糖尿病腎病治療臨床試驗的研究進展

許 倬，涂曉文，曹海麗

·新進展·

糖尿病腎病治療臨床試驗的研究進展

許 倬，涂曉文*，曹海麗

糖尿病腎病是糖尿病患者常見的并發癥之一，嚴重危害公眾健康。盡管腎素-血管緊張素(RAS)拮抗劑、降壓、降糖等治療能夠延緩糖尿病腎病的進展速度，但目前尚缺乏針對其發病機制的有效治療，部分患者仍會進展至終末期腎病(ESRD)。為了給糖尿病腎病患者的臨床治療提供更多選擇，本文就近期發表的臨床隨機對照試驗進行綜述。

糖尿病腎??；臨床試驗；綜述

許倬，涂曉文，曹海麗.糖尿病腎病治療臨床試驗的研究進展[J].中國全科醫學，2017，20(20)：2535-2538.[www.chinagp.net]

XU Z，TU X W，CAO H L.Research progress of clinical trials for the treatment of diabetic nephropathy[J].Chinese General Practice，2017，20(20)：2535-2538.

糖尿病腎病是導致終末期腎病(ESRD)的主要病因，目前糖尿病腎病治療主要包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，控制血糖、血壓，調節血脂及生活方式等，但療效不盡如人意。臨床早期試驗發現，部分新研制的藥物如CCR2/CCL2抑制劑[1-2]、JAK抑制劑baricitinib[3]、蛋白激酶C抑制劑[4-5]等可能延緩糖尿病腎病進程，近期也陸續發表了一些Ⅲ期臨床試驗結果，顯示有些已進入臨床應用的藥物可能為糖尿病腎病患者帶來額外腎保護。本文對其中被證實安全有效的主要研究綜述如下，以供臨床參考。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)拮抗劑

腎素-血管緊張素系統(RAS)拮抗劑是目前糖尿病腎病標準治療藥物。ACEI/ARB，均具有獨立于降壓之外的降尿蛋白作用，可以減慢糖尿病腎病進程，理論上講二者聯用可能比單一用藥更有效。然而，ONTARGET研究比較了10 mg/d雷米普利、80 mg/d替米沙坦與10 mg/d雷米普利+80 mg/d替米沙坦治療55個月對動脈粥樣硬化性血管病或糖尿病終末器官損害患者(n=25 620)腎臟的影響，結果發現，盡管聯合用藥能進一步減少尿蛋白，但增加了透析或肌酐翻倍等腎臟結局事件[6]。另一項大型臨床試驗VA-Nephrone-D研究中，分別給予尿清蛋白/肌酐比值(UACR)≥300 mg/g、估計腎小球濾過率(eGFR)30.0～89.9 ml·min-1·(1.73 m2)-1的糖尿病患者(n=1 448)單用氯沙坦及氯沙坦+賴諾普利聯合治療，該研究最終因聯合治療增加高血鉀和急性腎損傷等不良事件的風險而提前終止[7]。綜上，現有研究不支持ACEI與ARB的聯合應用。

腎素拮抗劑可直接阻斷腎素與血管緊張素原的結合，從源頭上阻斷整個RAS。目前腎素拮抗劑阿利吉侖聯合RAS拮抗劑在糖尿病腎病治療中的確切作用尚不明確。AVOID試驗發現，糖尿病腎病患者(n=59)在100 mg/d氯沙坦基礎上加用阿利吉侖治療6個月，其平均UACR比安慰劑組減少20%，其中阿利吉侖組24.7%的患者UACR減少50%，而安慰劑組僅有12.5%，提示兩者聯用可能獲得額外腎保護[8]。然而，對ALTITUDE研究數據的二次分析顯示，ACEI/ARB聯用300 mg/d阿利吉侖，雖可延緩2型糖尿病患者微量清蛋白尿進展至大量清蛋白尿的進程，但不能改善血肌酐倍增及ESRD等腎臟結局[9]。阿利吉侖對蛋白尿的有益影響為何未轉化為腎臟保護作用，其原因仍需進一步研究。

