吉蘭-巴雷綜合征研究進展①

白艷梅 姚杰鵬 郭艷敏 張志強 高 娟 劉海杰 李 巖 劉媛媛

(河北大學，保定 071000)

吉蘭-巴雷綜合征研究進展①

白艷梅 姚杰鵬 郭艷敏②張志強②高 娟②劉海杰③李 巖②劉媛媛②

(河北大學，保定 071000)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)以周圍神經和神經根的脫髓鞘及炎性細胞浸潤為病理特點，是一種常見的自身免疫病，臨床上以急性、感染性、對稱弛緩性肢體癱瘓、腱反射減弱或消失、腦脊液蛋白-細胞分離為主要特征?，F就該病研究進展進行綜述。

1 疾病分型及病理

1916年，Guillain等[1]指出腦脊液蛋白-細胞分離和腱反射消失是本病特征，后被命名為Landry-Guillain-Barré綜合征，簡稱吉蘭-巴雷綜合征。1969年，Asbury指出脊神經根和周圍神經干有炎性細胞浸潤及原發性脫髓鞘，此后，急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病(Acute inflammatory demyelinating polyneuropathies,AIDP)被廣泛使用。后期研究對早期AIDP尸檢標本的觀察結果發現炎性細胞浸潤，巨噬細胞伸出指狀突起從髓鞘外板層撕剝吞噬髓鞘，從而使軸索裸露，證實了Asbury的說法[2,3]。1956年Fisher等[4]描述了3名眼外肌麻痹、共濟失調和腱反射喪失的患者[4]，后期均自發恢復，且這些病例均有腦脊液蛋白-細胞分離現象，自此有了Miller Fisher綜合征(Miller Fisher syndrome,MFS)這一GBS的變異型。1978年將表現為急性對稱性眼外肌麻痹、共濟失調、意識障礙和(或)錐體束征的疾病命名為Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis,BBE)，BBE與MFS癥狀存在著交叉重疊。2008年Iho等[5]對多例BBE和MFS患者進行研究發現兩者存在共同的抗GQ1b IgG抗體、相似的癥狀及輔助檢查結果，證明BBE與MFS為一存在共同發病機制的可累及中樞及周圍神經系統的連續性疾病譜，近期將有著共同血清抗體的不同臨床表現的MFS、BBE患者命名為抗GQ1b抗體綜合征[5-7]。1990年后李春巖、McKhann等發現并證實一組病理學表現以脊髓運動神經根原發性軸索損害為特征的病例，由此誕生急性運動軸索性神經病(Acute motor axonal neuropathy,AMAN)的概念[8]。并將運動、感覺神經根均受累的軸索性吉蘭-巴雷綜合征稱為急性運動感覺軸索性神經病(Acute motor-sensory axonal neuropathy,AMSAN)。且免疫組化技術已證實，早期AMAN患者補體活性產物主要沉積在郎飛結區軸膜，同時作為趨化劑吸引巨噬細胞聚集在此，巨噬細胞聚集并穿過許旺細胞的基底膜，包繞、破壞軸索。AMSAN的病理改變與AMAN相似，但是涉及運動及感覺神經根。

2 流行病學

研究表明，在全世界吉蘭-巴雷綜合征的年發病率約0.8/10萬-1.9/10萬[9]，歐洲國家男性多于女性，任何年齡均可發病，且發病率呈年齡增長性[10,11]，無明顯的季節傾向，發病第一位的類型是AIDP。但對我國住院患者資料的分析顯示，我國以兒童和青壯年好發，春夏之交和夏秋之交高發,軸索型比例較高[12]，且積極治療后仍有高達20%的患者遺留嚴重殘疾，5%的患者死亡[13]。

