STAT3異常高活化表達促進腫瘤發生發展的機制研究進展

楊彥忠 唐 堅 崔 澂

(河北醫科大學第二醫院，石家莊 050000)

STAT3異常高活化表達促進腫瘤發生發展的機制研究進展

楊彥忠 唐 堅①崔 澂①

(河北醫科大學第二醫院，石家莊 050000)

正常細胞的多途徑調控異常累積導致增殖凋亡失衡，引發細胞惡性轉化生長。轉錄信號傳導子與激活子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)處于多條致癌信號通路交匯點，在惡性腫瘤組織與細胞中普遍處于異常高活化狀態。對來源于PubMed、Medline、EBSCO的63項研究進行Meta分析顯示，STAT3過表達及磷酸化水平與腫瘤進展、患者不良生存預后密切相關[1]。因此，深入了解STAT3異常高活化表達促進腫瘤發生發展的作用機制，對于尋找腫瘤特異性治療靶點至關重要。

1 促進腫瘤細胞生長增殖

1.1參與腫瘤干細胞調控 STAT3信號通路通過調節Nanog、OCT4、Sox2、Twist1、CD44等干細胞相關轉錄分子及標志分子表達，參與其特征性表型維系和腫瘤形成[2-4]。 IκB激酶α核內表達于皮膚基底細胞癌細胞，直接與干細胞標志分子LGR5(富含亮氨酸重復單位的G蛋白偶聯受體5)結合后，可通過激活STAT3信號通路上調LGR5表達，加速腫瘤進展[5]。血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)通過VEGFR2 募集并活化JAK2、STAT3，進而上調Myc、Sox2，可促進乳腺癌干細胞自我更新。卵巢癌干細胞可通過CCL5 與CCR1、CCR3、CCR5等受體結合后，經自分泌信號活化NF-κB、激活STAT3，介導其分化成為功能性內皮細胞參與腫瘤進展[6]。STAT3 磷酸化在CD44+肝癌細胞中持續激活，與肝癌細胞抗凋亡及抗癌藥抗性呈正相關。在腫瘤干細胞微環境中，IL-17E與IL-17RB結合后可激活NF-κB及 JAK/STAT3通路，維持并促進肝癌干細胞自我更新[7]。因此，早期有效抑制STAT3結構性激活及異常高表達，可阻滯腫瘤干細胞、癌細胞分化及惡性進展。

1.2參與腫瘤細胞增殖凋亡調控 細胞周期調控因子Bax、c-Fos、MEK5、c-Myc、cyclin D1、cyclin B、cyclin E、CDK2、CDK4、CDK6、GRIM-19，凋亡抑制因子survivin、Bcl-2、Bcl-xL、c-IAP2、Mcl-1，以及VEGF、p53、p27、p16ink4a及p21waf1/cip1等，均為STAT3的下游靶基因。酪氨酸激酶信號途徑中STAT3蛋白被選擇性持續過度激活，與啟動子結合后啟動上述增殖凋亡因子轉錄，通過上調凋亡抑制基因、抑制凋亡基因表達，調控G0/G1及G2/M期進程，使細胞周期由G1期快速進入S期，誘導腫瘤細胞增殖、阻斷其凋亡[8,9]。人臍帶間充質干細胞受乳腺癌細胞微環境中高分泌的多種細胞因子及生長因子(例如：IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF等)持續作用，可引發 STAT3 異常激活后入核，啟動下游增殖凋亡相關調控基因表達，致使人臍帶間充質干細胞出現增殖失控、凋亡不足、細胞周期紊亂的惡性轉化趨勢?；罨疶細胞核因子(Nuclear factor of activated T cells,NFATc2)是胰腺癌細胞中的炎癥前致癌轉錄因子，需通過靶向cyclin依賴性激酶6等促進因子，刺激細胞常染色質形成、促進腫瘤生長。而此過程的實現需要糖原合酶激酶(Glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)介導的STAT3 Y705位點磷酸化，NFATc2-STAT3-GSK-3β途徑的靶向抑制可阻斷胰腺癌細胞增殖及腫瘤生長進展[10]。