RAS活化可引起醛固酮分泌，激活鹽皮質激素受體從而調節鈉平衡，促進炎癥和纖維化；醛固酮拮抗劑，包括螺內酯(非選擇性)和依普利酮(選擇性)，可阻斷RAS活化。臨床試驗證實，對于糖尿病或其他原因引起的慢性腎臟病患者，在RAS拮抗劑治療的同時加用鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)，如依普利酮、螺內酯，能進一步降低蛋白尿[10]。然而，這些藥物對遠期腎功能的影響尚不明確，且發生高鉀血癥的風險高。新型口服非甾體MRA finerenone(BAY94-8862)是比螺內酯受體選擇性更大、比依普利酮受體親和力更好的MRA。Ⅱb 期ARTS-DN試驗顯示，對正在接受RAS拮抗劑治療且合并大量清蛋白尿的糖尿病腎病患者分別給予7.5 mg、10.0 mg、15.0 mg和20.0 mg finerenone口服，90 d后治療組UACR呈劑量依賴性的顯著減少，且發生高鉀血癥概率較其他MRA低[11]，但finerenone的長期療效還需要進一步的研究評估。

2 抗炎和抗氧化治療

2.1 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑 己酮可可堿(PTF)是一種非特異性PDE抑制劑，目前用于治療周圍血管病，能增加細胞內環磷酸腺苷(cAMP)，并抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)表達，產生抗炎和免疫調節作用。2012年一項Meta分析納入了17項臨床隨機對照試驗(RCT)的991例糖尿病腎病患者，結果顯示PTF可降低糖尿病腎病患者的微量清蛋白尿和顯性清蛋白尿，改善腎功能，且無明顯不良反應[12]。2015年前瞻性RCT(PREDIAN)將已接受標準RAS拮抗劑治療的慢性腎臟病3～4期合并2型糖尿病患者分為1 200 mg/d PTF組(n=82)和對照組(n=87)，發現加用PTF治療后PTF組eGFR小幅下降〔2.1 ml·min-1·(1.73 m2)-1與6.5 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕，且eGFR下降速度快于中位下降速度的患者比例減少(33.3%與68.2%)，UACR大幅度減少(-14.9%與5.7%)，PTF組尿液中TNF-α水平從中位16.0 ng/g下降至14.3 ng/g，對照組則無變化[13]。PTF價格低廉，是目前糖尿病腎病治療中很有發展前景的藥物，但上述研究多數規模較小，有些設計存在缺陷，因此需要嚴格設計的大規模研究以評估PTF的治療效果。

2.2 二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑 DPP-4抑制劑通過提高腸高血糖素樣肽1(GLP-1)水平，從而抑制AngⅡ信號途徑及其促炎作用，產生腎保護作用。小型臨床研究發現，口服西格列汀6個月后，尿蛋白正常以及合并微量清蛋白尿的2型糖尿病患者的尿蛋白均下降，提示西格列汀可預防尿蛋白的產生[14]。對另外一種DPP-4抑制劑利格列汀用于糖尿病患者腎保護的研究也均規模較小，但近期發表的2篇匯總分析顯示，對于糖尿病腎病患者而言，該藥可能是一個有效的治療選擇。2013年，GROOP等[15]對4項Ⅲ期臨床試驗數據分析發現，糖尿病腎病患者(UACR為30～3 000 mg/g)在RAS拮抗劑基礎上加用5 mg/d利格列汀口服，治療組(n=162)尿蛋白排泄率減少32%，安慰劑組(n=55)僅減少 6%，且其降尿蛋白作用獨立于降糖及降壓療效之外。另一篇匯總分析納入了13項Ⅱ期和Ⅲ期RCT，結果顯示，利格列汀還可以降低糖尿病患者新發蛋白尿、尿蛋白增加、腎功能減退等腎臟疾病的風險，能夠安全地用于糖尿病腎損害患者[16]。

