外泌體的免疫調節作用及在自身免疫性疾病中的研究①

崔雪嬌 李玉姝

(中國醫科大學附屬第一醫院內分泌與代謝病科，沈陽 110001)

外泌體的免疫調節作用及在自身免疫性疾病中的研究①

崔雪嬌 李玉姝

(中國醫科大學附屬第一醫院內分泌與代謝病科，沈陽 110001)

1 外泌體的概述

外泌體(Exosomes)是直徑大約在30～100 nm之間的雙層脂質膜囊泡，可由不同類型的細胞脫落釋放,存在于多種體液中,包括血液、尿液、支氣管肺泡灌洗液，甚至在唾液和乳汁中也可發現外泌體。與它的起源細胞相比，外泌體含有豐富的膽固醇、神經酰胺、鞘磷脂等脂類成分，這些成分使得外泌體的結構更加穩定[1]。外泌體包括豐富的蛋白質，如：黏附分子、膜轉運因子、趨化因子、信號轉導因子、細胞骨架蛋白、熱休克蛋白、蛋白酶和細胞特異性抗原等。此外，外泌體還包含編碼及非編碼RNAs(如miRNA、lncRNA)[2]。局部環境的改變，如炎癥、缺氧也可以影響外泌體的成分，可見，外泌體與周圍環境的作用是相互的[3]。外泌體代表了一種新的遠距離作用模式，而不只限于細胞間的直接接觸方式，具有快速傳遞信號及信號放大的能力[4]，在自身免疫性疾病中的作用也逐漸成為新的研究熱點[5，6]。

2 外泌體參與免疫反應的機制

外泌體是雙層脂質膜囊泡，主要起“載體”作用，而外泌體具有免疫調節的能力主要是因為外泌體內部富含眾多的生物活性分子(趨化因子、炎癥因子、信號轉導因子、熱休克蛋白、細胞特異性抗原、mRNA、miRNA、lncRNA等)或表面攜帶有特殊功能的蛋白(黏附分子、共刺激分子、配體、受體等)，外泌體將以上這些成分作為信號分子，以表面信號分子的直接作用、膜融合時信號分子的胞內調節以及生物活性成分的胞外釋放三種方式傳遞給靶細胞[7]，從而改變靶細胞的功能或基因表達，實現免疫抑制或免疫激活的作用。眾所周知，外泌體可以將其內的miRNA傳遞給靶細胞，實現對靶細胞的基因沉默[8]。下面將對外泌體發揮免疫調節作用中的重要環節做進一步說明。

2.1生物活性分子進入外泌體 Paul等[2]的研究證實，高爾基體上的蛋白(例如：MHCⅡ類分子)或細胞表面被內吞的蛋白(例如：生長因子受體)在胞漿中被泛素化，泛素化的蛋白結合在胞內體(Endosome)上，內吞體轉運復合物0(Endosomal sorting complex for transport，ESCRT)識別了Endosome上胞漿側的蛋白，ESCRT-Ⅰ進一步與之結合，從而吸引ESCRT-Ⅱ，這時啟動了多囊泡體(Multivesicular bodies，MVBs)中腔內囊泡(Intraluminal vesicles，ILVs)的早期逆出芽，胞漿內的生物活性分子也在此時進入形成的囊泡，囊泡在ESCRT-Ⅱ與ESCRT-Ⅲ的作用下，形成了MVBs內的游離ILVs。還有一些蛋白質(例如脂蛋白)不依賴ESCRT，而是通過富含神經酰胺的微區域進入ILVs[9,10]?？梢?，無論是細胞表面的蛋白或是高爾基體的蛋白、還是細胞腔內的蛋白及RNA，都有其各自的途徑進入ILVs。MVBs可以向溶酶體釋放ILVs使之降解，也可以在GTPase家族中RAB酶的調節下與細胞膜融合向外界分泌ILVs,被釋放的囊泡稱為細胞外囊泡，外泌體是細胞外囊泡的一種。

2.2外泌體在抗原呈遞中的作用 在多種自身免疫性疾病及腫瘤的研究中被證明，自身免疫性疾病的抗原或腫瘤的抗原可以“轉移”到抗原呈遞細胞或T細胞中發揮作用[11，12]，可能是通過以下機制。①外泌體可以附著到抗原呈遞細胞(APC)的表面，將外泌體自身的MHCⅡ類-抗原復合物直接呈遞給T細胞，抗原不需要經過APC中MHCⅡ類分子的再次呈遞，這是外泌體的直接抗原呈遞過程。②外泌體也可以被APC內吞，將抗原呈遞給APC的MHCⅡ類分子，進一步形成MHCⅡ類-抗原復合物，APC再將抗原呈遞給T細胞，這是外泌體的間接抗原呈遞過程[5]。