1.3參與腫瘤細胞分化和激素分泌調控 小鼠垂體前葉細胞具有纖維母細胞生長因子受體4(Fibroblast growth factor 4，FGFR4)的兩個多態性變異位點R388、G388。當其G388位點轉變為R388后，垂體細胞從分泌催乳素(Prolactin,PRL)轉變為分泌生長激素(Growth hormone,GH)，此過程與STAT3磷酸化密切相關[11]。此外，生長激素釋放激素(Growth hormone-releasing hormone，GH-RH)與其受體結合后可活化 STAT3，進一步表明STAT3 和GH細胞之間的密切聯系。同時，STAT3不僅調控gp130控制的促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)細胞生長增殖，而且也是白血病抑制因子介導的 ACTH 分泌的重要調節器。因此，STAT3 亦為ACTH腺瘤形成過程的重要調節元件。STAT3在垂體各型腺瘤中均有表達，其中在GH腺瘤表達最高，但mRNA 表達水平在 ACTH 腺瘤最高[12]。

2 增強腫瘤侵襲轉移能力

STAT3可通過胞質或胞核內多種途徑促進腫瘤細胞侵襲與轉移，甚至可在癌細胞漿內抑制微絲管去聚合化蛋白、改變微絲管活動。其結構性活化及磷酸化表達(pSTAT3)廣泛存在于人類血液系統惡性腫瘤、實體瘤中，與腫瘤大小、惡性度、浸潤及轉移、臨床分期、復發及不良預后等均具統計學正相關，甚至為淋巴轉移的獨立因素[13,14]。

2.1上調VEGF表達 惡性腫瘤組織中STAT3和pSTAT3的異常高表達，與VEGF、癌組織微血管密度顯著正相關；STAT3信號缺失時，由多種腫瘤生長刺激因子誘導的VEGF表達相應減少[15,16]。VEGF啟動子存在STAT3結合位點，兩者直接結合而觸發腫瘤細胞VEGF異常上調表達，存在自分泌正反饋互促進機制。此外，腫瘤來源的多構型VEGFA在轉錄后水平通過強大而持久的自分泌前饋環路，經PI3K/AKT、RAS/ERK及STAT3信號途徑介導，放大腫瘤血管新生因子網絡，誘導卵泡抑素、肝細胞生長因子、血管生成素2、粒細胞集落刺激因子、IL-8、瘦素、血小板/內皮細胞黏附分子1、血小板衍生生長因子BB等多種血管新生因子分泌，促進非小細胞肺癌進展[17]。

2.2上調基質金屬蛋白酶表達 基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)表達上調是促進腫瘤細胞侵襲轉移的主要機制之一。MMP-2啟動子上存在STAT3結合位點，結合后活化上調MMP-2表達，可促進黑色素瘤、胃癌等轉移。胃癌患者中還存在STAT3與MMP-9、10高表達及正相關，亦在表皮生長因子誘導MMP-1、10表達中具有決定性作用，以促進乳腺癌浸潤轉移。HPV陽性宮頸癌細胞的STAT3水平顯著高于HPV陰性細胞；HPV感染存在的情況下，STAT3組成性激活表達隨癌前病變進展而升高。對宮頸上皮內瘤變CIN Ⅲ 組織活檢發現，STAT3啟動的炎癥反應是宮頸上皮惡性轉變并最終形成宮頸癌的重要環節，STAT3激活的腫瘤細胞與表達 MMP-9的血管周圍炎癥細胞共存，可誘發單核細胞產生大量CCL2從而促進MMP-9表達[18]。

2.3與缺氧誘導因子-1α共過表達 腫瘤細胞即使在氧分壓正常條件下亦嗜好糖酵解作為能量補給，缺氧誘導因子-1α(Hypoxia-inducible factor,HIF-1α)在惡性腫瘤組織中普遍過表達，是腫瘤細胞缺氧應答的主要因子之一，是低氧狀態下腫瘤惡性生物學行為的始動因素；增強的糖酵解有賴于腫瘤細胞中HIF-1α上調，與STAT3介導的線粒體功能下調有關。STAT3是HIF-1α的協同刺激因子，其活性表達與 HIF-1上游調控同步且呈正相關。STAT3可與HIF-1α靶基因啟動子特異性結合，誘導基礎和生長信號誘導下HIF-1α表達，抑制HIF-1α降解、激活下游目標基因，促進缺氧條件下腫瘤增殖。低氧狀態下pSTAT3與HIF-1α可同時結合于VEGF啟動子區域，并與轉錄共活化因子CBP/p300、Ref-1/APE形成分子絡合物，共同調節腫瘤細胞VEGF高轉錄表達、促進新生血管形成；STAT3特異性小分子抑制劑可實現糖酵解受抑、HIF-1α及VEGF表達阻斷，由IL-6R、JAK/STAT、PI3K/Akt 等信號通路誘導激活的腫瘤血管生成能力受抑。同時，HIF-1α可反饋接受腫瘤生長過程中所產生的因子或缺氧環境而上調表達，形成惡性循環促進腫瘤生長及侵襲轉移。鑒于STAT3與HIF-1α、VEGF在腫瘤組織中的異常高表達均呈正相關，且與浸潤深度、淋巴結及肝轉移等惡性生物學行為密切相關，可為胰腺癌、胃癌、結直腸癌等早期診斷及預后判斷提供參考[19,20]。

