阿立哌唑的臨床應用與其不良反應

阿立哌唑（Aripiprazole）系二氫喹啉酮衍生物，早在1988年由日本大冢（Otsuka）公司發明，后經與美國百時美-施貴寶（Bristo-Myeres Squibb）公司進行聯合研究開發，2002年11月時被FDA批準上市，2004年12月在國內合成用于臨床。該藥是第一個被稱作“多巴胺系統穩定劑”的藥物，國外許多專家把其譽為“第三代非典型抗精神病藥物”。相對于第二代抗精神病藥物而言，本藥與多巴胺D2受體和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體同樣具有較高的親和力，不同的是，它并不是一個完全的D2受體拮抗劑，而是部分激動（6%的激動）/部分阻斷（94%的阻斷）多巴胺D2受體[1]，本藥對D2受體起到作用后仍存在一定的內在活性，故認為本藥對D2受體起到部分拮抗的作用，且對5-HT1A受體也起到部分激動作用，其此種作用機制恰恰適用于精神分裂癥與雙相情感障礙，因此認為在本類患者中的應用價值較高，而這也是本藥在精神科的治療中被越來越廣泛應用的原因。

1 臨床應用

1.1 精神分裂癥治療

研究顯示，多巴胺亢進是精神分裂癥陽性癥狀產生的主要原因，而阿立哌唑可較大程度上阻斷多巴胺D2受體，以達到抗陽性癥狀的作用；同時藥物還通過作用于5-HT2A受體來影響陰性癥狀，且除阻斷5-HT2A受體以外，還阻斷突觸前膜上的5-HT1A受體而增加多巴胺功能、部分激動多巴胺D1和D2受體，故能較多地對陰性癥狀有益，更大程度地改善認知障礙[1]。Stip等[2]對阿立哌唑與第一代、第二代抗精神病藥物在治療精神分裂癥及分裂情感障礙進行了隨機雙盲研究，結果提示阿立哌唑在精神分裂癥的長期治療，以及在難治性精神分裂癥的治療中都占有優勢，同時其發生的不良反應少。

1.2 情感性精神障礙治療

Yacham等[3]對使用阿立哌唑與安慰劑聯合鋰或丙戊酸鹽治療雙相情感障礙（BPD）躁狂發作或混合發作做了一項長期預防復發的研究。該研究提示輔助阿立哌唑聯合鋰或丙戊酸鹽對于預防雙相障礙患者病情復發具有肯定的療效。Berman等[4]選取了單用抗抑郁藥治療效果欠佳的抑郁癥患者1 147例，其中827例進行8周的抗抑郁劑（氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等）同時設置安慰劑對照組，結果顯示，加用單盲的安慰劑輔助治療，用以驗證單用抗抑郁劑療效的不充分性。并將治療效果不佳的349例患者分別以安慰劑或阿立哌唑治療，進行療效判定，觀察6周。結果顯示：阿立哌唑組治療后6周后通過蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）減分為10.1，安慰劑組則僅為6.4，比分之間的差異極為顯著；同時疾病的緩解率顯著高于安慰劑組，而不良反應導致的停藥率較低，因此肯定了阿立哌唑的強效作用及安全性，進而肯定了其應用于本類患者的價值。

1.3 強迫障礙治療

戴升太等[5]評估了小劑量阿立哌唑作為增效劑治療強迫癥的療效。該研究將99例強迫癥患者隨機數字表法分為3組：A組33例口服鹽酸帕羅西汀40 mg/d，B組32例口服鹽酸帕羅西汀40 mg/d+阿立哌唑2.5 mg/d，C組34例口服鹽酸帕羅西汀40 mg/d+阿立哌唑5 mg/d。采用耶魯布朗強迫量表（Y-BOCS）及副反應評定量表（TESS）評定3組臨床療效與不良反應發生情況。研究結果顯示：治愈率A、B、C組分別為15.1%、28.1%、29.4%，總有效率A、B、C組分別為45.4%、68.7%、64.7%，B、C組治愈率、總有效率均顯著高于A組（P＜0.05）；與此同時不良反應發生情況之間的差異則不明顯，說明小劑量阿立哌唑作為增效劑治療強迫癥具有明顯的增效作用，且無嚴重不良反應發生。

