三氧化二砷治療早幼粒細胞白血病和毒性作用研究進展

張勇，吳獻賢，張?，?，杜智敏

（哈爾濱醫科大學藥學院藥理教研室，黑龍江哈爾濱150081）

·綜述·

三氧化二砷治療早幼粒細胞白血病和毒性作用研究進展

張勇，吳獻賢，張?，?，杜智敏

（哈爾濱醫科大學藥學院藥理教研室，黑龍江哈爾濱150081）

三氧化二砷（As2O3）是一種古老的毒性藥物，現已經作為一種新藥被應用到臨床。As2O3對多種腫瘤都顯示出很好的治療效果，尤其是對于急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的治療。研究表明，As2O3對各個階段的APL患者都起到緩解作用，As2O3已被美國食品和藥品監督管理局批準用于治療APL。但As2O3的臨床應用卻由于其毒性作用受到限制，其中以心臟毒性作用最為顯著。本文將對As2O3抗治白血病作用和毒性作用做一綜述，為As2O3在臨床上應用提供依據。

三氧化二砷；急性早幼粒細胞白血??；毒性

三氧化二砷（As2O3）俗稱砒霜，是一種劇毒性物質，水和土壤中都存在一定含量的As2O3，使得食物中也存在As2O3。長時間暴露于砷環境會導致肝損傷和心肌結構功能障礙，因此有必要對環境中、食物中以及職業工作場所砷的含量進行監測，并建立相關標準，減少砷劑對人體造成的傷害。人們對As2O3的認識局限于其毒性方面，少有人知道其在醫學上已得到廣泛應用。傳統中醫理論中有“以毒攻毒”的說法，在很早以前，As2O3就用于治療牙髓病、牛皮癬、梅毒和風濕病等［1-2］。As2O3具有很好的抗腫瘤作用，現已被美國食品和藥品監督管理局批準用于治療急性早幼粒細胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）［3］。國際癌癥研究機構也承認砷的這種“致癌效應”和“抗癌效應”的雙重性，說明了砷劑作用效果的特異性。有關As2O3治療方面的研究仍是目前臨床和基礎研究的熱點問題，As2O3靶向治療APL為其他腫瘤的治療提供了新的啟示和方向。As2O3是一把雙刃劍，在有效緩解白血病的同時，也會因其本身的毒性作用帶來危害。

1 三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病

我校學者張亭棟教授最早于20世紀70年代將As2O3用于治療慢性粒細胞白血?。╟hronic myelocytic leukemia，CML），并取得了很好的效果［4］。之后將其用于治療不同類型的白血病，多次觀察研究結果 發現，As2O3對多種類型的白血病均有一定療效，而對急性白血病，尤其是APL效果顯著，可達到完全緩解［5］。研究表明，這些患者在治療的過程中不會出現骨髓抑制和嚴重的臨床副作用，28%的患者接受治療后的生存時間超過了10年［6-7］。之后越來越多的研究表明，該藥物對APL的各個階段都具有很好的效果，包括復發之后的誘導緩解，原發疾病的治療以及治療后的鞏固或維持階段。除了APL具有特異性的染色體易位之外，其他類型的白血病也有類似的染色體易位形成融合基因的現象，如急性髓細胞白血病伴成熟型中的急性粒細胞白血病1基因-ETO基因（acute myeloblastic leukemia 1-eight twenty one gene，AML1-ETO）融合，CML中的斷裂點簇基因-Abelson酪氨酸激酶基因（break point cluster-Abelson，BCR-ABL）融合等。As2O3的發現和研究為這些具有類似特點的白血病的治療提供了方向，其他類似作用機制的靶向藥物在未來也有可能被發現［8］。目前As2O3對APL的治療作用主要包括以下幾個方面。

1.1 誘導白血病細胞分化

自As2O3對APL的治療效果被臨床證實以來，上海瑞金醫院的陳竺、陳賽娟院士團隊對其治療機制進行了研究。最初發現，As2O3對APL細胞的作用具有劑量依賴性的雙重效應，即高濃度（0.5～2 μmol·L-1）誘導APL細胞凋亡，低濃度（0.1～0.5 μmol·L-1）誘導APL細胞分化［9］。采用APL細胞株NB4細胞〔早幼粒白血病基因-維甲酸受體基因（promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor，PML-RARα）融合陽性〕和人原代APL細胞進行實驗，結果 顯示，PML-RARα融合蛋白的降解是導致As2O3出現2種效應的原因。進一步的研究證實，As2O3引起的NB4細胞分化是通過作用于PMLRARα融合蛋白的PML區域所實現的［10-11］。As2O3可以直接靶向作用于PML，導致PML的小泛素相關修飾（small ubiquitin related modifier，SUMO），SUMO化的PML能夠招募環指蛋白4（ring finger protein 4，RNF4），而RNF4是一種泛素連接酶，聚泛素化的PML-RARα可以通過泛素-蛋白酶體途徑被降解［12］。PML-RARα融合蛋白的降解能夠克服該融合蛋白使得對PML或RARα正常功能的抑制作用得以恢復，從而解除APL細胞的分化阻滯現象。也有研究表明，蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）也參與了As2O3誘導的NB4細胞的分化［13］。雖然As2O3也能夠誘導APL細胞的分化成熟，但和全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）相比，As2O3的這種效應只是部分性質的，并且只是在低濃度時才顯示出這種潛能，可見誘導白血病細胞分化并非是As2O3能夠治愈APL的根本原因。