2.3 維生素D受體(VDR)激活劑 VDR激活劑具有抗炎及腎保護作用。VITAL研究共納入了存在尿蛋白的281例2型糖尿病患者，在ACEI/ARB治療的同時，分別給予安慰劑、帕立骨化醇1 μg/d或2 μg/d治療，24周時安慰劑組UACR變化為-3%，帕立骨化醇治療組總的變化為-16%，其中1 μg/d治療組變化為-14%，2 μg/d治療組變化為-20%，帕立骨化醇2 μg/d治療組患者表現出了早期、持續的UACR降低[17]，提示帕立骨化醇可能成為降低糖尿病患者腎臟病風險的新措施。事后分析顯示，帕立骨化醇2 μg/d治療組帕立骨化醇對高鹽攝入患者的降尿蛋白作用較強，目前觀察鹽攝入與降尿蛋白療效之間關系的PROCEED試驗已結束(NCT01393808)，結果尚未公布。

2.4 鈉葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑 SGLT2抑制劑主要抑制近端小管葡萄糖、鈉重吸收，通過球管反饋降低腎小球內壓，減輕氧化應激、炎癥及腎小管間質纖維化。SGLT2抑制劑不僅降低血糖，還具有降壓、減輕體質量及改善腎臟血流動力學等效應。2013年，美國一項為期52周的非劣性大型Ⅲ期臨床試驗(CANTATA-SU)比較了卡格列凈(canagliflozin)與格列美脲對二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性，研究發現，與格列美脲相比，卡格列凈治療組在4周時eGFR略有下降，但在12～52周保持穩定[18]。另有小規模研究也顯示，在RAS拮抗劑基礎上加用達格列凈(dapagliflozin)，治療12周時可以降低2型糖尿病患者尿蛋白，改善血壓及血糖[19]。最近對EMPA-REG OUTCOME試驗中微血管并發癥進行預先設定的分析顯示，對于高心血管風險的2型糖尿病患者，恩格列凈(empagliflozin)能夠延緩腎臟病進展，降低臨床相關腎臟病事件的發生率[20]。目前正在進行多項大樣本臨床試驗(NCT02547935、NCT01989754、NCT02065791)進一步驗證SGLT2抑制劑的長期腎保護作用。

3 其他治療

3.1 抗纖維化治療 轉化生長因子β(TGF-β)是促進腎臟纖維化進程的重要因子，吡非尼酮(pirfenidone)可抑制TGF-β的合成，具有抗纖維化和抗炎作用，目前用于治療特發性肺間質纖維化。2011年，SHARMA等[21]觀察了吡非尼酮在eGFR 20～75 ml·min-1·(1.73 m2)-1糖尿病腎病患者(n=77)中的療效，結果顯示，雖然不能改變尿蛋白量，但1 200 mg/d 吡非尼酮可以提高eGFR〔增加(3.3±8.5) ml·min-1·(1.73 m2)-1〕，且不良反應較少，提示吡非尼酮可延緩糖尿病腎病患者的腎功能惡化。但因該研究樣本量小，尚需大規模臨床試驗證實。

3.2 內皮素(ET)受體拮抗劑 在ET的3種異構肽中，ET-1通過2種受體產生作用，ETA受體主要介導血管收縮、水鈉潴留、細胞增生、炎癥及纖維化等，而ETB受體的生物學作用正好相反。阿肟生坦(avosentan)是非選擇性ETA受體拮抗劑(ETA∶ETB= 50∶1)，是目前研究最廣泛的ET拮抗劑。德國ASCEND研究將1 392例2型糖尿病患者在口服ACEI/ARB的基礎上，隨機分為阿曲生坦(25 mg/d、50 mg/d)口服或安慰劑，3組UACR平均減少44.3%、49.3%和9.7%，但由于治療組出現明顯的體液潴留和充血性心力衰竭，這項Ⅲ期試驗不得不提前終止[22]。阿肟生坦對ETA受體選擇性較差，可能是其造成水鈉潴留的主要原因。阿曲生坦(atrasentan)是高度選擇性ETA受體拮抗劑(ETA：ETB=1 200∶1)，RADAR試驗發現，與安慰劑相比，0.75 mg/d和1.5 mg/d阿曲生坦聯用RAS拮抗劑可降低糖尿病腎病患者〔UACR 300～3 500 mg/g，eGFR 30～75 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕的尿蛋白、24 h動態血壓水平，雖然該藥不增加外周水腫、心力衰竭概率，但會出現體質量增加和血紅蛋白下降等不良反應[23]。分析認為，阿曲生坦出現體液潴留與高劑量、低eGFR等因素有關[24]，因此，臨床應用此類藥物時需謹慎選擇患者，注意藥物使用劑量。

