富馬酸二甲酯在人體自身免疫疾病中的臨床應用進展①

于 慶 王星童 羅鵬飛 夏照帆

(第二軍醫大學長海醫院燒傷外科,全軍燒傷研究所，上海 200433)

·專題綜述·

富馬酸二甲酯在人體自身免疫疾病中的臨床應用進展①

于 慶 王星童 羅鵬飛 夏照帆

(第二軍醫大學長海醫院燒傷外科,全軍燒傷研究所，上海 200433)

1 前言

富馬酸二甲酯(Dimethyl fumarate,DMF)是一類將富馬酸酯化后再利用甲醇重結晶得到的酯化物，用途十分廣泛。在食品領域，其被用作食品抑菌劑，用于食品的防腐和保鮮[1]。20世紀50年代DMF開始應用于臨床銀屑病的治療，隨著銀屑病免疫致病機制逐漸被揭示，DMF的免疫調節作用也被進一步深入研究[2]。2013年DMF被FDA批準用于多發性硬化的治療，近年來DMF在其他免疫相關性疾病中的應用探究也開始起步。自身免疫性疾病(Autoimmune disease，AD)是一類以對自體抗原耐受性破壞為特征的慢性、系統性免疫紊亂疾病，由抗原遞呈細胞、T細胞、B細胞以及細胞因子等免疫介質共同參與導致促自身免疫微環境的形成和組織的損害[3]。常見的自身免疫疾病有多發性硬化等神經系統疾病、銀屑病等皮膚系統疾病、系統性紅斑狼瘡等全身多臟器損害疾病。本文主要對DMF在銀屑病、炎癥性腸病等自身免疫疾病中的應用進展和相關作用機制進行集中論述。

2 DMF治療銀屑病

2.1銀屑病致病機制 20世紀50年代，與銀屑病致病機制相關的假設是人體內檸檬酸代謝的缺陷，通過使用富馬酸衍生物可以實現代謝缺陷的外源性補充，從而重新恢復三羧酸循環平衡[4]，達到治療銀屑病的目的，從此富馬酸衍生物開始逐步成為銀屑病的治療藥物[5]。直到20世紀90年代以后，銀屑病被認識到屬于自身免疫性疾病，DMF的免疫抑制作用也開始被進一步研究[6]。目前認為，銀屑病是一種由1型細胞因子介導的慢性皮膚炎性疾病，屬于人體自身免疫病。在銀屑病的致病因素中，IFN-r和IL-12扮演著重要的作用[7]，而且銀屑病的臨床緩解與體內IL-12和IL-23的減少相一致[8，9]。

2.2DMF可通過調控樹突狀細胞的極化治療銀屑病 IFN-γ是銀屑病的重要致病因子，IFN-γ的產生與Th細胞(輔助型T細胞)的免疫應答有關，而樹突狀細胞是調節Th細胞的分化和免疫應答的重要因素。樹突狀細胞一方面通過表達共刺激分子和釋放IL-12p70來調節Th1細胞和Th2細胞之間的平衡，另一方面通過分泌IL-10促進Treg進一步分泌IL-10和TGF-G來調節Th細胞的分化[10]，從而調節機體的免疫應答。DMF進入人體后，可轉化成為富馬酸單甲酯，通過與樹突狀細胞表面的多種TLR樣受體結合，影響樹突狀細胞的極化過程[10]，抑制經LPS(脂多糖)誘導的樹突狀細胞分泌包含IL-12在內的多種細胞因子，進而減少Th細胞釋放IFN-γ，改善免疫系統的應答。研究表明，DMF不會減少Th細胞的產生數量，所以可能是通過影響樹突狀細胞的極化改變了Th細胞釋放細胞因子的能力[11]，使IFN-γ產生減少，實現銀屑病的臨床緩解。還有研究報道，銀屑病的臨床緩解與IL-4水平有關，指出疾病的緩解與血液循環中IL-4水平的回升相一致，但具體機制尚不明確[12-14]。

3 DMF治療多發性硬化

3.1多發性硬化致病機制 多發性硬化是一種涉及機體氧化損害和多種免疫細胞因子共同參與的中樞神經系統多灶性炎性脫髓鞘疾病[15]，是常見的自身免疫性疾病的一種。多發性硬化患者中軸突和少突膠質細胞的損傷是永久性的，也是導致患者殘疾的重要原因。目前關于多發性硬化的致病機制有多種報道，具體致病機制尚沒有完全明確，常見的一種報道是NF-κB炎癥通路的激活導致大量IL-12、IL-23等炎癥因子的釋放[16-18]，引起自身免疫反應，導致對機體中樞神經系統的損害。另一種致病機制是機體內氧化還原系統平衡的破壞[19,20]，過度的氧化反應對中樞神經系統造成了不可逆的損害。還有報道認為是由于TNF-α可以誘導NF-κB炎癥通路的激活，從而進一步正向促進該炎癥通路釋放更多的TNF-α[21]，引起機體嚴重的免疫失衡。目前用于多發性硬化治療的藥物以免疫調節劑和免疫抑制劑為主，DMF是新近被FDA批準用于多發性硬化治療的一種藥物，經過幾年的臨床應用，發現DMF對于多發性硬化的治療有著良好的效果，許多患者的病情得到改善。在臨床應用過程中，發現個別患者出現進行性多灶性腦白質病的不良反應，可能是由于DMF的免疫抑制作用所致[22]，但此不良反應尚不能確定由使用DMF導致。