1.4 抽動障礙治療

張艷等[6]將阿立哌唑治療對兒童抽動障礙的臨床療效與安全性與鹽酸硫必利進行對照性研究，通過將76例兒童抽動障礙患者隨機分為阿立哌唑組和鹽酸硫必利組各38例，分別以阿立哌唑與鹽酸硫必利治療，療程均為12周。研究結果顯示，兩類藥物的臨床療效方面差異不明顯，表現為臨床總有效率差異無統計學意義，而治療后的耶魯綜合抽動嚴重程度量表（YGTSS）評分方面阿立哌唑則減分更高，說明其顯效更快，而兩組的不良反應量表（TESS）評估結果差異不明顯，說明其安全性與鹽酸硫必利基本一致。因此認為阿立哌唑的優勢更為明顯，與之顯效更快、作用更為持久等因素有關。Budman等[7]在一項回顧性研究中也表明阿立哌唑在抽動障礙的治療中臨床結果有改善，且患者具有良好的耐受性。

1.5 孤獨癥

阿立哌唑于2009年被FDA批準治療“孤獨癥伴隨易激惹癥狀”的患兒（6～17歲）。Owen等[8]選取了98名伴有相關行為障礙的孤獨癥患者（6～17歲），進行了一項為期8周的隨機雙盲安慰劑對照研究，采用可變劑量法給藥（阿立哌唑2～15 mg/d），使用異常行為量表（ABC）進行主要療效評估,并比較CGI-I、CGI-S以及其他ABC分量表等次要療效。研究顯示，阿立哌唑對易激惹分量表總分及各項目分（比如不合適的哭鬧、擊打/跺腳）均有更好的改善作用，且在第1周開始就有顯著改善。另外一項研究，Owen入組了218名伴有相關行為障礙的患者（6～17歲），采用固定劑量法給藥，隨機分成5、10、15 mg/d和安慰劑組，共計4組，為期8周，采用雙盲隨機安慰劑對照平行研究設計，評估工具與上一個試驗相同，結果顯示：15 mg/d劑量組從第1周開始以及5 mg/d和10 mg/d劑量組從第2周開始即表現出較好的改善作用，而于治療的8周末其易激惹分量表評分改善更為顯著，進而進一步肯定了阿立哌唑的臨床療效。

1.6 兒童多動綜合征

Findling等[9]進行了一項為期6周的臨床試驗，入組了14名8～12歲診斷為ADHD的患者，以探討阿立哌唑在治療ADHD患者的療效以及對患者認識功能的影響。采用ADHD評定量表、CGI-I、CGI-S、Conners持續執行測驗等量表進行評定。入組的14名患者使用阿立哌唑的平均劑量為6.7 mg/d，結果顯示：ADHD評定量表、CGI-I均出現顯著改善，但參加試驗的受試者的認識功能評定則沒有出現顯著變化或惡化。

1.7 癡呆

胡東輝等[10]收集了64例阿爾茨海默病性癡呆合并精神癥狀的患者，分為利培酮+多奈哌齊組（A組）和阿立哌唑+多奈哌齊組（B組），分別于治療前和治療后4周、8周，采用AD病理行為評定量表（BEHAV-AD）、副反應量表（TESS）評定療效及不良反應。結果表明：B組治療4周及8周BEHAV-AD評分均顯著低于A組（P＜0.05），2組治療后4周TESS評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療8周后B組TESS評分顯著低于A組（P＜0.05）。如研究結果，采用阿立哌唑+多奈哌齊有助于較好的緩解阿爾茨海默病性癡呆的精神癥狀，且明顯降低副反應的發生。De Deyn等[11]通過隨機雙盲與安慰劑對照的方式研究阿立哌唑對AD患者的應用效果，研究結果發現阿立哌唑（5～10 mg/d）對控制AD患者的精神癥狀療效肯定，且患者耐受性好。

2 不良反應與安全性

2.1 多巴胺D2受體效應

2.1.1 錐體外系反應 不典型抗精神病藥的錐體外系反應是研究的重點，而其之間的強度差異排列順序基本如下，即利培酮最強，其次為齊拉西酮，再者為阿立哌唑，后面為奧氮平，而氯氮平與喹硫平最弱，且基本相似[1]。阿立哌唑基本位于中間位置，主要以靜坐不能為主，較少出現類帕金森氏癥和急性肌張力障礙。臨床試驗證明，靜坐不能發生率比氟哌啶醇低（13.3%：46.7%）[12]，要加用抗帕金森氏癥藥的頻率比典型抗精神病藥顯著降低，因此可將阿立哌唑用于典型抗精神病藥治療患者出現不能耐受錐體外系反應時的治療。

2.1.2 催乳素水平控制效果 研究顯示，抗精神病藥對于高催乳素血癥的發生影響程度明顯，而其之間的強度差異排列順序基本如下，即利培酮最強，氟哌啶醇次之，奧氮平再次之，然后是齊拉西酮、喹硫平及氯氮平，而阿立哌唑此方面作用最弱[13]。而高催乳素血癥與乳腺癌的關系廣受認知，其可進一步惡化乳腺癌，因此認為阿立哌唑適用于乳腺癌方面的患者。