3.3 舒洛地特 腎小球細胞外基質中糖胺聚糖(GAGs)水平下降是糖尿病腎病的主要病變之一，因此，引起了人們用外源性GAGs——舒洛地特治療糖尿病腎病的興趣。舒洛地特化學結構與肝素類似，進入人體后可降解成N-乙酰葡糖胺組件，從而使GAGs的前體合成增加。2002年，歐洲4國進行了舒洛地特治療1型糖尿病和2型糖尿病合并蛋白尿患者的Di.N.A.S研究，該試驗將223例血清肌酐<150 μmol/L的糖尿病腎病患者隨機分為4組，分別予舒洛地特(50、100、200 mg/d)及安慰劑口服4個月，治療組尿蛋白下降分別高于安慰劑組30%、49%、74%，停藥4個月時200 mg/d舒洛地特組尿蛋白下降率仍高于安慰劑組62%(P=0.000 1)，提示其可呈劑量依賴性地顯著降低尿清蛋白，作用效果持久[25]。但后來的2項多中心臨床研究卻未能進一步證實這一作用。2011年首先發表的一項多中心研究選擇1 056例血清肌酐<1.5 mg/dl的2型糖尿病合并微量清蛋白尿患者，予舒洛地特200 mg/d和安慰劑口服，結果兩組到達主要終點(UACR恢復至參考范圍或較基線下降50%)的比例無差異(16.5%與18.4%)[26]。接著2012年澳大利亞墨爾本腎病研究小組發表了旨在驗證舒洛地特腎保護作用的Sun-MACRO試驗結果，遺憾的是，研究發現舒洛地特及安慰劑之間在血肌酐翻倍或ESRD主要終點上無差異，在隨訪了1 029人年后被提前終止[27]。目前舒洛地特在糖尿病腎病治療中的前景不明，小規模臨床試驗仍顯示其具有腎保護作用。

4 小結

綜上所述，目前糖尿病腎病治療中ACEI/ARB類藥物仍占主導地位，近年來已開發研制了多種藥物，雖然有些尚處于臨床早期試驗階段，但有些已試用于臨床，初步顯示了治療效果。隨著今后大規模臨床研究的進行，期待會陸續出現一些藥物，不僅作用于血流動力學，在RAS拮抗劑基礎上進一步降低蛋白尿，而是作為抗炎、抗氧化等改善病情藥物用于RAS拮抗劑無效的患者，從而為糖尿病腎病治療帶來更多的選擇和希望。

本文文獻檢索策略：

以(“albuminuria” AND “diabetes mellitus”) OR “diabetic kidney disease” OR “diabetic nephropathies” AND “clinical trial” 為檢索式，檢索PubMed 數據庫，同時輔以文獻追溯等方法，收集近10年來(截至2016年6月)公開發表的有關糖尿病腎病治療的臨床試驗研究的英文文獻，共檢索到319 篇。納入標準為所有糖尿病腎病治療的臨床試驗文獻，排除標準為非臨床隨機對照試驗、非藥物治療、藥物尚未上市、中藥、觀察對象已行血液透析、大部分陰性結果及未采用蛋白尿、腎功能進展作為觀察終點等。

作者貢獻：許倬、曹海麗進行資料收集與整理、撰寫論文、成文并對文章負責；涂曉文進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]DE ZEEUW D，BEKKER P，HENKEL E，et al.The effect of CCR2 inhibitor CCX140-B on residual albuminuria in patients with type 2 diabetes and nephropathy：a randomised trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2015，3(9)：687-696.DOI：10.1016/S2213-8587(15)00261-2.