3.2DMF治療多發性硬化的機制

3.2.1DMF早期降低樹突狀細胞中GSH(還原型谷胱甘肽)水平 DMF可以促進GSTP1基因的表達，應用DMF后，早期發現樹突狀細胞中的GSH被大量耗盡，進而誘導Ⅱ型樹突狀細胞的增殖。GSH水平的降低一方面可以促進血紅素氧合酶(HO-1)的表達增加，進一步導致IL-23的水平降低，另一方面可以破壞STAT1(信號傳導及轉錄激活因子1)磷酸化使STAT1失活，進一步導致IL-12的水平降低[7]，使得多發性硬化得到緩解。

3.2.2DMF持續應用促進樹突狀細胞中GSH水平提高 動物實驗發現，應用DMF后，樹突狀細胞內GSH早期被大量耗盡，但持續應用DMF 1～2 d后，細胞內GSH持續增加，甚至可以增加到前期水平的兩倍以上[23,24]。GSH的增加可以清除體內的ROS(氧化應激)，一方面減輕機體氧化損傷，另一方面可以進一步抑制氧化還原敏感性激酶，抑制IκB的磷酸化和泛素化，阻止NF-κB入核，從而抑制NF-κB炎癥通路[25]。此外，研究還發現，高濃度的DMF將抑制單核細胞向GM-CSF和IL-4誘導的樹突狀細胞轉化[10,26]。

3.2.3DMF通過Nrf2抑制NF-κB炎癥通路并增強抗氧化應答 核因子Nrf2以Nrf2-Keap1結合的形式存在于細胞質中，DMF可以促進Nrf2進入細胞核與抗氧化反應元件(ARE)結合，促進GSH水平的提高，抑制NF-κB炎癥通路[27,28]。NF-κB通路被抑制后一方面可以進一步抑制神經系統中炎性因子、趨化因子以及黏附分子的表達，另一方面可以誘導Th1型細胞向Th2型細胞的轉化[29]，從而降低IFN-γ和IL-2的水平，促進IL-4、IL-5的表達，減輕機體的免疫炎癥反應。此外，NF-κB炎癥通路受抑制還可以導致Bcl-2(抗細胞凋亡蛋白)的表達降低，促進淋巴細胞凋亡[30,31]。Nrf2通路還可以激活MAPKERK1/2通路，抗氧化應答增強[32]。

3.2.4DMF抑制TNF介導的免疫反應 TNF-α誘導細胞內黏附分子、E選擇素、血管內黏附分子的表達，在人臍靜脈內皮細胞中發現，DMF可以抑制由TNF-α誘導的相關分子的表達[7,21]，從而抑制免疫細胞的移行[33]，減輕機體免疫應答。TNF-α還可以誘導NF-κB進入細胞核，進一步釋放包括TNF-α在內的大量炎癥因子，加劇免疫炎癥反應，增加的TNF-α可以繼續正向促進NF-κB進入細胞核，造成免疫炎癥瀑布反應，而DMF可以抑制TNF-α誘導的NF-κB進入細胞核過程[21]，阻斷了免疫炎癥反應，促進多發性硬化疾病的緩解。

3.2.5提高IL-10水平抑制炎癥反應 IL-10是一種重要的保護性炎癥因子，可以抑制單核-巨噬細胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子，減輕機體的免疫炎癥反應，IL-10還可以抑制單核-巨噬細胞對T細胞的刺激功能，減弱T細胞的免疫應答能力。此外，IL-10對T細胞的凋亡還具有促進作用。DMF通過早期大量消耗樹突狀細胞內GSH可以促進IL-10表達增加[7]，從而減輕自身免疫炎癥。但是也有文獻報道，應用DMF會通過MAPK通路抑制IL-10的釋放，因為DMF可以通過抑制MAPK進一步抑制MKK p38的活性，從而降低IL-10的水平[34]，但IL-10水平的降低不能逆轉DMF的免疫抑制作用。

4 DMF治療炎癥性腸病

4.1炎癥性腸病的致病機制 炎癥性腸病是一種慢性炎癥性腸道疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病，其發病受免疫系統、環境等方面的共同影響[35]，具體機制尚不明確。但研究表明，以CD4陽性為主的T細胞對正常腸道菌群的免疫應答失衡導致炎癥通路的異常激活在炎癥性腸病中扮演著重要作用[36],Casili等[37]已嘗試使用DMF治療炎癥性腸病動物，發現用二硝基苯硫酸(DNBS)腸道注射的大鼠模型出現了與人類相似的炎癥性腸病表現，大鼠氧化應激損害加劇，NF-κB炎癥通路激活，TNF-α等炎癥因子分泌增多，引發異常的免疫應答，對機體造成損害。在應用DMF后，組織學觀察到腸道損傷明顯減輕，體內NF-κB炎癥通路及下游的炎癥因子表達減少，白細胞募集降低[37,38]。