1.2 誘導白血病細胞凋亡

細胞凋亡是一種程序性的細胞主動性死亡方式。研究表明，As2O3可在高濃度時誘導APL細胞凋亡。As2O30.5～2 μmol·L-1可選擇性地抑制NB4細胞的增殖，但對HL-60及U937白血病細胞的存活卻無明顯影響，As2O3處理的NB4細胞出現了明顯的染色質固縮和DNA斷裂的現象［14］。As2O3可下調抗凋亡蛋白Bcl-2表達，但并未影響凋亡相關基因c-myc，bax和bcl-X的mRNA表達水平［15］。此外，As2O3可誘導細胞內活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的形成，降低谷胱甘肽（glutathione，GSH）的含量，激活線粒體胱天蛋白酶系統的活性，而這些都可直接對DNA和RNA造成損傷，誘發白血病細胞凋亡［16-17］。有研究表明，當給予更高濃度As2O3時，U937和HL-60細胞也會出現凋亡。NB4細胞中谷胱甘肽氧化酶的含量明顯高于U937細胞和HL-60細胞，而ROS水平相對較高，這有可能是造成細胞反應出現差異的原因［18］。除誘導APL細胞凋亡之外，As2O3也可引起其他類型細胞出現凋亡。Lu等［19］發現，As2O3對4種類型巨核細胞白血病細胞系都有作用，主要表現為抑制細胞增殖和存活，以及誘導細胞凋亡，但As2O30.5～2 μmol·L-1并不能引起乳腺癌細胞系ZR75細胞和MCF7細胞出現凋亡。說明As2O3誘導的凋亡有細胞選擇性和濃度依賴性。

c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的激活可以介導As2O3引起的NB4細胞凋亡，給予JNK抑制劑則能夠抑制As2O3引起的白血病細胞凋亡［20］。而細胞外信號調節激酶1（extra-cellular signal-regulated kinase kinase 1，MEK1）的抑制劑PD98059和PD184352則能夠明顯增強As2O3引起的NB4細胞凋亡［21］。糖原合酶激酶-3β（glycogen synthasc kinase-3β，GSK-3β）的抑制劑明顯減弱了As2O3引起的NB4細胞凋亡［22］。本實驗室研究發現，微RNA通過調節凋亡相關蛋白Bax和胱天蛋白酶3的表達參與As2O3引起的NB4細胞的凋亡［23］?？梢?，誘導NB4細胞凋亡是As2O3治療白血病的作用機制之一，但是關于NB4細胞凋亡的內在機制錯綜復雜，很多信號通路參與其中。

1.3 誘導白血病細胞自噬

自噬是細胞內的一個動態過程，自噬的發生使細胞內的細胞器或蛋白質得以降解和循環再利用。細胞內自身蛋白質或細胞器首先被細胞內雙層膜結構的自噬小泡吞噬和包裹，繼而形成自噬小體和溶酶體融合，在一系列水解酶的作用下被降解［24］。As2O3引起的PML-RARα融合蛋白的降解可以通過自噬途徑實現。Isakson等［25］研究表明，ATRA和As2O3均可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）依賴性的自噬途徑，并且自噬的抑制劑能夠阻斷ATRA所引起的APL細胞分化現象，說明自噬在白血病細胞的分化過程中發揮重要作用。另有研究表明，As2O3在慢性骨髓單核細胞白血病和急性粒單核細胞白血病中也可誘導自噬的發生，而As2O3的這種作用依賴于MEK/ERK信號通路的激活［26］。在伯基特淋巴瘤、T淋巴細胞白血病和急性髓細胞白血病中As2O3同樣能夠促進自噬小泡的形成，促進自噬底物p62蛋白的降解［27-29］。

