阿立哌唑在治療精神疾病中的應用進展

周程遠

山東省泰安市優撫醫院，山東泰安 271000

阿立哌唑是新型抗精神病藥喹啉類衍生物，一種二氫喹啉酮類抗精神病藥，也是目前臨床上唯一獲得美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administrator，FDA）批準的多巴胺系統穩定劑，它對突觸后膜 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2A受體具有阻斷作用，有助于5-HT與多巴胺（dopamine DA/D）系統功能的協調與平衡，可以減少錐體外系反應的產生和提高抗精神病的療效。阿立哌唑是D2受體部分激動劑，也是D1受體激動劑[1]。臨床試驗研究發現，當機體服用較高劑量的阿立哌唑后，紋狀體細胞外的多巴胺呈快速下降的趨勢。此外，阿立哌唑與D2、D3、5-HT2A等受體之間具有較高的親和力，它能夠通過對D2受體的部分激動作用與5-HT2A受體的拮抗作用，來穩定5-HT-DA系統。

1 阿立哌唑在精神疾病中的應用

1.1 阿立哌唑治療精神分裂癥

周聰等[2]將兩組精神分裂癥患者分別予氯氮平、阿立哌唑治療12周，結果氯氮平組有效率為91.7%與阿立哌唑組90%比較，差異無統計學意義，兩組血漿谷丙轉氨酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT）、谷草 轉 氨 酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT）水平均高于治療前，且均隨用藥時間延長而增高，氯氮平組血漿GPT、GOT水平高于阿立哌唑組，差異有統計學意義，阿立哌唑較氯氮平對肝功能損害輕。胡琛等[3]將100例精神分裂癥患者隨機分為對照組與觀察組，分別給予氯氮平、阿立哌唑聯合氯氮平治療，結果顯示阿立哌唑和小劑量氯氮平維持治療精神分裂癥的效果明顯優于單純小劑量氯氮平治療效果，且不良反應發生率降低。尤坤等[4]發現精神分裂癥患者應用阿立哌唑與奧氮平治療可取得相似的療效與安全性，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義；但阿立哌唑治療后患者的血糖與血脂水平波動更小，可以觀察到該組患者僅有空腹血糖、餐后2 h血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C 等輕微升高或下降，與奧氮平組差異有統計學意義，即阿立哌唑對糖脂代謝的影響更小，值得臨床應用。

臨床試驗發現，阿立哌唑治療精神分裂癥，不僅能夠有效改善患者的精神癥狀，還能夠改善患者的認知功能，緩解患者的焦慮、抑郁等負性情緒，其機制為調低DA的亢進活性，改善機體的陽性癥狀；調動DA神經元的興奮狀態，改善機體的陰性癥狀；同時還能夠穩定DA的正常生理功能，保護機體的運動功能與神經功能[5]。

1.2 阿立哌唑對情感性精神障礙的應用

雙相障礙的癥狀及病程非常復雜，往往有共病、伴精神病性癥狀及躁狂抑郁不同程度的混合狀態。

陳遠嶺等[6]在一項研究中將246例抑郁癥患者作為研究對象，隨機分為換藥組與聯合組，分別接受阿立哌唑聯合抗抑郁藥與換用另一種抗抑郁藥治療6周，治療結果表明對起始抗抑郁藥治療無效的患者采用阿立哌唑配合抗抑郁藥治療的效果確切，藥物見效快，且不良反應無明顯增加。張少霞等[7]在一項研究顯示，阿立哌唑、喹硫平與文拉法辛聯合應用的效果顯著，能夠明顯改善患者的抑郁癥狀，并提示阿立哌唑可以用于難治性抑郁癥的治療。5-HT、DA、去甲腎上腺素（noreepinephrine NE）等單胺類遞質功能改變是研究抑郁障礙發病機制的經典思路，臨床研究阿立哌唑具有5-HT2A拮抗作用，可有效改善患者的抑郁、焦慮等癥狀。武沈娟等[8]多項研究證明，阿立哌唑和氯氮平合并碳酸鋰對治療急性狂躁癥都有很好的療效，且使用阿立哌唑合并碳酸鋰后產生的不良反應明顯少于氯氮平合并碳酸鋰。徐開營等[9]予小劑量阿立哌唑片聯合足量丙戊酸鈉治療躁狂癥患者，結果顯著改善患者臨床癥狀，療效優于單用丙戊酸鈉片，其不良反應與單用丙戊酸鈉片比較無明顯差異。國內外關于該藥用于治療躁狂癥的文獻報道也較多，并且已將阿立哌唑作為臨床公認的治療躁狂癥的經典藥物。阿立哌唑物的鎮靜作用較弱，但抗躁狂的效果好。

1.3 強迫癥選擇阿立哌唑治療的效果

任衛國等[10]將84例強迫癥患者作為研究對象，隨機分為對照組與研究組，分別給予帕羅西汀與阿立哌唑配合帕羅西汀治療8周，治療結果表明帕羅西汀聯合阿立哌唑治療強迫癥相較于帕羅西汀的有效性與安全性更高，能夠有效改善患者的強迫癥狀及預后效果，且不會增加不良反應。臨床試驗發現[10]，強迫癥的發生與多巴胺、5-HT異常具有密切聯系，是機體引發強迫癥的關鍵所在。阿立哌唑調節5-HT1A、多巴胺D2系統來維持多巴胺與5-HT系統的平衡，從而達到治療強迫癥的目的。