4.2DMF治療炎癥性腸病的機制

4.2.1DMF調節免疫失衡治療炎癥性腸病 炎癥性腸病中NF-κB炎癥通路的大量激活構成了對腸道黏膜的主要免疫損害[39]，DMF通過減少IκB-α的分解從而抑制NF-κB進入細胞核，阻斷NF-κB炎癥通路的表達，并劑量依賴性的降低TNF-α、IL-1b等炎癥因子的表達水平，在高劑量DMF下炎癥因子表達水平可以顯著降低[38]，從而調節腸道免疫失衡。DMF還可以減少ICAM、P-選擇素的表達、抑制髓過氧化物酶(MPO)的活性[37]，進而減少中性粒細胞在炎癥部位的聚集，減輕免疫炎癥損傷。此外，DMF還具有組織保護作用，可以通過上調HO-1途徑表達[37]，保護小腸上皮細胞免受H2O2誘導的腸道屏障功能損傷，DMF還可以恢復ZO-1、緊密連結蛋白的表達，進一步加強對腸道上皮組織的保護作用。

4.2.2DMF抵抗炎癥性腸病中氧化損傷 DMF可以促進超氧化物歧化酶(SOD)的分泌，進而清除ROS,減輕機體氧化應激反應，保護腸道黏膜。此外，炎癥性腸病中脂質過氧化也扮演著重要的氧化損傷作用，而DMF可以促進Mn-SOD表達水平提高[37,40]，抵抗脂質過氧化，減輕對腸道黏膜的損害[41]

5 DMF臨床應用安全性

DMF應用于臨床治療半個多世紀以來，多數文獻報道其療效值得肯定。應用DMF治療后，相關自身免疫性疾病每年復發率顯著降低，且癥狀惡化的證據較少。但仍有一些藥物應用的不良反應被報道，然而這些不良反應是否與DMF應用有關以及其具體機制均尚未明確。目前，經報道的不良反應中最常見的是皮膚潮紅及胃腸道反應[42]。皮膚潮紅可能由前列腺素介導，有報道使用阿司匹林可減輕癥狀[43,44]。胃腸道反應包括腹痛腹瀉、惡心嘔吐等不適癥狀，通常發生在用藥早期，持續時間較短，程度多為輕度至中度[45]。DMF在治療多發性硬化的過程中，有病例報道患者白細胞降低，淋巴細胞降低[46]，個別病例發生進行性多灶性腦白質病[47,48]，該病是由JC病毒感染所致，可能與DMF的免疫抑制作用有關，雖然目前尚沒有充分的證據表明該病的發生與應用DMF有關聯，但臨床上有必要提高對此病的警惕性，并建議患者定期進行血液檢測。還有罕見病例報道，在短期應用DMF治療后，患者出現急性遷移性骨骼、肌肉、關節疼痛[49]。在動物實驗中，小鼠口服應用DMF當劑量達到681 mg/kg時觀察到小鼠運動減少，共濟失調，呼吸困難，肌肉張力減退，并表現出肝腎損害。

6 DMF應用前景

DMF作為一種免疫調節藥物，在銀屑病及多發性硬化的治療中發揮著重要作用，其治療效果好，疾病復發率低，不良反應少，但在其他自身免疫性疾病以及自身免疫疾病相關性淋巴瘤的治療中尚未開展深入的研究，需要研究者將DMF在其他疾病中的應用進行進一步的深入研究。此外，最新膿毒癥標準更新為感染導致機體免疫失調引起的器官功能障礙，因此DMF作為一種免疫調節劑，在其他免疫相關性疾病如膿毒癥中是否可以發揮較好的免疫調節作用也值得進行更為深入而細致的研究。

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[收稿2017-05-15]

(編輯 許四平 劉格格)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.026

①本文受國家自然科學基金國際(地區)合作與交流項目(81120108015)、國家973計劃項目(2012CB518100)、十二五科技計劃(AWS11J008，AWS14C001，201502028)和第二軍醫大學長海醫院(CH125510200)重點學科建設計劃項目資助。

R593.2

A

1000-484X(2017)11-1718-05

于 慶(1992年-)，男，在讀碩士，主要從事燒傷救治、膿毒癥、自身免疫性疾病的研究，E-mail：yuqingwind@126.com。

及指導教師：夏照帆(1954年-)，女，博士，主任醫師，教授，博士生導師，中國工程院院士，全軍燒傷研究所所長，主要從事休克復蘇、膿毒癥、燒傷救治等領域研究，E-mail：xiazhaofan@163.com。