1.4 靶向白血病干細胞

白血病干細胞同時具有白血病細胞和干細胞的特性，被認為是導致白血病發生、發展及治療不徹底的根本原因［30］。白血病的分化治療雖然能夠誘導白血病細胞分化轉變為功能性的粒細胞，但是大多數情況下分化治療并不能達到長期治愈的效果。作為一種單藥療法，As2O3之所以能夠完全緩解白血病有可能是清除了殘存的白血病干細胞［31］。PML是PML-RARα的重要組成部分，PML在白血病細胞的干性維持方面發揮著重要的作用［32］，As2O3能靶向作用于PML，導致PML-RARα的降解，而ATRA只能作用于PML-RARα的RARα區域，這就能很好地解釋為什么ATRA治療后的患者會復發，而As2O3治療卻能使患者達到完全緩解。但是關于M3型白血病干細胞的分離鑒定還是一個難點問題，這也為研究As2O3和白血病干細胞之間的關系帶來了一定的困難。

1.5 其他機制

除以上所述方面之外，As2O3還具有抑制血管新生的作用。血管新生對腫瘤的發生發展起著非常重要的作用，而抑制血管新生則可抑制白血病的轉化［33］。此外，As2O3對端粒長度和端粒酶的活性也有一定的影響，端粒長度的不斷縮短和端粒酶的激活被認為是保持染色體結構完整性、細胞永生化和促進腫瘤進展的機制之一［34］。Ghaffari等［35］對APL患者外周血中的端粒酶活性和端粒酶切片段的長度進行了分析。結果 表明，90%以上的APL患者其端粒長度較正常人短，而端粒酶活性較正常人高，在多數復發的APL患者中，端粒酶的活性也都維持在一個較高的水平。給予As2O3治療的過程中，端粒酶活性則出現了下降的趨勢。說明端粒長度和端粒酶活性是與APL患者預后密切相關的2個指標。惡性程度高、預后差及對As2O3治療不敏感的APL患者其端粒酶的活性可能較高。這一研究提示端粒酶抑制劑可能是治療APL的一個候選藥物。但遺憾的是，這項研究并未對在骨髓白血病細胞中進行相關檢測，也并未在NB4細胞系中進行更為詳細的實驗。有關As2O3對端粒長度及端粒酶活性的影響還有待更多的基礎和臨床研究加以驗證。Zhang等［36］利用人類蛋白質組芯片鑒別了360種特異結合砷的蛋白，其中己糖激酶2（hexokinase-2，HK2）受到砷劑的顯著抑制，過表達HK2可以緩解砷劑誘導的細胞凋亡，可能是砷劑的關鍵靶點。

2 三氧化二砷的毒性作用

As2O3的毒性作用主要由環境中慢性暴露或臨床應用引起。環境中低濃度砷的暴露能夠增加皮膚癌、肝癌、膀胱癌和肺癌的發生率［37-39］，除致癌作用外，慢性砷中毒的其他癥狀還包括周圍神經病變、心肌病和腎衰竭［40］。盡管砷劑中毒的癥狀累及全身各個臟器，但是心臟是累及最為嚴重的器官［41］。大量的流行病學數據表明了砷劑暴露和心血管疾病之間的關聯性［42］，同時也有越來越多的研究揭示了As2O3誘導心臟毒性的機制，包括氧化應激、細胞凋亡、DNA損傷、離子通道功能障礙和內皮損傷等［43］。除了慢性暴露所引起的毒性之外，As2O3在臨床上用于治療APL患者時也會引起一些副反應，這些毒性反應有高白細胞血癥、分化綜合征、心臟的毒性作用和肝腎損傷［44--45］。

2.1 高白細胞血癥

高白細胞血癥發生的原因和As2O3誘導APL細胞的分化有關，APL患者在接受As2O3治療的7～20 d之內，白細胞數量迅速增多，達到治療前的數十倍或更高［46-47］。周晉課題組創立了As2O3緩慢靜滴的療法，改變了傳統亞砷酸（arsenious acid）的給藥方式，不僅減緩了高白細胞血癥的發生，而且獲得更高水平的凋亡效應，使治療效果達到最大化［48］。不論是ATRA還是As2O3，在誘導APL緩解的同時，都會導致分化綜合征（differentiation syndrome，DS）的出現。DS又稱維甲酸綜合征，DS的癥狀和體征包括發熱、呼吸困難、低血壓、體質量增加和急性腎衰竭等［49］。給予糖皮質激素藥物治療后可緩解DS。一般情況下，由As2O3誘導的高白細胞血癥都可在繼續治療的過程中自行緩解，但是嚴重時可發展為DS，所以臨床上強調早發現早治療，避免致命性并發癥的出現。