2.4促進細胞上皮間質轉化 上皮間質轉化(Epithelial mesenchymal transition，EMT)與腫瘤發生及浸潤轉移密切相關，重要特征是上皮標志物(上皮鈣黏素E-cadherin、Cytokeratin等)表達減少、間質標志物(神經鈣黏素N-cadherin、波形蛋白Vimentin、扭曲蛋白Twist等)表達增加。STAT3活化參與癌細胞EMT誘導及維持，與E-cadherin表達呈負相關、與Vimentin表達呈正相關。此外，表皮生長因子(Epidermal growth factor,EGF)/表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)信號通路可通過激活JAK2/STAT3上調Twist基因表達，進而誘導多種癌細胞EMT；而阻斷STAT3通路不影響EGF誘導的卵巢癌細胞形態變化,但可抑制癌細胞運動、IL-6產生及Vimentin、N-cadherin蛋白表達[21]。結直腸癌細胞通過IGF/STAT3/Nanog/Slug 信號通路調控軸在EMT及癌細胞侵襲轉移中發揮作用，Nanog是癌細胞EMT及腫瘤干細胞特性調節核心分子，通過結合Slug促進子經轉錄水平調節表達而實現，但都需要STAT3磷酸活化后經細胞外IGF信號途徑過表達調控[22]。丙型肝炎病毒核心蛋白(HCVc)過表達可引起pSTAT3高表達、促進肝癌細胞EMT，經STAT3/Nanog途徑調控肝癌干細胞自我更新及形成，增強癌細胞的遷移侵襲能力；轉錄因子Snail在EMT中處于中心地位，穩定表達 HCVc的肝癌細胞Snail表達升高，激活STAT3可增強Snail表達、促進肝癌細胞EMT及侵襲轉移[23]。白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor,LIF)通過激活STAT3進而誘導微小RNA(microRNA,miRNA)-21表達，上調間葉細胞標志物、下調上皮細胞標志物表達，誘發EMT[24]?？谇击[狀上皮癌細胞異常高表達miR-155-5p，可促進EMT參與頸部淋巴轉移；轉染其抑制物后，上皮標志分子E-cadherin急劇表達、細胞因子信號抑制分子(Suppressor of cytokine signaling,SOCS)升高、STAT3表達受抑[25]。

2.5與增殖和黏附分子之間的相互作用 肝癌患者血清中促增殖分子Livin、XiaP、Pim-1以及黏附分子ICAM-1、VCAM-1、CD44v6含量異常升高的同時，伴隨癌組織中信號分子JAK1、JAK2、STAT3mRNA含量異常增高，且與JAK-STAT通路的異常激活呈顯著正相關。因此，在肝細胞癌變過程中，增殖和黏附分子表達可能受JAK-STAT信號通路調控，細胞內JAK-STAT信號通路被異常激活后，導致增殖和黏附分子表達異常[26]。CXCL12/CXCR4是膀胱癌轉移的重要信號通路，在腫瘤和鄰近正常組織中CXCR4、鈣調素高水平表達，且與STAT3磷酸化密切相關，在腫瘤轉移的靶器官(肺、骨髓、肝臟等)可發現CXCL12高表達；通過干擾STAT3激活和 CXCL12/CXCR4表達，可阻止膀胱癌向靶器官轉移和侵襲[27]。STAT3還可通過上調E-鈣黏蛋白表達而增強細胞間黏附，促進舌鱗癌細胞侵襲和轉移[28]。CCL5顯著促進卵巢癌細胞STAT3及Akt磷酸化，化療耐受患者較化療敏感患者的CCL5表達顯著升高；順鉑誘導腫瘤相關纖維原細胞分泌的CCL5可通過上調STAT3及PI3K/Akt信號通路，干擾順鉑的細胞毒性效應，促進患者對順鉑治療耐受[29]。