[2]MENNE J，EULBERG D，BEYER D，et al.C-C motif-ligand 2 inhibition with emapticap pegol(NOX-E36) in type 2 diabetic patients with albuminuria[J].Nephrol Dial Transplant，2017，32(2)：307-315.DOI：10.1093/ndt/gfv459.

[3]BROSIUS F C，TUTTLE K R，KRETZLER M.JAK inhibition in the treatment of diabetic kidney disease[J].Diabetologia，2016，59(8)：1624-1627.DOI：10.1007/s00125-016-4021-5.

[4]TUTTLE K R，BAKRIS G L，TOTO R D，et al.The effect of ruboxistaurin on nephropathy in type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2005，28 (11)：2686-2690.DOI：10.2337/diacare.28.11.2686.

[5]TUTTLE K R，MCGILL J B，BASTYR E J 3rd，et al.Effect of ruboxistaurin on albuminuria and estimated GFR in people with diabetic peripheral neuropathy：results from a randomized trial[J].Am J Kidney Dis，2015，65(4)：634-636.DOI：10.1053/j.ajkd.2014.11.024.

[6]MANN J F，SCHMIEDER R E，MCQUEEN M，et al.Renal outcomes with telmisartan，ramipril，or both in people at high vascular risk (the ONTARGET study)：a multicenter，randomised，double-blind，controlled trial[J].Lancet，2008，372(9638)：547-553.DOI：10.1016 /S0140-6736(08)61236-2.

[7]FRIED L F，EMANUELE N，ZHANG J H，et al.Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy[J].N Engl J Med，2013，369(20)：1892-1903.DOI：10.1056/NEJMoa1303154.

[8]PARVING H H，PERSSON F，LEWIS J B，et al.Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy[J].N Engl J Med，2008，358(23)：2433-2446.DOI：10.1056/NEJMoa0708379.

[9]HEERSPINK H J，PERSSON F，BRENNER B M，et al.Renal outcomes with aliskiren in patients with type 2 diabetes：a prespecified secondary analysis of the ALTITUDE randomised controlled trial[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2016，4(4)：309-317.DOI：10.1016/ S2213-8587(15)00469-6.

[10]MAVRAKANAS T A，GARIANI K，MARTIN P Y.Mineralocorticoid receptor blockade in addition to angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin Ⅱ receptor blocker treatment：an emerging paradigm in diabetic nephropathy：a systematic review[J].Eur J Intern Med，2014，25(2)：173-176.DOI：10.1016/j.ejim.2013.11.007.

[11]BAKRIS G L，AGARWAL R，CHAN J C，et al.Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy：a randomized clinical trial[J].JAMA，2015，314(9)：884-894.DOI：10.1001/jama.2015.10081.

[12]SHAN D，WU H M，YUAN Q Y，et al.Pentoxifylline for diabetic kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，15(2)：CD006800.DOI：10.1002/14651858.CD006800.pub2.

[13]NAVARRO-GONZLEZ J F，MORA-FERNNDEZ C，MUROS DE FUENTES M，et al.Effect of pentoxifylline on renal function and urinary albumin excretion in patients with diabetic kidney disease：the PREDIAN trial[J].J Am Soc Nephrol，2015，26(1)：220-229.DOI：10.1681/ASN.2014010012.

[14]MORI H，OKADA Y，ARAO T，et al.Sitagliptin improves albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes Investig，2014，5(3)：313-319.DOI：10.1111/jdi.12142.

[15]GROOP P H，COOPER M E，PERKOVIC V，et al.Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction[J].Diabetes Care，2013，36(11)：3460-3468.DOI：10.2337/dc13-0323.