3 病因及發病機制

3.1病因 約70%患者病前有前驅感染[14]。目前發現的感染原包括空腸彎曲菌、巨細胞病毒、EB病毒、肺炎支原體、水痘-帶狀皰疹病毒、乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒等[15]。其中空腸彎曲菌感染占第一位，巨細胞病毒占第二位[16]。在抗GQ1b抗體綜合征中主要致病微生物為空腸彎曲菌和流感嗜血桿菌[17,18]。除以上感染因素外，有報道稱與疫苗接種、腫瘤、遺傳、手術、器官移植等因素有關[16，19,20]。其中疫苗包括狂犬病疫苗、流感疫苗、腦膜炎球菌疫苗、白喉破傷風疫苗等，從接種疫苗到出現GBS的間隔期不等，可從數日到數年[19]。

3.2發病機制 分子模擬是目前認為導致GBS發病最主要的機制，此學說認為[21]，病原體某些組分與周圍神經某些成分的結構相同，在刺激機體免疫系統產生抗體后，機體免疫系統發生錯誤識別，自身免疫性細胞和自身抗體對正常的周圍神經組分進行免疫攻擊，致周圍神經脫髓鞘。不同類型的GBS可識別不同部位的神經組織靶位，臨床表現也不盡相同?？漳c彎曲菌菌株的研究支持分子模擬學說[22]。

4 臨床表現

(1)AIDP任何年齡、任何季節均可發病，AMAN更常見于兒童，以夏秋季多發，而AMSAN 和MFS多見于成年人。(2)常有前驅感染，其中AIDP更多發生于呼吸道感染者，而空腸彎曲菌感染引起的腹瀉常與AMAN發病相關。(3)急性起病，2周左右達高峰。(4)肢體對稱性遲緩性癱瘓，部分患者可表現有腦神經運動功能受損，嚴重者可累及肋間肌和膈肌致呼吸麻痹。四肢腱反射常減弱，而且經常在肌力仍保留較好的情況下，腱反射已明顯減低或消失，10%的患者腱反射正?；蚧钴S。但AMAN患者腱反射可以一直存在。AMSAN患者顱神經及呼吸肌受累更為多見。(5)AIDP和AMSAN患者多有感覺異常，如燒灼感、麻木等，但AMAN患者無感覺障礙。(6)部分患者有自主神經功能障礙。(7)MFS是GBS的臨床變異型，急性起病，多以復視起病，逐漸出現眼肌麻痹，可有軀干或肢體腱反射低下和共濟失調，伴或不伴肢體癱瘓和感覺障礙，部分有延髓部肌肉和面部肌肉無力。

5 診斷標準

1990年美國國立衛生研究院(National Institutes of Health,NIH)組織對吉蘭-巴雷綜合征的診斷作出了修訂，已被廣大神經科醫師廣泛應用。由于電生理學檢查在臨床診斷和亞型的區分方面有重要作用，由中華醫學會撰寫的2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》[23]將電生理學納入各亞型診斷標準，其中AIDP的診斷標準有6條，Miller Fisher綜合征的診斷標準有4條，在我國神經病學教材中有詳細介紹，同時診治指南還指出AMAN和AMSAN的診斷首先需參考AIDP診斷標準，而且AMAN突出特點是神經電生理檢查結果提示幾乎純運動神經受累，并以運動神經軸索明顯損害為主；AMSAN神經電生理學檢查運動神經和感覺神經軸索損害均明顯。

6 治療

6.1一般治療

6.1.1抗感染 考慮有胃腸道CJ感染者，可用大環內酯類抗生素治療。

6.1.2呼吸道管理 約20%～30%的患者因呼吸衰竭而需要接受機械通氣治療[9，24,25]，應于監護室觀察呼吸情況，當肺活量下降至正常25%～30%，血氧飽和度、血氧分壓明顯降低時，應盡早行氣管插管或氣管切開、機械輔助通氣。加強氣道護理，預防感染。

6.1.3營養支持 延髓支配肌肉麻痹者有吞咽困難和飲水嗆咳，需給予鼻飼營養，合并有消化道出血或胃腸麻痹者，則給予靜脈營養支持。

6.1.4對癥治療及并發癥的防治 大約20%的患者會出現急性自主神經功能障礙，主要表現為心臟及血液動力學異常，如高血壓、體位性低血壓、心律失常等，重癥患者連續心電監護，竇性心動過速常見，嚴重心臟阻滯及竇性停搏少見，發生時可立即植入臨時性心內起搏器。