3 外泌體參與免疫反應

自從1987年第一次發現羊網織紅細胞可以分泌外泌體，隨后大量的研究證實外泌體可被大多數免疫細胞(T淋巴細胞、B淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞)以及上皮細胞等多種細胞分泌，不同細胞分泌的外泌體具有不同的分子組成及生物學功能，在免疫調節中均發揮著作用。

3.1外泌體與B、T淋巴細胞 B淋巴細胞是最先被報道釋放表達MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子、共刺激分子B7.1(CD80)和B7.2(CD86)、黏附分子ICAM-1(CD54)的外泌體的免疫細胞，與這些抗原呈遞相關分子有著一樣的功能，B細胞來源的外泌體(B-exo)可以將抗原呈遞給淋巴細胞，實現CD4+T細胞的激活[13]。之后有文獻證實B-exo還可以表達FasL，可誘導CD4+T細胞的凋亡[14]。Alonso等[15]的研究表明T-exo也可以表達FasL，殺傷周圍的T細胞，促進活化的T細胞死亡。Agarwal等[16]認為，Treg來源的外泌體(Treg-exo)表達免疫調節分子(CD73、CD25、CTLA4)，具有免疫抑制的作用，可以調節效應T細胞的增殖和細胞因子分泌從而調節免疫應答。

3.2外泌體與樹突狀細胞 眾多研究都已證實樹突狀細胞的外泌體(DC-exo)參與抗原呈遞及免疫反應。有文獻報道攜帶MHC類-抗原復合物的成熟樹突狀細胞分泌的外泌體(mDC-exo),可以誘導CD4+T細胞和CD8+T細胞的激活，引起免疫反應[17]。此外，mDC-exo也可在DC之間傳遞MHC類-抗原復合物，激活未成熟的樹突狀細胞(imDC)[18]。雖然imDC-exo也可以調節免疫反應，但主要發揮免疫抑制作用用于疾病的治療[19]。更有文獻報道，樹突狀細胞的外泌體因攜帶有MHCⅠ類分子、MHCⅡ類分子、T細胞共刺激因子，可以通過T細胞依賴的途徑抑制腫瘤細胞的生長，故臨床上稱之為腫瘤免疫治療的“疫苗”[20]。

3.3外泌體與巨噬細胞 巨噬細胞分泌的外泌體參與免疫調節已在眾多研究中被證實。Han等[21]的研究證實，巨噬細胞分泌的外泌體通過IGF-1被上皮細胞攝取，導致上皮細胞的炎癥反應下降。人巨噬細胞分泌的外泌體攜帶合成白三烯B4(LTB4)和白三烯C4(LTC4)酶，可促進粒細胞的遷移[22]。最新研究證實，M1型巨噬細胞釋放的外泌體可以在淋巴結處形成促炎微環境來對抗黑色素瘤，提供了治療腫瘤的一種新手段[23]。在心肌損傷中，巨噬細胞的外泌體同時發揮作用，Wang等[24]的研究證實，活化的巨噬細胞分泌的外泌體包含mirco155，外泌體可以將mirco155傳遞給心臟成纖維細胞，抑制心臟成纖維細胞增殖并促進心臟局部的炎癥發生。

3.4外泌體與上皮細胞 與免疫細胞相比，上皮細胞也可以分泌外泌體，并攜帶其特異性抗原及其他免疫分子參與免疫反應。有文獻報道，人腸上皮細胞釋放的外泌體攜帶MHCⅡ類分子并含有人類血清白蛋白，外泌體可以將血清白蛋白通過MHC-Ⅱ類分子傳遞給樹突狀細胞，從而激活特異性的T細胞[25]。類似的結果也被Van等[26]在小鼠中證實，小鼠腸上皮細胞系分泌的外泌體攜帶MHC類分子，并攜帶僅表達在腸上皮細胞的特異性A33抗原。他們進一步證實，給小鼠腹腔注射被IFN-γ刺激過的外泌體，可引起小鼠的體液免疫和細胞免疫，如IgE抗體和IgG抗體增高，小鼠耳朵腫脹。Wheway等[27]的研究證明，TNF和 IFN-γ刺激的腦微血管內皮細胞來源的外泌體表達MHCⅠ類分子、MHCⅡ類分子、CD40分子，將外泌體與CD4+T和CD8+T細胞共培養后，發現這兩類細胞亞群的細胞數量顯著增加。由此可見，不僅免疫細胞分泌的外泌體能參與免疫應答，上皮細胞來源的外泌體也可以引起機體的免疫反應。