3 加速腫瘤免疫抑制微環境形成

3.1與免疫分子之間的相互作用 在JAK1/STAT3信號異常介導的腫瘤發生發展進程中，細胞因子受體信號通路的作用必不可缺[30]。腫瘤IL-6和EGFR通過JAK2/STAT3通路的交叉對話可介導卵巢癌EMT表型轉化、促進內皮細胞遷移，并可被STAT3抑制劑或抗IL-6R抗體有效抑制。IL-6-STAT3-VEGF、IL-6-STAT3-HIF是促進卵巢癌、胃癌、頭頸鱗癌等腫瘤血管新生及細胞增殖的重要回路；癌細胞亦可通過STAT3磷酸化促進IL-6分泌，進而與腫瘤壞死因子α協同誘導STAT3與TNF受體2(TNFR2)啟動子區結合，介導腫瘤微環境中巨噬細胞遷移及吞噬、促進癌細胞增殖[31]。IL-26與STAT3的經典激活細胞因子IL-6作用類似[32]。

IL-10與EGF、Src、JAK1均可通過相互正向調節而促進STAT3活性[33]，IL-10異常高表達可上調M2巨噬細胞及促瘤性Treg淋巴細胞浸潤，與癌癥患者不良預后密切相關。IL-22屬于IL-10細胞因子家族，其分泌細胞CCR4+CCR6+CCR10+Th22是不同于Th1、Th2 及Th17細胞的新型CD4+T細胞亞群，在腫瘤發生發展中的作用被日漸關注。胃癌、肝細胞癌、前列腺癌、結直腸癌、口腔鱗狀細胞癌、肺癌組織以及惡性胸膜轉移組織中Th22細胞數量明顯增多、IL-22分泌量異常升高，過表達的IL-22 可通過激活STAT3抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤生長增殖和轉移，此效應可被STAT3阻斷劑S3I-201所阻滯[34,35]。非小細胞肺癌復發患者血清及腫瘤組織中IL-22及IL-22R1表達同步上調，可強誘導STAT3及AKT磷酸化，促進肺癌細胞遷移侵襲、使癌細胞對化療產生抵抗[36]。

IL-11可促進STAT3過度激活介導的慢性胃炎相關胃癌發生。EGF家族成員Cripto-1(CR-1)與STAT3在胃癌中表達上調并呈正相關，在胃癌發生和淋巴結轉移中起重要作用。喉癌患者血清中 IL-17含量與喉癌的分化程度、淋巴結轉移和TNM分期密切相關；隨著喉癌的發展惡化，IL-17、IL-17R表達逐漸增強，相關信號通路分子JAK1/2、pJAK1/2、STAT3、pSTAT3、VEGF-A、COX-2、MMP-9表達也顯著增加；IL-17可能通過調控JAK/STAT3信號通路，在喉癌的血管生成、侵襲轉移中發揮重要作用[37]。在具歐洲人血統的女性中，STAT3、IL-5、GM-CSF是乳腺癌易感發病中的免疫抑制誘導基因。STAT3基因區中的SNPrs1905339(A>G)與乳腺癌發病高風險密切相關，且與ER狀態無關；癌組織與正常組織中STAT3與IL-5表達有顯著差異[38]。STAT3可通過上調TGF-β1表達而加重肝纖維化，在肝硬化與肝癌發生中發揮作用，SOCS3可阻止這一過程。將非小細胞肺癌小鼠的STAT3基因敲除后，腫瘤細胞不僅大量分泌炎癥趨化因子，且MHCⅠ抗原表達減少、NK細胞敏感性增強；STAT3激活后，通過上調 TGF-β1等免疫抑制分子分泌、下調致炎因子而干擾抗瘤免疫、促進腫瘤免疫抑制，加速腫瘤發生發展。

B7-H4廣泛分布于多種腫瘤組織及神經膠質瘤患者腦脊液中，通過促進IL-6/STAT3正向反饋環路的激活以助于食管癌細胞增殖，基因沉默后癌細胞呈高凋亡率[39]。膠質瘤可啟動CD133+細胞與Mφs/microglia交互作用，通過腫瘤細胞及腫瘤微環境組成細胞分泌的IL-6及IL-10活化B7-H4表達，進而誘導T細胞免疫抑制。IL-6活化的STAT3可與B7-H4正調控分子結合促進其表達；B7-H4表達沉默可通過阻斷CD133+細胞介導的B7-H4表達依賴性免疫抑制，促進腫瘤免疫微環境中T細胞功能及移植瘤小鼠膠質瘤消退[40]。B7-H6選擇性表達于腫瘤細胞，特別是血液惡性變細胞，參與淋巴瘤惡性變形成，并影響化療敏感性。B7-H6基因敲除可抑制淋巴瘤細胞增殖、克隆形成及遷移侵襲，瘤細胞阻滯于G0/G1期、凋亡增多、對長春新堿及地塞米松敏感性增強，其作用機制主要是通過干擾STAT3通路而實現[41]。B7-H3在膀胱癌組織中表達上調，可導致STAT3及PI3K/Akt 通路活性增強，與MMP-2、MMP-9水平及浸潤轉移程度正相關[42]。

