF-κB抑制劑β(NF-κB inhibitor-β，IκBβ)復合體分解，阻止NF-κB核轉錄。相反，12.5%～18.0%的牽引力本身就上調COX- 2 mRNA表達，并與IL- 1β產生協同作用，加強NF-κB的核轉錄[19]。

力信號和炎癥因子都可影響牙周膜細胞的分化。在牙周膜存在炎癥時，力與炎癥因子對牙周膜細胞的分化產生協同或拮抗作用，通過影響成骨細胞的分化成熟程度，影響其自身的表型蛋白和功能蛋白的表達，并調節破骨細胞的分化和功能。

Wnt信號通路在成骨細胞分化中的作用

Wnt信號通路是干細胞分化的一條重要通路，WNT信號分子是重要的調節多潛能干細胞分化的因子。WNT分子包括19個分泌性的富含半胱氨酸的糖肽成員，以自分泌和旁分泌的方式發揮作用，作用的方式有經典和非經典通路兩種，對于非經典的Wnt通路目前了解還不十分清楚[28，33]。

Wnt信號與骨代謝關系密切，FABP4-WNT10B轉基因小鼠的骨密度增高，Wnt10b-/-小鼠的骨小梁減少，血清中骨鈣素水平降低[33])。WNT信號也存在多種拮抗劑。WNT拮抗劑可使WNT信號處于不活躍狀態，如分泌型卷曲相關蛋白1(secreted frizzled-related protein 1，SFRP1)、Wnt信號通路抑制因子1(dickkopf1，DKK1)，炎癥細胞也可以通過WNT信號影響干細胞的分化。

成骨細胞和脂肪細胞來源于共同的干細胞，干細胞的分化方向取決于Runt相關因子2(runt-related gene 2，Runx2)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ)的表達。研究表明，成熟的成骨細胞直接促進干細胞向成骨細胞方向分化，這種調節作用是通過激活經典的Wnt信號通路實現的。成熟的成骨細胞又是Wnt7b和Wnt10b的重要來源，Wnt7b和Wnt10b可促進成骨細胞的分化成熟?？梢姵晒羌毎ㄟ^正反饋方式促進自身分化成熟，阻斷成骨細胞成熟路徑，會降低局部骨生成。WNT拮抗劑如SFRP1、DDK1可以阻斷干細胞向成骨細胞的分化。內源性的糖皮質激素信號是Wnt通路的上游信號，炎癥因子可以減少內源性的糖皮質激素信號，通過干擾Wnt信號通路來影響成骨細胞的分化和功能。

本課題組最新實驗結果顯示，流體剪切力可以抑制骨細胞分泌硬骨素sclerostin。sclerostin是Wnt的拮抗劑，可競爭性抑制Wnt蛋白與細胞膜上LRP5/6受體結合，阻斷Wnt/β-catenin 通路，抑制成骨細胞的分化，16 dyne/cm2流體剪切力(生理范圍)作用于離體培養的骨細胞可降低sclerostin分泌，有利于成骨細胞分化。這一結果間接證明流體剪切力可以影響Wnt信號的傳遞[34- 35]。

對于風濕性關節炎小鼠模型的活體研究證實，炎癥因子IL- 1和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)可通過影響Wnt信號通路，抑制成骨細胞分化及功能，導致成骨功能降低，如果抑制炎癥因子產生，可使已破壞的骨表面修復。而成骨細胞的成熟狀態又與破骨細胞的形成密切相關。分化早期的成骨細胞分泌RANKL，促進破骨細胞形成。成熟的成骨細胞產生OPG上調，導致RANKL/OPG比例發生改變，抑制破骨細胞形成。所以，炎癥因子通過Wnt系統阻止成骨細胞分化，抑制成骨，促進破骨。有學者認為，WNT通路是連接炎癥與骨破壞的關鍵[36]。

力對牙周膜細胞分化的影響中Piezo1的作用

近年來有人發現，Piezo蛋白是一種新型的機械敏感離子通道亞基[37- 38]。Piezo家族是一種具有超過2500個殘端并且不與任何已知蛋白具有同源性的大型蛋白[39]，它包括了24～32個跨膜單位。目前發現這一家族有Piezo1和Piezo2兩種哺乳動物異構體，其廣泛存在于多種細胞中，并且在包括血管形成、紅細胞容積調節、神經干細胞的干系選擇等在內的很多生理過程中發揮關鍵性作用[40- 45]。鼠體內實驗表明，敲除任意一個亞基都是致命性的[44]，在敲除了Piezo的鼠背根神經細胞中，快反應機械敏感電流受到明顯抑制，可見Piezos離子通道在細胞的機械力感受方面具有不可替代的作用，這就進一步證實該蛋白的重要性。許多學者已經證實Piezo通道在不同器官內對于機械刺激的細胞內響應都是一個關鍵的要素[46- 49]。