6.2免疫治療

6.2.1PE 血漿置換是最早證明對GBS有效的免疫療法，可去除血漿中致病物質，減輕對周圍神經的損害，縮短病程。一項納入623名患者的臨床試驗中，患者應用血漿置換后機械通氣比例由27%下降至14%[26]。目前關于PE應用時間已經明確，即在起病4周內尤其在2周內使用效果佳。但目前血漿置換沒有明確的最佳用量，北美的試驗證據建議總交換量為200～250 ml/kg，交換7～10 d，且連續流動血漿置換優于間歇流動交流置換[16]。2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》[23]提出：每次血漿交換量為30～50 ml/(kg·d)，在1～2周內進行3～5次。

6.2.2IVIG IVIG可中和體內致病性自身抗體、抑制炎性細胞因子、抑制補體結合及T細胞調節[27]。IVIG在起病2周內應用效果比較明顯[13]。Hughes等[27]的Cochrane系統評價表明IVIG 與PE治療具有同樣的療效，建議用量為0.4 g/(kg·d)，連續使用5 d。目前IVIG取代PE成為GBS首選治療方法。

6.2.3糖皮質激素 由于皮質激素具有中和抗神經節苷脂抗體、降低巨噬細胞吞噬髓鞘并促進髓鞘再生的作用，曾廣泛應用于GBS的治療。但也有研究發現應用糖皮質激素治療GBS無確切療效，且糖皮質激素和IVIG聯合治療與單獨應用IVIG治療效果無顯著差異，甚至較差[19]。因此對于糖皮質激素治療GBS的療效還有待進一步探討。

另外，有研究表明Programmed Death Ligand 1(PD-L1)、免疫抑制劑PR-957在GBS的動物模型(EAN大鼠)中可以延遲發病、縮短病程、降低嚴重程度、并減輕脫髓鞘及炎癥浸潤[28,29]。單克隆抗體在MFS的動物模型中也已被證明是有效的[30]，在人類是安全的[31]，Zhang等[32]認為促紅細胞生成素可加快神經再生，但尚未做過臨床控制實驗。以上研究為吉蘭-巴雷綜合征的治療提供了新思路。

6.3康復治療 大部分患者出現疲勞現象，且疲勞與疾病嚴重程度不相關，可持續數年。研究發現理療及康復運動如蹬車等能有效緩解癥狀，所以病情穩定后，應早期進行正規的神經功能康復鍛煉，包括被動或主動運動、理療、針灸等，同時還能預防失用性肌萎縮和關節攣縮。已有研究表明下肢機器人訓練(RAGT)對患者肌張力及殘疾水平有顯著療效[33,34]，即RAGT對輔助步態訓練是可行的，將來有希望應用于各種癱瘓患者的康復。

7 預后

病情一般在2周左右達高峰，在數周至數月基本恢復，少數遺留后遺癥。GBS病死率約3%，主要死于呼吸衰竭、感染、嚴重心律失常等并發癥。目前關于GBS的研究越來越多，更深入的研究能夠提高臨床醫療水平，對患者的康復具有重大意義。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.032

R745

A

1000-484X(2017)12-1899-04

①本文受河北省科學技術研究與發展計劃項目(10206128D)資助。

②保定市第一中心醫院，保定 071000。

③天津醫科大學總醫院康復醫學科，天津 300052。

白艷梅(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事神經免疫與脫髓鞘疾病研究，E-mail: abaiyanmei@163.com。

及指導教師：高 娟(1972年-)，女，博士，主任醫師，主要從事神經免疫與脫髓鞘疾病研究，E-mail:gaojuzhulia@163.com。

[收稿2016-04-10]

(編輯 張曉舟)