4 外泌體參與自身免疫性疾病的發生

自身免疫性疾病是免疫系統對自身機體的成分發生免疫反應，造成損害而引發的疾病。這時免疫系統會產生針對機體自身成分的抗體及活性淋巴細胞，破壞自身組織及臟器。眾多文獻報道，外泌體參與多種自身免疫性疾病的發病，如1型糖尿病、類風濕性關炎、系統性紅斑狼瘡、炎性腸病等。

4.11型糖尿病 1型糖尿病(T1DM)是胰島β細胞破壞，導致胰島素分泌絕對不足的一種自身免疫性疾病，其發病機制至今未明，但多是由機體對自身抗原失去耐受，引起T淋巴細胞介導的自身免疫異常引起。近年來隨著外泌體在各領域的廣泛研究，外泌體在T1DM發病中的研究也逐漸被報道。Rahman等[28]證實在NOD小鼠中，胰島間充質干細胞釋放有高度免疫刺激性的外泌體，這些外泌體在NOD小鼠體內，可以激活B細胞和T細胞，加速效應T細胞對胰島的破壞,從而引發T1DM。Cianciaruso等[11]的研究發現了人和大鼠的胰島細胞來源的外泌體含有T1DM的抗原，如GAD65、IA-2和胰島素/胰島素原，這些外泌體可以激活抗原呈遞細胞，導致IL-6、TNF-α、IL-1β的表達增加，進而導致T細胞的失衡，誘發免疫反應，引起胰島β細胞的破壞，參與T1DM發病。他們還證實，IFN-γ誘導的β細胞內質網應激可以引起β細胞釋放的外泌體增加，誘發包含鈣網織蛋白,Gp96和ORP150的外泌體釋放，而這些蛋白可以促進免疫反應發生。

4.2系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡(SLE)是免疫復合物沉積在各種器官的慢性炎癥，由抗原驅動的T細胞依賴性B細胞活化后產生自身抗體引起。Lee等[29]的研究表明外泌體是SLE的新型生物標記物。他們證實SLE患者血清中的外泌體比健康人多，用其刺激健康人外周血單個核細胞后，上清中IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-α表達增加，并且和疾病的活動度呈正相關。但將結構破壞的外泌體、除去外泌體的血清或加TLR相應抗體的SLE患者血清外泌體分別與健康人外周血單個核細胞共培養時，這些炎癥指標的表達明顯下降，可認為SLE患者的外泌體具有免疫刺激性。Nielsen等[30]證實SLE患者循環中的外泌體IgG、IgM、C1q的表達比健康人外泌體中的表達有所增加，并且與血漿IgG、抗dsDNA抗體、抗ENA抗體、抗組蛋白抗體的濃度及低水平的白細胞呈正相關，他們認為外泌體是SLE自身免疫性抗原的來源之一，更有效的引起相應抗體產生，參與SLE的發病機制并調控疾病的活動性。

4.3炎性腸病 免疫失衡尤其是巨噬細胞的激活介導的免疫微環境改變被認為是炎性腸病(IBD)發病的主要機制之一。Wong等[31]報道，葡聚糖硫酸鈉誘導的炎性腸病小鼠血清來源的外泌體可以引起RAW264.7巨噬細胞p38和ERK的磷酸化及TNF-α的表達增加，認為外泌體通過激活MAPK通路引起巨噬細胞的促炎癥反應，參與IBD的發生。他們進一步通過蛋白組學證實，炎性腸病小鼠血清外泌體中有56種蛋白與對照組不同，其中大部分的蛋白是急性期蛋白和免疫球蛋白，生物信息學分析表明，這些蛋白主要參與補體和凝血級聯反應，與巨噬細胞活化有關。