牙周膜細胞是機械敏感性細胞，康婷等[50]研究發現，固有牙槽骨中的成熟骨細胞未見Piezos表達，而在牙周膜成纖維細胞中有大量表達。由此可以推測，在非外力移動牙齒的狀態下，牙周膜中的成纖維細胞伴隨牙周膜主纖維生長，處在感受咀嚼力前沿，連同位于固有牙槽骨表面的成骨細胞一起，可能都是活躍的Piezos離子通道表達細胞。2015年，有研究發現，在人牙周膜細胞中，Piezo1能夠對機械應力誘導的破骨細胞形成起傳導作用。機械刺激可誘導破骨細胞形成標記基因和Piezo1上調，而Piezo1抑制劑機械敏感性離子通道和肽抑制劑GsMTx4既能抑制NF-κB的活性，又能抑制破骨細胞形成。以此推斷Piezo1是NF-κB通路上調控破骨細胞形成的重要離子通道[51]。

綜上，力可以引起牙周膜細胞向成骨細胞分化，在分化過程中存在細胞自身的正反饋，以及對破骨細胞的誘導。但是，力信號的強度和力的作用方式對成骨細胞分化中的信號通路產生的影響是否影響成骨細胞與破骨細胞之間的信號傳導？炎癥因子與力信號在牙周膜細胞向成骨細胞分化過程中是否存在協同或拮抗作用？具體分子機制是什么？對于這些問題尚未見報道，而闡明上述問題對于我們理解正畸牙齒移動的生物學機制，理解牙槽骨組織改建、修復和再生，控制牙周炎導致的進行性骨破壞有重要意義。

[1]Nakao K，Goto T，Gunjigake KK，et al.Intermittent force induces high RANKL expression in human periodontal ligament cells[J].J Dent Res，2007，86(7)：623- 628.

[2]Gluhak-Heinrich J，Gu S，Pavlin D，et al.Mechanical loading stimulates expression of connexin 43 in alveolar bone cells in the tooth movement model[J]. Cell Commun Adhes，2006，13(1- 2)：115- 125.

[3]Masella RS，Meister M. Current concepts in the biology of orthodontic tooth movement[J].Am J Orthod Dentofacial Orthop，2006，129(4)：458- 468.

[4]Garlet TP，Coelho U，Repeke CE，et al.Differential expression of osteoblast and osteoclast chemmoatractants in compression and tension sides during orthodontic movement[J]. Cytokine，2008，42(3)：330- 335.

[5]Han XL，Meng Y，Kang N，et al. Expression of osteocalcin during surgically assisted rapid orthodontic tooth movement in beagle dogs[J]. J Oral Maxillofac Surg，2008，66(12)：2467- 2475.

[6]Walker CG，Ito Y，Dangaria S，et al. RANKL，osteopontin，and osteoclast homeostasis in a hyperocclusion mouse model[J]. Eur J Oral Sci，2008，116(4)：312- 318.

[7]賴玲芝，吳補領，徐會勇，等.周期性張應力對人牙周膜細胞periostin表達的影響[J].牙體牙髓牙周病學雜志，2015，5(2)：79- 83.

[8]華先明，李雪，韓光麗，等.周期性張應力對牙周膜細胞內基質金屬蛋白酶- 8和13表達的影響[J].口腔醫學研究，2012，28(11)：1126- 1129.

[9]Henneman S，Von den Hoff JW，Maltha JC.Mechanobiology of tooth movement[J].Eur J Orthod，2008，30(3)：299- 306.

[10]Krishnan V，Davidovitch Z. Cellular，molecular，and tissue-level reactions to orthodontic force[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop，2006，129(4)：469 e1- e32.

[11]Fahlgren A，Bostrom MP，Yang X，et al. Fluid pressure and flow as a cause of bone resorption [J].Acta Orthopaedica，2010，81(4)：508- 516.

[12]Yang Y，Yang Y，Li X，et al. Functional analysis of core binding factor a1 and its relationship with related genes expressed by human periodontal ligament cells exposed to mechanical stress[J]. Eur J Orthod，2010，32(6)：698- 705.

[13]Yang YQ，Li XT，Rabie AB，et al. Human periodontal ligament cells express osteoblastic phenotypes under intermittent force loadinginvitro[J]. Front Biosci，2006，11(1)：776- 781.