3.2與免疫細胞之間的相互作用 STAT3-乳腺癌移植小鼠可呈現免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸3個免疫編輯過程，最初表現為增生及早期腺瘤樣損害，之后完全消退恢復，大多可阻止乳腺腫瘤形成，與大量免疫細胞浸潤至移植部位有關；STAT3-小鼠體內乳腺癌細胞逃避免疫監視需要經過較長的潛伏期或免疫平衡階段。因此，STAT3 參與乳腺癌形成及進展期免疫抑制，是腫瘤免疫抑制微環境形成的關鍵性促進因素[43]。在siRNA沉默STAT3基因的荷瘤小鼠模型中，腫瘤組織CD4+CD25+FoxP3+調節性T細胞(regulatory T cells，Tregs)數量明顯減少、抗瘤免疫顯著提升，STAT3抑制劑sunitinib亦明顯抑制腫瘤相關Treg發育；STAT3活化能促進腫瘤相關Tregs的FoxP3表達及Tregs形成、維持其免疫抑制功能。

髓系抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是由骨髓祖細胞和未成熟髓系細胞(巨噬細胞、粒細胞、樹突狀細胞等)組成、具免疫抑制功能的異質性細胞群。STAT3是調節MDSCs的主要轉錄因子之一，其活化可顯著促進MDSCs擴增；基因敲除或分子抑制劑等阻斷STAT3后，不僅降低MDSCs數量且促進其分化，從而下調免疫抑制、增強抗瘤效應。腫瘤細胞的STAT3活化在基質中鄰近腫瘤相關巨噬細胞的腫瘤外周區域尤為顯著，小細胞肺癌細胞及腫瘤相關巨噬細胞均可誘導STAT3活化及細胞增殖侵襲、化療耐受[44]；STAT3活化還可促進巨噬細胞向M2型分化，而抑制STAT3激活則使M2型向M1型轉化、控制腫瘤生長侵襲。腫瘤組織中活化的STAT3可促進耐受性樹突狀細胞形成，體外培養 STAT3基因敲除的小鼠骨髓源性DCs(STAT3-/-BMDCs)更易成熟，可高表達共刺激分子(CD80、CD86等)及IL-12等促炎因子；將STAT3-/-BMDCs與T淋巴細胞共培養，其抗原提呈能力明顯增強。另外，活化樹突狀細胞的STAT3通路可促進其表面共抑制分子PD-L1高表達，使其向耐受性表型分化；阻斷STAT3通路可促進腫瘤周圍樹突狀細胞成熟、明顯抑制PD-L1表達，降低腫瘤微環境的免疫抑制、增強抗瘤免疫[45]。

4 結語

正常細胞信號轉導中，STAT3活化快速而短暫，僅維持數分鐘至數小時。但在腫瘤微環境中，生長因子、細胞因子、協同刺激因子等失調導致STAT3酪氨酸殘基持續磷酸化，STAT3信號通路過度或突變激活可干擾細胞增殖凋亡、促進侵襲轉移、加重微環境中免疫抑制，直接影響腫瘤患者預后與生存質量。因此，STAT3信號通路有望作為新型抗瘤藥物潛在靶標，成為腫瘤靶向干預治療的候選方案之一，有效發揮阻抑細胞惡性生物學行為、下調腫瘤免疫抑制的抗瘤功效。

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[收稿2017-04-19 修回2017-06-26]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.033

①白求恩醫務士官學校醫學技術系，石家莊 050081。

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楊彥忠(1967年-)，男，副主任醫師，主要從事腫瘤治療學研究，E-mail:yyzeyent@163.com。

及指導教師：崔 澂(1970年-)，女，博士，教授，碩士生導師，主要從事腫瘤免疫學研究，E-mail:cuicheng7777@sina.com。