[16]COOPER M E，PERKOVIC V，MCGILL J B，et al.Kidney disease end points in a pooled analysis of individual patient-level data from large clinical trials program of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor linagliptin in type 2 diabetes[J].Am J Kidney Dis，2015，66(3)：441-449.DOI：10.1053/j.ajkd.2015.03.024.

[17]DE ZEEUW D，AGARWAL R，AMDAHL M，et al.Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes(VITAL study)：a randomised controlled trial[J].Lancet，2010，376(9752)：1543-1551.DOI：10.1016/S0140-6736(10)61032-X.

[18]CEFALU W T，LEITER L A，YOON K H，et al.Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin(CANTATA-SU)：52 week results from a randomised，double-blind，phase 3 non-inferiority trial[J].Lancet，2013，382(9896)：941-950.DOI：10.1016/S0140-6736(13)60683-2.

[19]HEERSPINK H J，JOHNSSON E，GAUSE-NILSSON I，et al.Dapagliflozin reduces albuminuria in patients with diabetes and hypertension receiving renin-angiotensin blockers[J].Diabetes Obes Metab，2016，18(6)：590-597.DOI：10.1111/dom.12654.

[20]WANNER C，INZUCCHI S E，LACHIN J M，et al.Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2016，375(4)：323-334.DOI：10.1056/NEJMoa1515920.

[21]SHARMA K，IX J H，MATHEW A V，et al.Pirfenidone for diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2011，22(6)：1144-1151.DOI：10.1681/ASN.2010101049.

[22]MANN J F，GREEN D，JAMERSON K，et al.Avosentan for overt diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2010，21(3)：527-535.DOI：10.1681/ASN.2009060593.

[23]DE ZEEUW D，COLL B，ANDRESS D，et al.The endothelin antagonist atrasentan lowers residual albuminuria in patients with type 2 diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2014，25(5)：1083-1093.DOI：10.1681/ASN.2013080830.

[24]KOHAN D E，LAMBERS HEERSPINK H J，COLL B，et al.Predictors of atrasentan-associated fluid retention and change in albuminuria in patients with diabetic nephropathy[J].Clin J Am Soc Nephrol，2015，10(9)：1568-1574.DOI：10.2215/CJN.00570115.

[25]GAMBARO G，KINALSKA I，OKSA A，et al.Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients：the Di.N.A.S.randomized trial[J].J Am Soc Nephrol，2002，13(6)：1615-1625.DOI：10.1097/ 01.ASN.0000014254.87188.E5.

[26]LEWIS E J，LEWIS J B，GREENE T，et al.Sulodexide for kidney protection in type 2 diabetes patients with microalbuminuria：a randomized controlled trial[J].Am J Kidney Dis，2011，58(5)：729-736.DOI：10.1053/j.ajkd.2011.06.020.

[27]PACKHAM D K，WOLFE R，REUTENS A T，et al.Sulodexide fails to demonstrate renoprotection in overt type 2 diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2012，23(1)：123-130.DOI：10.1681/ASN.2011040378.

(本文編輯：張小龍)

Research Progress of Clinical Trials for the Treatment of Diabetic Nephropathy

XUZhuo，TUXiao-wen*，CAOHai-li

DepartmentofNephrology，theGeneralHospitalofthePLARocketForce，Beijing100088，China

*Correspondingauthor：TUXiao-wen，Associatechiefphysician；E-mail：xiaowentu@126.com

Diabetic nephropathy(DN) is one of the common complications of diabetes mellitus that threatens human health severely.Although existing interventions such as inhibition of the renin-angiotensin system(RAS)，lowering hypertension and hyperglycemia have been shown to slow the progression of DN，no treatments are directed at its pathogenesis effectively.Some patients may still progress to end-stage renal disease(ESRD) ultimately.In order to offer more clinical options for DN management，we summarized the recent findings demonstrated in randomized controlled clinical trials.

Diabetic nephropathy；Clinical trial；Review

R 587.23

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.20.023

2016-08-19；

2017-02-27)

100088北京市，中國人民解放軍火箭軍總醫院腎臟內科

*通信作者：涂曉文，副主任醫師；E-mail：xiaowentu@126.com