[14]李盛楠，霍波，張丁. 定量觀察力值對人牙周膜細胞骨改建相關細胞因子表達的影響[J].口腔正畸學雜志，2015，22(2)：100- 103.

[15]Nishijima Y，Yamaguchi M，Kojima T，et al.Levels of RANKL and OPG in gingival crevicular fluid during orthodontic tooth movement and effect of compression force on releases from periodontal ligament cellsinvitro[J].Orthod Craniofac Res，2006，9(2)：63- 70.

[16]Kim T，Handa A，Iida J，et al. RANKL expression in rat periodontal ligament subjected to a continuous orthodontic force[J]. Arch Oral Biol，2007，52(3)：244- 250.

[17]Aihara NOA，Yamaguchi M. Localization of RANKL and cathepsin K，B and L in rat periodontal tissues during experimental tooth movement [J]. Orthodontic Waves，2005，64(4)：107- 113.

[18]Yamasaki K，Shibata Y，Imai S，et al. Clinical application of prostaglandin E1(PGE1) upon orthodontic tooth movement [J]. Am J Ortho，1984，85(6)：508- 518.

[19]劉應芬，李良，吳江，等. 流體剪應力對大鼠破骨細胞骨吸收活性的影響[J]. 生物醫學工程學雜志，2007，24(3)：544- 548.

[20]Engler AJ，Sen S，Sweeney HL，et al. Matrix elasticity directs stem cell lineage specification [J]. Cell，2006，126(4)：677- 689.

[21]Johansson L，Edlund U，Fahlgren A，et al. Bone resorption induced by fluid flow [J]. J Biomech Eng，2009，131(9)：094505. doi：10.1115/1.3194756.

[22]Li X，Liu C，Li P，et al.Connexin 43 is a potential regulator in fluid shear stress-induced signal transduction in osteocytes [J].J Ortho Res，2013，31(12)：1959- 1965.

[23]Rubin J，Fan X，Biskobing DM，et al. Osteoclastogenesis is repressed by mechanical strain in aninvitromodel [J]. J Orthop Res，1999，17(5)：639- 645.

[24]Mullender M，EI Haj AJ，Yang Y，et al. Mechanotransduction of bone cellsinvitro：mechanobiology of bone tissue[J]. Med Biol Eng Comput，2004，42(1)：14- 21.

[25]Long P，Liu F，Piesco NP，et al. Signaling by mechanical strain involves transcriptional regulation of proinflammatory genes in human periodontal ligament cellsinvitro[J]. Bone，2002，30(4)：547- 552.

[26]Long P，Hu J，Piesco N，et al. Low magnitude of tensile strain inhibits IL- 1 beta-dependent induction of pro-inflammatory cytokins and induces synthesisi of IL- 10 in human periodontal ligament cellsinvitro[J]. J Dent Res，2001，80(5)：1416- 1420.

[27]Krishnan V，Bryant HU，Macdougald OA.Regulation of bone mass by Wnt signaling[J]. J Clin Invest，2006，116(5)：1202- 1209.

[28]Zuo C，Huang Y，Bajis R，et al. Osteoblastogenesis regulation signals in bone remodeling[J].Osteoporos Int，2012，23(6)：1653- 1663.

[29]Bennett CN，Longo KA，Wright WS，et al. Regulation of osteoblastogenesis and bone mass by Wnt10b[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(9)：3324- 3329.

[30]Wong BR，Josien R，Choi Y. TRANCE is a TNF family member that regulates dendritic cell and osteoclast function [J]. J Leukoc Biol，1999，65(2)：715- 724.

[31]Huo B，Lu XL，Hung CT，et al. Fluid flow induced calcium response in bone cell network [J]. Cell Mol Bioeng，2008，1(1)：58- 66.

[32]Huo B，Lu XL，Costa KD，et al. An ATP-dependent mechanism mediates intercellular calcium signaling in bone cell network under single cell nanoindentation [J]. Cell Calcium，2010，47(3)：234- 241.

[33]Hubbard SR，Miller WT. Receptor tyrosine kinases：mechanisms of activation and signaling[J]. Curr Opin Cell Biol，2007，19(2)：117- 123.

[34]Li P，Liu C，Hu M，et al. Fluid flow-induced calcium response in osteoclasts：signaling pathways[J].Ann Biomed Eng，2014，42(6)：1250- 1260.

[35]Li P，Hu M，Sun S，et al.Fluid flow-induced calcium response in early or late differentiated osteoclasts [J]. Ann Biomed Eng，2012，40(9)：1874- 1883.