1.4 阿立哌唑治療阿爾茨海默病的應用

研究證明[11]，影響阿爾茨海默癥患者生活質量的因素主要包括患者的情緒狀態和心理狀態。阿立哌唑的作用機制主要是使多巴胺D2功能部分激動，而且能阻斷5-HT，并發揮出有效治療作用。該藥物對膽堿能受體沒有親和力，可以改善認知功能、焦慮、抑郁及精神病性癥狀，適應于阿爾茨海默病的臨床治療。此外，最新研究報道[11]鹽酸美金剛聯合阿立哌唑藥物對于伴精神行為阿爾茨海默癥患者臨床治療效果較好，用藥不良反應比單一使用阿立哌唑藥物更低，有利于改善患者預后。

1.5 阿立哌唑治療多動癥及抽動穢語綜合征（tourette syndrome，TS）的作用

注意缺陷多動障礙又可稱之為多動癥，好發于6～15歲人群。賈小紅等[12]在一項研究中將68例自閉癥譜系障礙合并注意缺陷多動障礙共病患兒作為研究對象，隨機分為利培酮組和阿立哌唑組，分別給予利培酮、阿立哌唑治療12周，治療結果顯示阿立哌唑能夠減少患兒注意力渙散和多動癥癥狀，改善患兒的整體功能，治療效果理想。阿立哌唑作為多巴胺系統穩定劑，可以改善患者行為障礙程度（多動或注意力缺陷癥狀等）；同時，阿立哌唑對多巴胺具有較高的親和力，能夠有效調動多巴胺的功能亢進，抑制垂體前葉催乳素的分泌量，有效改善抗精神藥物所致的高催乳素血癥，適用于青少年。

TS多發生于9～11歲學齡期兒童，男性多于女性，其發生與中樞神經系統發育缺陷有著密切關聯。多項研究[13]顯示阿立哌唑能夠更為有效的調節TS患兒血清炎癥因子的釋放，抑制免疫損傷，更為有效的改善TS患兒的癥狀及情緒，且患兒不良事件發生率低，安全性高

1.6 阿立哌唑在酒精所致精神障礙中的應用價值

阿立哌唑藥理學特點為D2與5-HT1A部分激動劑，同時又是5-HT2A的完全拮抗劑。羅春鋼[14]研究發現給予酒精中毒性精神障礙患者采用地西泮聯合小劑量阿立哌唑治療有效率為93.48%，優于單用地西泮的80.43%，差異有統計學意義，且不會增加患者的不良反應，安全性較高。金蓮玉等[15]研究顯示阿立哌唑治療酒精中毒性精神障礙患者的療效優于奮乃靜，且副反應輕。但有學者[16]發現阿立哌唑可以降低癲癇發作閾值，臨床應用應慎用于有癲癇發作患者。

2 阿立哌唑臨床應用不良反應

盡管阿立哌唑部分阻斷D2受體，但其對D2受體的親和力很強，故有椎體外系反應，以靜坐不能最突出，急性肌張力障礙也能見到，帕金森氏癥少見[16]。國內研究[17]證實阿立哌唑不僅可減輕抗精神病藥物使用后出現的泌乳素水平升高情況，且治療安全性高，保證患者用藥安全。國外報道在精神分裂癥和高催乳素血癥患者中，添加阿立哌唑是降低催乳素濃度的第一選擇[18]。但是國內有文獻報道其致高催乳素血癥及男性性功能障礙，少有女性陰道出血[19-21]。劉健偉[22]在一項研究指出，精神分裂癥患者采用阿立哌唑治療后出現頭痛、口干、便秘、失眠、肝功能異常和心動過速等不良反應的發生率為32%，高于奧氮平的10%，且阿立哌唑存在較小的血糖升高以及體質量增加風險。有研究[23]結果表明，服用奧氮平合并阿立哌唑的觀察組患者治療后脂聯素水平明顯高于給予奧氮平合并含淀粉模擬片治療的對照組，瘦素水平明顯低于對照組，表明聯合阿立哌唑治療有利于調節瘦素和脂聯素，具有降低體重、改善代謝紊亂等作用。

3 小結

數據統計[24]發現，目前非典型藥物逐漸成為治療精神類疾病的常用藥物，2015—2017年某三甲醫院抗精神病藥的用量及銷售情況顯示，利培酮穩居前列。因無效或不能耐受而停藥所用時間或停藥率來判斷療效的話，奧氮平最有效[25]。在遵循抗精神病藥以單一藥物治療為主的原則上，莊紅艷[26]以2017年1月至2019年6月首都醫科大學附屬北京安定醫院普通精神科住院精神疾病患者抗精神病藥醫囑為依據，單一使用抗精神病藥中，使用頻率排序居前5位的藥品包括利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑和帕利哌酮。

阿立哌唑是基于生理表型而研發的新一代抗精神病藥物[27]，其安全有效性是與作用于多種受體密切相關的，如有高度結合作用的受體有多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A、5-HT2B，中度親和力的受體有多巴胺D4、5-HT2C、5-HT7和H1受體等。多靶標作用是阿立哌唑在精神病藥物應用中的優勢，其適用多種精神科疾病的治療；聯合阿立哌唑應用于精神分裂癥、躁狂發作、強迫癥、阿爾茨海默病的藥物治療，可以使臨床療效得以提升，且副作用得以優化減輕。