4.4類風濕性關節炎 類風濕性關節炎(RA)是由類風濕因子抗體和抗瓜氨酸抗體引起的關節腫脹、疼痛，滑膜關節破壞的一種自身免疫性疾病。Skriner等[12]證實RA患者滑膜的外泌體攜帶其自身抗原——瓜氨酸蛋白，外泌體可以呈遞瓜氨酸蛋白給關節外的T細胞或B細胞，進而引發免疫反應，促進疾病的發生。Vinuela-Berni等[32]的研究結果顯示，疾病活動評分大于28分的RA患者血漿的外泌體誘導單核細胞釋放IL-1、TNF-α、IL-17，參與RA的發病。Messer等[33]證實RA患者關節滑液和激活的THP-1細胞分離得到的外泌體能夠誘導B細胞活化因子、胸腺基質淋巴細胞生成素、類風濕關節炎滑膜成纖維細胞釋放的分泌型白細胞蛋白酶抑制劑的產生。他們認為外泌體在自身免疫靶細胞與B淋巴細胞的交流中具有重要作用。有文獻報道，類風濕性關節炎患者血清和滑膜成纖維細胞分泌的外泌體高表達TNF-α，是類風濕性關節炎的治療靶點，這些TNF表達陽性的外泌體使活化的T細胞具有抗凋亡的能力，引起炎癥反應，這也是T細胞介導的類風濕性關節炎的發病機制[34]。根據以上文獻報道可見，無論在RA患者的關節滑膜中還是血液中，外泌體都參與免疫反應，成為RA發病中不可忽視的因素。

5 外泌體的臨床應用前景

5.1疾病診斷 臨床研究已發現，不同疾病的不同類型細胞都能分泌含蛋白質、RNA、脂類的外泌體，這使得從人體體液中純化外泌體，再對其蛋白質、脂類成分及RNA序列分析成為可能，有望用于疾病診斷及監測。與健康人相比，多發性硬化(MS)患者血漿外泌體中C16:0類的硫苷脂顯著升高，可能成為MS的潛在標志物[35]。與健康人和無狼瘡性腎炎的SLE患者相比，合并狼瘡性腎炎的SLE患者尿液外泌體中miR-146a明顯升高，使其成為狼瘡性腎炎的候選診斷指標[36]。在炎性腸病患者的唾液外泌體中蛋白酶亞單位a7(Proteasome subunit alpha type 7，PSMA7)明顯高于健康人，PSMA7有望成為炎性腸病的診斷標志物，減少患者做腸鏡的痛苦[37]。外泌體不僅在自身免疫性疾病中具有診斷價值，在腫瘤診斷中更具有重要的意義[38]。

5.2疾病治療 因外泌體具有以下特性，故考慮可用于疾病的治療。一、外泌體可從多種體液中提出，并可在-80℃的環境下長期存放。二、外泌體在體內的半衰期較長。三、外泌體可以將生物活性物質包裹在內，使其免受酶類的降解。四、可人為的對外泌體進修修飾，使其滿足治療的需要。Ning等[19]的研究表明，imDC-exo可以減輕疾病，如給重癥肌無力的小鼠注射骨髓來源的imDC-exo可以減緩疾病的進程，通過減少乙酰膽堿受體(AChR)相關的淋巴細胞增殖、減少AChR抗體及促炎癥因子的水平。人尿液干細胞來源的外泌體通過轉移生長因子、血管生成素、骨形成蛋白阻止1型糖尿病大鼠腎臟的損傷[39]。Example等[40]的研究證實，人臍帶間充質干細胞分泌的外泌體可以通過調節巨噬細胞IL-7的表達減輕右旋硫酸鈉誘導的小鼠炎性腸病。當然，除自身免疫性疾病外，外泌體也廣泛參與腫瘤治療、傷口愈合、骨骼肌再生、保護心臟等眾多方面[41-44]。

6 展望

綜上所述，外泌體在免疫調節及自身免疫性疾病中的作用毋庸置疑。外泌體因囊括多種信號分子，并且在多種體液中存在，故在各種疾病中被廣泛研究，外泌體中的蛋白質及非編碼RNA更是成為研究的熱點。但外泌體是如何在眾多信號分子中選擇性表達某種信號分子仍需要大量的研究來解釋。隨著研究的不斷深入，外泌體將會在自身免疫性疾病的診斷中發揮作用，并在未來疾病預防及治療中成為新的靶點。

[1] Record M,Carayon K,Poirot M,etal.Exosomes as new vesicular lipid transporters involved in cell-cell communication and various pathophysiologies.[J].Biochimica Et Biophysica Acta,2014,1841(1):108-120.

[2] Robbins PD,Morelli AE.Regulation of immune responses by extracellular vesicles[J].Nat Rev Immunol,2014,14:195-208.

[3] Kucharzewska P,Christianson HC,Welch JE,etal.Exosomes reflect the hypoxic status of glioma cells and mediate hypoxia-dependent activation of vascular cells during tumor development[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(18):7312-7317.