2.1.3 焦慮失眠及消化道方面的不良反應 阿立哌唑對D2受體具有激動作用，此類作用的存在可導致患者焦慮和失眠等情況，進而引起患者出現頭痛，且研究顯示其發生率均在10%以上，同時其作為D2受體激動劑，還可引起多類消化道不良反應，如惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉及其他情況等[1]。上述不良反應一般在治療初期出現，是阿立哌唑治療過程中較常見的不良反應，一般隨著用藥時間延長可逐漸緩解，另外也可以通過減慢加藥速度避免[14]。

2.1.4 發熱等不良情況 阿立哌唑與氯丙嗪對患者的體溫影響相反，阿立哌唑通過激動D2受體引起患者出現發熱的情況，而氯丙嗪則通過阻斷D2受體引起患者出現體溫降低的情況，但是此類不良反應的發生率多較低，一般均在1%以下[1]。

2.2 5-HT受體效應

2.2.1 擬5-HT1A受體效應 （1）引起焦慮及頭痛等情況：本藥對于5-HT具有抑制作用，主要為通過影響突觸前膜上的5-HT1A受體引起焦慮等情況[1]；同時本藥對于5-HT的抑制作用還可影響腦血管狀態，進而引起頭痛等不良情況[1]；（2）引起錐體外系反應等情況：本藥還可對突觸前膜5-HT2A受體起到阻斷作用[15]，進而導致多巴胺脫抑制釋放，但同時黑質-紋狀體通路部分對于本藥的此種作用則具有一定的阻斷作用，而這也是其錐體外系反應相對較輕的主要原因，加之突觸前膜上的5-HT1A受體受到激動的情況對于抑制5-HT2A受體的間接抑制作用也有效降低了錐體外系反應的發生。

2.2.2 抗5-HT2A受體效應 本藥對于突觸前膜5-HT2A受體的阻斷作用可引起多巴胺脫抑制性釋放，進而達到控制靜坐不能的作用，同時進一步控制機體的催乳素表達情況。

2.3 抗α1受體效應

不典型抗精神病藥物阻斷α1受體由強到弱依次為利培酮＞氯氮平=喹硫平＞齊拉西酮＞奧氮平＞阿立哌唑[1]，故阿立哌唑的鎮靜程度理論上最輕，但一些研究發現，有50%～78%受試者服用阿立哌唑治療后出現了鎮靜/嗜睡的不良反應。因嗜睡降低注意力，故服藥后應避免開車或高空作業。另外，阿立哌唑阻斷了α1受體，可引起尿失禁，其發生率高于10%[1]。

2.4 抗H1受體效應

抗精神病藥物引起體重增加最重要的機制就是阻斷H1受體，阻斷H1受體效應由強到弱依次為氯氮平＞奧氮平＞喹硫平＞利培酮＞齊拉西酮＞阿立哌唑[1]。以阿立哌唑最弱，因此采用阿立哌唑治療的患者在體重、血糖及血脂升高的控制方面優勢更為明顯。在一項對照研究中，一些患者由另一種非典型抗精神病藥物治療換成阿立哌唑治療后，出現了顯著的體重減輕[16]。

2.5 其它

2.5.1 心臟安全性 阿立哌唑延長QTC間期效應較利培酮為輕[17]，與安慰劑無顯著差異。一項阿立哌唑與氯氮平治療精神分裂癥時心臟安全性的對比研究發現兩者對QT間期延長的比例為0%：12%[18]。

2.5.2 生殖和哺乳 阿立哌唑不與人類的先天畸形相關聯，但FDA認為其仍不能排除相關危險，故其為C類藥物，同時也不適用于哺乳期婦女。

2.5.3 不良反應發生情況 眾多與阿立哌唑不良反應相關的研究顯示，皮疹、視物模糊、咳嗽、便秘、陰道炎、骨痛（＜1%）、麻木和極度疼痛是其主要不良反應，應引起重視[1]。

2.5.4 用藥禁忌 具有癲癇病史和降低癲癇發作閾值的疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┱呱饔?。對阿立哌唑過敏者禁用。

綜上所述，阿立哌唑除治療精神分裂癥、作為心境穩定劑治療情感障礙外，對強迫障礙、抽動障礙、兒童孤獨癥、兒童多動癥、老年性癡呆的治療都有一定效果，同時目前尚未發現與阿立哌唑相關的血脂、血糖異常、心電圖改變、體重增加或血催乳素水平升高等不良反應。其作為第一個多巴胺系統穩定劑，在精神科臨床使用上日趨廣泛。