[36]Baker-Le Pain JC，Nakamura MC，Lane NE，Effects of inflammation on bone：an update[J].Curr Opin Rheumatol，2011，23(4)：389- 395.

[37]Coste B. Piezo proteins form a new class of mechanicallyactivated ion channels[J]. Med Sci，2012，28(12)：1056- 1057.

[38]Coste B，Xiao B，Santos JS，et al. Piezo proteins are poreforming subunits of mechanically activated channels[J]. Nature，2012，483(7388)：176- 181.

[39]Coste B，Murthy SE，Mathur J，et al.Piezo1 ion channel pore properties are dictated by c-terminal region[J]. Nat Commun，2015，6：7223. doi：10.1038/ncomms8223.

[40]Cahalan SM，Lukacs V，Ranade SS，et al. Piezo1 links mechanical forces to red blood cell volume [J].Elife，2015，4.doi：10.7554/eLife.07370.

[41]Li J，Hou B，Tumova S，et al.Piezo1 integration of vascular architecture with physiological force[J]. Nature，2014，515(7526)：279- 282.

[42]Maksimovic S，Nakatani M，Baba Y，et al.Epidermal merkel cells are mechanosensory cells that tune mammalian touch receptors[J]. Nature，2014，509(7502)：617- 621.

[43]Pathak MM，Nourse JL，Tran T，et al.Stretch-activated ion channel Piezo1 directs lineage choice in human neural stem cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014，111(45)：16148- 16153.

[44]Ranade SS，Qiu Z，Woo SH，et al.Piezo1，a mechanically activated ion channel，is required for vascular development in mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2014，111(28)：10347- 10352.

[45]Woo SH，Ranade S，Wever AD，et al.Piezo2 is required for merkel-cell mechanotransduction[J]. Nature，2014，509(7502)：622- 626.

[46]Eijkelkamp N，Linley JE，Torres JM，et al.A role for Piezo2 in EPAC1-dependent mechanical allodynia[J]. Nat Commun，2013，4：1682. doi：10.1038/ncomms2673.

[47]Eisenhoffer GT，Loftus PD，Yoshiqi M，et al. Crowding induces live cell extrusion to maintain homeostatic cell numbers in epithelia[J]. Nature，2012，484(7395)：546- 549.

[48]Gottlieb PA，Sachs F. Piezo1：properties of a cation selective mechanical channel[J]. Channels，2012，6(4)：214- 219.

[49]Kim SE，Coste B，Chadha A，et al. The role of Drosophila Piezo in mechanical nociception[J]. Nature，2012，483(7388)：209- 212.

[50]康婷，黃世友，李鵬，等.Piezos離子通道在大鼠牙周組織中表達的實驗研究[J].牙體牙髓牙周病學雜志，2014，24(5)：269- 273.

[51]Jin Y，Li J，Wang Y，et al. Functional role of mechanosensitive ion channel Piezo1 in human periodontal ligament cells[J].Angle Orthod，2015，85(1)：87- 94.

Effects of Periodontal Ligament Cells on Alveolar Bone Metabolism under the Action ofForce and Inflammatory Factors and Its Molecular Mechanisms

ZHANG Huajing1，2，ZHANG Ding2

1Department of Orthodontics，Yantai Stomatological Hospital，Yantai，Shandong 264003，China2Department of Stomatology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，ChinaCorresponding author：ZHANG Ding Tel：010- 69151740，E-mail：dingz77@sina.com

Periodontal ligament may have independent response to orthodontic stimulation and thus initiate alveolar bone osteogenesis and osteoclasts. Orthodontic-induced alveolar bone remodeling has no bone loss，while inflammation can lead to alveolar bone loss，suggesting that force signal and inflammatory factors may induce the differentiation of undifferentiated cells in the periodontal ligament via different pathways. The strength of the force and the nature of the force (basal tension and fluid shear force) may affect the differentiation of periodontal ligament cells，and may produce antagonistic or synergistic effect with the inflammatory factors through complex autocrine and paracrine regulation，resulting in local bone reconstruction，which is manifested as bone deposition and bone absorption. Studies have shown that Wnt signaling is an important regulatory pathway for osteoblast differentiation. Inflammatory factors can block the differentiation of stem cells into osteoblasts. The Wnt pathway is closely related to the effects of force and inflammatory factors on the differentiation of periodontal ligament cells.

force signal; inflammatory factor; periodontal ligament; bone metabolism

國家自然科學基金(31371389、31070829)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (31371389，31070829)

張 丁 電話：010- 69151740，電子郵件：dingz77@sina.com

R781.4

A

1000- 503X(2017)03- 0432- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.023

2016- 03- 04)