[4] Conlan RS,Pisano S,Oliveira MI,etal.Exosomes as reconfigurable therapeutic systems[J].Trends Mole Med,2017,23(7):636-650.

[5] Robbins PD,Dorronsoro A,Booker CN.Regulation of chronic inflammatory and immune processes by extracellular vesicles[J].J Clin Invest,2016,126(4):1173-1180.

[6] Tan L,Wu H,Liu Y,etal.Recent advances of exosomes in immune modulation and autoimmune diseases[J].Autoimmunity,2016,49(6):1-9.

[7] Hwang I.Cell-cell communication via,extracellular membrane vesicles and its role in the immune response[J].Mole Cells,2013,36(2):105-111.

[8] Baglio SR,Rooijers K,Kopperslalic D,etal.Human bone marrow-and adipose-mesenchymal stem cells secrete exosomes enriched in distinctive miRNA and tRNA species[J].Stem Cell Res Therapy,2015,6(1):127.

[9] Carayon K,Chaoui K,Ronzier E,etal.Proteolipidic composition of exosomes changes during reticulocyte maturation.[J].J Biol Chem,2011,286(39):34426-34439.

[10] Xu AT,Lu JT,Ran ZH,etal.Exosome in intestinal mucosal immunity[J].J Gastroenterol Hepatol,2016,31(10):1694-1699.

[11] Cianciaruso C,Phelps EA,Pasquier M,etal.Primary human and rat beta cells release the intracellular autoantigens GAD65,IA-2 and proinsulin in exosomes together with cytokine-induced enhancers of immunity[J].Diabetes,2016,66(2):db160671.

[12] Skriner K,Adolph K,Jungblut PR,etal.Association of citrullinated proteins with synovial exosomes[J].Arthritis Rheumatism,2006,54(12):3809-3814.

[13] Abstract.B lymphocytes secrete antigen-presenting vesicles[J].J Exp Med,1996,183(3):1161-1172.

[14] Klinker MW,Lizzio V,Reed TJ,etal.Human B cell-derived lymphoblastoid cell lines constitutively produce fas ligand and secrete MHCII+FasL+ killer exosomes[J].Front Immunol,2014,5(144):1-10.

[15] Alonso R,Mazzeo C,Mérida I,etal.A new role of diacylglycerol kinase α on the secretion of lethal exosomes bearing Fas ligand during activation-induced cell death of T lymphocytes[J].Biochimie,2007,89(2):213-221.

[16] Agarwal A,Fanelli G,Letizia M,etal.Regulatory T cell-derived exosomes:possible therapeutic and diagnostic tools in transplantation[J].Frontiers in Immunology,2014,5(555):1-7.

[17] Turpin D,Truchetet ME,Faustin B,etal.Role of extracellular vesicles in autoimmune diseases[J].Autoimmun Rev,2016,15(2):174-183.

[18] Zhang B,Yin Y,Lai RC,etal.Immunotherapeutic Potential of Extracellular Vesicles[J].Fron Immunol,2014,5(518):1-11.

[19] Ning B,Hai-Qin W,Gui-Lian Z,etal.Immature dendritic cell exosomes suppress experimental autoimmune myasthenia gravis[J].J Neuroimmunol,2015,285:71-75.

[20] Chaput N,Théry C.Exosomes:immune properties and potential clinical implementations[J].Semin Immunopathol,2011,35(5):419-440.

[21] Han CZ,Juncadella IJ,Kinchen JM,etal.Macrophages redirect phagocytosis by non-professional phagocytes and influence inflammation[J].Nature,2016,539(7630):570.

[22] Esser J,Gehrmann U,D′Alexandri FL,etal.Exosomes from human macrophages and dendritic cells contain enzymes for leukotriene biosynthesis and promote granulocyte migration[J].J Allergy Clin Immunol,2010,126(5):1032-1040.

[23] Cheng L,Wang Y,Huang L.Exosomes from M1-polarized macrophages potentiate the cancer vaccine by creating a pro-inflammatory microenvironment in the lymph node.[J].Mol Ther,2017,25(7):1665-1675.

[24] Wang C,Zhang C,Liu L,etal.Macrophage-Derived mir-155-containing exosomes suppress fibroblast proliferation and promote fibroblast inflammation during cardiac injury[J].Mol Ther,2017,25:192-204.