2.2 心臟毒性

嚴重的心臟功能障礙是導致As2O3至今無法廣泛應用于臨床的原因。臨床試驗表明，As2O3可引起心臟的QT間期延長、尖端扭轉型室速和完全性房室傳導阻滯［50］，這些嚴重的心臟功能障礙會導致心律失常和心源性猝死的發生。針對這一難題，楊寶峰院士團隊展開了大量的研究，他們以心肌細胞膜上的離子通道為切入點，首次發現As2O3可抑制內向整流鉀電流，增加L型鈣電流密度，干擾跨膜電流的這種平衡作用，從而導致心臟QT間期延長和心律失常的發生［51］。而臨床有效劑量的As2O3也可激活胱天蛋白酶3信號通路，誘導心肌細胞凋亡，導致心臟毒性的發生［52］。進一步的研究發現，miR-1和miR-133可以通過調節鉀離子通道蛋白的表達參與As2O3引起的心肌電重構，靶向調節miRNA可能為As2O3引起的心臟毒性提供潛在的治療靶點［53］。除了對心肌細胞的毒性作用之外，As2O3也能促進心肌成纖維細胞轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的分泌，從而對QT間期延長起到加重作用，這就意味著調節TGF-β1信號通路可為長QT間期綜合征（long QT interval syndrome，LQTS）的治療提供新的思路［54］。此外，本團隊研究表明，As2O3可以誘導內皮向間充質轉化，從而對內皮細胞造成損傷，導致心肌纖維化的發生［55］。說明內皮細胞在As2O3引起的心臟毒性發面也發揮著重要作用。所以，通過這些研究可以發現As2O3引起的心臟功能障礙與其對心肌細胞、成纖維細胞以及內皮細胞的毒性都是有關的，只有同時靶向干預消除其對多個細胞的毒性作用，才能更好地解決As2O3引起的心臟毒性問題。

目前緩解心臟毒性的方法之一包括緩慢滴注和聯合用藥。本實驗室研究發現，白藜蘆醇和染料木素都可以通過抑制心肌細胞凋亡，改善ROS水平對As2O3引起的心臟毒性起到一定的保護作用［56-57］?？鄥A（matrine）能夠上調轉錄因子特化蛋白1（trancription specificity protein 1，Sp1）的表達，從而改善As2O3誘導的鉀離子通道功能障礙現象［58］。此外硫辛酸和胡蘿卜素等都對心臟起一定的保護作用［59］。ω-3脂肪酸和As2O3聯合應用能夠明顯增加心肌細胞活力，減少乳酸脫氫酶的釋放和細胞內鈣濃度，改善線粒體膜電位水平［60］。Vineetha等［61］研究發現，黃酮類抗氧化劑根皮素（phloretin）可改善As2O3導致的心肌細胞線粒體功能障礙和鈣穩態失調。從這些研究中可以發現，這些心肌保護劑大多都是通過抑制心肌細胞氧化應激損傷，抑制心肌細胞凋亡，改善線粒體和離子通道紊亂而起作用的。而針對內皮細胞損傷及成纖維細胞毒性的緩解藥物還需要深入的研究和探討。

3 展望

As2O3這種劇毒性物質在治療M3型白血病方面顯示了非凡的效果，這種既能治病又能致病的雙重體現使其臨床應用變得更加復雜和苛刻。As2O3的發現使M3型白血病成為一種可以通過靶向療法治療甚至治愈的腫瘤，但是其本身的毒性特征仍不容忽視，如何最大程度地使其發揮抗腫瘤的作用，并降低其治病過程中的毒性作用，仍是值得關注和研究的重點和難點問題。

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Anti-leukemia effect and toxicity of arsenic trioxide:a review

ZHANG Yong,WU Xian-xian,ZHANG Hai-ying,DU Zhi-min
(Department of Pharmacology,College of Pharmacy,Harbin Medical University,Harbin 150081,China)

Arsenic trioxide(As2O3)has been considered a poison,which is also known as an old drug and has recently been re-introduced as a new medicine.As2O3shows potent effect on many types of cancers,especially on a specific types of leukemia-acute promyelocytic leukemia(APL).This poison drug As2O3is effective against all stages of APL and has been approved by the Food and Drug Administration(FDA)of the United States for the treatment of APL.However,the clinical use of As2O3has been limited by its toxicities,especially cardiotoxicity.This review focuses on the therapeutic effect on APL and the side effect during treatment.

arsenic trioxide;acute promyelocytic leukemia;toxicity

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81570399）

DU Zhi-min,E-mail:dzm1956@126.com,Tel:(0451)86605353

R995

A

1000-3002-（2017）06-0675-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.026

2017-04-21接受日期：2017-06-06）

（本文編輯：賀云霞）

國家自然科學基金（81570399）

張勇，博士，教授，主要從事心血管藥理學研究。

杜智敏，E-mail：dzm1956@126.com，Tel：（0451）86605353