[25] Mallegol J,Van NG,Lebreton C,etal.T84-intestinal epithelial exosomes bear MHC class II/peptide complexes potentiating antigen presentation by dendritic cells.[J].Gastroenterology,2007,132(5):1866-1876.

[26] Van NG,Mallegol J,Bevilacqua C,etal.Intestinal epithelial exosomes carry MHC class II/peptides able to inform the immune system in mice[J].Gut,2003,52(12):1690-1697.

[27] Wheway J,Latham SL,Combes V,etal.Endothelial microparticles interact with and support the proliferation of T cells[J].J Immunol,2014,193(7):3378-3387.

[28] Rahman MJ,Regn D,Bashratyan R,etal.Exosomes released by Islet-derived mesenchymal stem cells trigger autoimmune responses in NOD mice[J].Diabetes,2014,63(3):1008-1020.

[29] Lee JY,Jin KP,Lee EY,etal.Circulating exosomes from patients with systemic lupus erythematosus induce an proinflammatory immune response[J].Arthritis Res Therapy,2016,18(1):264.

[30] Nielsen CT,?stergaard O,Stener L,etal.Increased IgG on cell-derived plasma microparticles in systemic lupus erythematosus is associated with autoantibodies and complement activation[J].Arthritis Rheum,2012,64(4):1227-1236.

[31] Wong WY,Lee ML,Chan BD,etal.Proteomic profiling of dextran sulfate sodium induced acute ulcerative colitis mice serum exosomes and their immunomodulatory impact on macrophages[J].Proteomics,2016,16(7):1131-1145.

[33] Messer L,Alsaleh G,Freyssinet JM,etal.Microparticle-induced release of B-lymphocyte regulators by rheumatoid synoviocytes[J].Arthritis Res Therapy,2009,11(2):R40.

[34] Zhang HG,Liu C,Su K,etal.A membrane form of TNF-alpha presented by exosomes delays T cell activation-induced cell death.[J].J Immunol,2006,176(12):7385-7393.

[35] Moyano AL,Li G,Boullerne AI,etal.Sulfatides in extracellular vesicles isolated from plasma of multiple sclerosis patients[J].J Neuroscience Res,2016,94(12):1579-1587.

[36] Perezhernandez J,Forner MJ,Pinto C,etal.Increased urinary exosomal microRNAs in patients with systemic lupus erythematosus[J].PLoS One,2015,10(9):e0138618.

[37] Zheng X,Chen F,Zhang Q,etal.Salivary exosomal PSMA7:a promising biomarker of inflammatory bowel disease.[J].Protein Cell,2017,8(9):686-695.

[38] Whiteside TL.The potential of tumor-derived exosomes for noninvasive cancer monitoring[J].Exp Rev Mole Diagnostics,2015,15(10):1293-1310.

[39] Jiang ZZ,Liu YM,Niu X,etal.Exosomes secreted by human urine-derived stem cells could prevent kidney complications from type I diabetes in rats[J].Stem Cell Res Therapy,2016,7(1):24.

[40] Example F.Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells relieve inflammatory bowel disease in mice[J].Bio Med Res International,2017,2017:5356760.

[41] Vader P,Breakefield XO,Wood MJ，etal.Extracellular vesicles:emerging targets for cancer therapy[J].Trends Mol Med,2014,20(7):385-393.

[42] Li H,Wang J,Xin Z,etal.Exosomes derived from human adipose mensenchymal stem cells accelerates cutaneous wound healing via optimizing the characteristics of fibroblasts[J].Scientific Reports,2016,6:32993.

[43] Nakamura Y,Miyaki S,Ishitobi H,etal.Mesenchymal-stem-cell-derived exosomes accelerate skeletal muscle regeneration[J].Febs Letters,2015,589(11):1257.

[44] Kang K,Ma R,Cai W,etal.Exosomes secreted from CXCR4 overexpressing mesenchymal stem cells promote cardioprotection via akt signaling pathway following myocardial infarction[J].Stem Cells International,2016,2015:1-14.

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.030

R392.12

A

1000-484X(2017)12-1891-05

①本文受國家自然科學基金面上項目(81471003、81770784)資助。

崔雪嬌(1991年-)，女，在讀博士，主要從事自身免疫性甲狀腺病方面的研究，E-mail：cuixuewei555@163.com。

及指導教師：李玉姝(1971年-)，女，博士，教授，主任醫師，博士生導師，主要從事自身免疫性甲狀腺病方面的研究，E-mail：liyushu@hotmail.com。

[收稿2017-04-19 修回2017-07-19]

(編輯 倪 鵬)